Pacjenci chorzy na cukrzycę jako grupa podwyższonego ryzyka wystąpienia CME po operacji zaćmy

Stanowisko Grupy Eksperckiej na temat stosowania nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku plamki żółtej po chirurgicznym leczeniu zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę Autorzy/Członkowie Grupy Eksperckiej: Alina Bakunowicz-Łazarczyk, Wojciech Gosławski, Iwona Grabska-Liberek (Przewodnicząca), Piotr Jurowski, Izabella Karska-Basta, Dariusz Kęcik, Wojciech Lubiński, Grażyna Malukiewicz, Marta Misiuk-Hojło, Ewa Mrukwa-Kominek, Wojciech Omulecki, Marta Pietruszyńska, Wanda Romaniuk, Bożena Romanowska-Dixon, Joanna Stafiej, Jacek P. Szaflik, Jerzy Szaflik. Wstęp Cukrzyca stanowi obecnie istotny problem zdrowia publicznego w Polsce [1]. W badaniu WOBASZ obserwowano występowanie cukrzycy u 7,4% mężczyzn oraz 6,2% kobiet. Nieprawidłowa tolerancja glukozy dotykała 12,4% mężczyzn i 6,9% kobiet. Spośród wszystkich chorujących na cukrzycę osoby leczone stanowiły 51,9% mężczyzn i 62,0% kobiet [2]. Zgodnie z raportem Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF), w 2011 roku w Polsce żyło ok 3,1 mln chorych na cukrzycę, co stanowiło 10,6% dorosłej populacji. Jednocześnie prawie 1 mln osób żyło z nieświadomością choroby pozostawały niezdiagnozowane i nieleczone, stanowiąc ok 30,0% wszystkich chorych na cukrzycę [3]. Prognozy opracowane przez IDF wskazują, że w roku 2035 liczba chorujących na cukrzycę w populacji światowej zwiększy się o połowę [4]. Pacjenci chorzy na cukrzycę jako grupa podwyższonego ryzyka wystąpienia CME po operacji zaćmy Pacjenci chorzy na cukrzycę stanowią szczególną grupę ryzyka rozwinięcia obrzęku plamki (CME) po operacji zaćmy [5,6]. Ponadto, ze względu na zmiany występujące w obrębie oczu, w tym zmiany w komórkach receptorowych oraz naczyniach krwionośnych prowadzące do niedotlenienia siatkówki, zaburzenia krzepnięcia [7] i wyjściowo wyższe w porównaniu do osób zdrowych stężenie prostaglandyn (PG), u chorych na cukrzycę występuje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań pooperacyjnych i pogorszenia widzenia [8]. Jako główny czynnik przyczyniający się do rozwoju CME wskazany został nasilony stan zapalny zaindukowany poprzez chirurgiczną ingerencję w tkanki oka. W efekcie dochodzi do kaskadowo przebiegającej reakcji zapalnej zakończonej aktywacją PG, które powodują rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń, będących bezpośrednią przyczyną CME [9]. Szczególne znaczenie w tym procesie odgrywa enzym COX-2, dlatego jego zahamowanie jest priorytetowe w profilaktyce CME po operacji zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę [10,11,12,13,14]. Wyjątkowe właściwości nepafenaku na tle innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych Nepafenak to innowacyjny produkt należący do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stosowanych w okulistyce do prewencji CME po operacji zaćmy [15]. Oprócz wykazywania właściwości przeciwzapalnych, w porównaniu do innych NLPZ, nepafenak charakteryzuje się ponadto pewnymi odmiennymi właściwościami. Ma postać prekursorową, która ulega aktywacji do amfenaku po przeniknięciu przez warstwy rogówki w cieczy wodnistej i aparacie rzęskowym [16]. Jego cząsteczka jest obojętna elektrycznie oraz posiada właściwości lipofilne. Dzięki temu, nepafenak

nie akumuluje się w rogówce i nie powoduje jej degeneracji, jak również szybko osiąga wyższe w porównaniu do innych NLZP, stężenia w cieczy wodnistej [13,16,17,18]. Ponadto nepafenak cechuje się wysoką selektywnością i aktywnością wobec izoformy enzymu COX-2 przy stosunkowo niskiej aktywności wobec COX-1 [17, 18]. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na występowanie odmiennych, w porównaniu do innych ocznych NLPZ, szlaków dystrybucji nepafenaku: twardówkowej i podnaczyniówkowej [19]. Co więcej, stosowanie nepafenaku nie wykazuje istotnego wpływu na wartość ciśnienia wewnątrzgałkowego. Zdolność nepafenaku do inhibicji syntezy PG wskazała na możliwość wykorzystania leku w schorzeniach spowodowanych przez wyciek naczyniowy, takich jak zapalenie komory przedniej oraz CME po zabiegu operacji zaćmy [20]. Nepafenak jest również skuteczny w ograniczaniu bólu pooperacyjnego [22] oraz hamowaniu rozwoju wczesnej retinopatii oraz metabolicznych i fizjologicznych nieprawidłowości przyczyniających się do chorób siatkówki przy dodatkowym obciążeniu cukrzycą [23]. Przytoczony opis nepafenaku jest zgodny z opisem wzorcowego leku opracowanym przez Grupę Ekspercką, który powinien posiadać następujące cechy: wysoką biodostępność, dobrą penetrację przez rogówkę, możliwość bezpiecznego stosowania przez okres zabezpieczający przed wystąpieniem późnego CME, brak akumulacji w przedniej części oka, wysoką aktywność względem COX-2 oraz brak wykazywania działania szkodliwego na rogówkę. Danych dotyczących efektywności i bezpieczeństwa stosowania nepafenaku w zapobieganiu wystąpienia CME u pacjentów chorych na cukrzycę dostarcza wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane nośnikiem badanie z randomizacją zespołu Singh i wsp., 2012 [24], przeprowadzone na próbie 263 dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 lub 2 z rozpoznaną nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową oraz wymagających operacji zaćmy. Badanie to stało się podstawą do rejestracji leku Nevanac (nepafenak) we wskazaniu: zmniejszanie ryzyka pooperacyjnego CME związanego z zabiegiem chirurgicznego usunięcia zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę [25]. Efektywność nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku plamki żółtej po chirurgicznym leczeniu zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę Wyniki wspomnianego badania [24] wykazały, że w grupie stosującej nośnik istotnie statystycznie większy odsetek pacjentów rozwinął CME w porównaniu do pacjentów stosujących nepafenak w 30, 60 i 90 dniu po operacji. CME został zdefiniowany w badaniu jako wzrost grubości plamki w centralnym subpolu (central subfield macular thickness) o minimum 30% w porównaniu do pomiaru przedoperacyjnego. Szczegółowe wyniki prezentuje Tabela 1. Tabela 1: Odsetek pacjentów z obrzękiem plamki żółtej w obu badanych grupach Obrzęk plamki żółtej nepafenak n=125 nośnik n=126 n (%) n (%) Wartość p W ciągu 30 dni po operacji W ciągu 60 dni po operacji W ciągu 90 dni po operacji 3 (2,4) 11 (8,7) 0,029 3 (2,4) 19 (15,1) <0,001 4 (3,2) 21 (16,7) <0,001 Źródło: 24

Ponadto obserwowane średnie grubości plamki były istotnie niższe w grupie pacjentów stosujących nepafenak w porównaniu do grupy stosującej nośnik (p<0,001 dla każdej sparowanej obserwacji) w 14, 30, 60 i 90 dniu po operacji. Średnia maksymalna zmiana w jakiejkolwiek z przewidzianych protokołem badania wizyt kontrolnych w porównaniu do okresu przedoperacyjnego była istotnie statystycznie mniejsza w grupie pacjentów stosujących nepafenak niż nośnik (średnia dla każdej z grup wynosiła odpowiednio 18,9±19,5 μm i 40,8±49,0 μm; P< 0.001). Podobnie średnia procentowa zmiana objętości plamki była istotnie mniejsza w grupie pacjentów stosujących nepafenak niż nośnik (p=0,005 dla obserwacji z 14 dnia po operacji, p<0,001 dla obserwacji z 30, 60 i 90 dnia po operacji). Podsumowując, stosowanie nepafenaku wiązało się z rzadszym występowaniem CME oraz mniejszymi zmianami grubości i objętości plamki w porównaniu do stosowania nośnika [24]. Ostrość widzenia pacjentów mierzono za pomocą BCVA (Best Corrected Visual Acuity). Wykazano istotne statystycznie różnice w liczbie pacjentów, u których BCVA zmniejszyło się o więcej niż 5 liter, w 30 i 60 dniu po operacji. Szczegóły prezentuje Tabela 2. Tabela 2: Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie ostrości widzenia o więcej niż 5 liter Ostrość widzenia: spadek >5 liter od dnia 7 nepafenak n=124 nośnik n=122 n (%) n (%) Wartość p Dzień 30 3 (2,4) 18 (14,8) <0,001 Dzień 60 3 (2,4) 16 (13,1) 0,002 Dzień 90 7 (5,6) 14 (11,5) 0,102 Dzień 90 - skorygowany 3 (2,5) 14 (11,5) 0,006 Źródło: 24 W 90 dniu badania 7 pacjentów (5,6%) z grupy stosującej nepafenak doświadczyło pogorszenia widzenia o więcej niż 5 liter w porównaniu do stanu sprzed operacji. W przypadku 4 z nich pogorszenie widzenia nie było związane ze stosowaniem nepafenaku wynikało ze zmętnienia tylnej torebki (n=2), powierzchniowego punktowego zapalenia rogówki (n=1) oraz krwotoku do ciała szklistego (n=1). Po skorygowaniu analizy poprzez wykluczenie wspomnianych pacjentów uzyskano wyniki istotne statystycznie (Tabela 2). Wniosków dotyczących skuteczności stosowania nepafenaku w prewencji CME dostarczają również inne badania kliniczne [26,27,29]. Zespół Naithani i wsp. [26] porównał wpływ nepafenaku 0,1% i placebo stosowanych przez 4 tygodnie na występowanie obrzęku plamki oraz ostrość widzenia u pacjentów poddawanych zabiegom operacji zaćmy. W badaniu zaobserwowano brak wpływu nepafenaku na ostrość widzenia oraz brak różnic pomiędzy średnimi grubościami plamki w obu badanych grupach w 4 i 8 tygodniu badania. Zaobserwowano różnice w ocenie stanu zapalnego 1 dzień po operacji mierzonego za pomocą skali SUN (Standarization of Uveitis Nomenclature), przyznając średnio 0,95±0,6 i 1,78±0,7 punktów pacjentom stosującym odpowiednio nepafenak i placebo (p=0,002).

Wykazano, że w porównaniu z diklofenakiem 0,1%, nepafenak (zastosowany w tym samym stężeniu) okazał się bezpieczniejszy dla struktur powierzchni oka (rogówki i spojówki) oraz wykazał korzystniejszy wpływ na jakość filmu łzowego. W ostatnio opublikowanym badaniu Kawahara i wsp. [27] zaobserwowano, że nepafenak powodował mniej wybarwień obszarów spojówki i rogówki (p<0,001) po podaniu fluoresceiny niż w przypadku oczu po zastosowaniu diklofenaku. Co więcej, ocena parametrów jakościowych i ilościowych filmu łzowego (w oparciu o testy Schirmera, T-BUT oraz menisku filmu łzowego) była znacząco lepsza dla nepafenaku. W badaniu oba leki stosowano w okresie okołooperacyjnym (3 podania co 1 godzina przed zabiegiem) oraz przez 4 tygodnie po operacji. Porównanie nepafenaku 0,1% z lekiem steroidowym (fluorometolonem 0,1%) stosowanych przez 5 tygodni po operacji zaćmy, przeprowadzone przez Miyake i wsp. [28], wykazało większą skuteczność nepafenaku w zapobieganiu CME. 5 tygodni po operacji częstość występowania CME, mierzona za pomocą angiografii fluoresceinowej, wynosiła 14,3% w grupie pacjentów stosujących nepafenak i 81,5% w grupie stosującej fluorometolon (p<0,001). Poprawa ostrości widzenia w porównaniu do okresu przed operacją częściej występowała u pacjentów stosujących nepafenak (80,0%) niż fluorometolon (55,2%) (p=0,0395). Analizowano również wpływ łącznego stosowania nepafenaku 0,1% z lekiem steroidowym (dexametazonem 0,1%) w porównaniu do samego steroidu u pacjentów nieobciążonych czynnikami ryzyka wystąpienia CME po operacji zaćmy [29]. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami dotyczące aspektów takich jak: zmiana objętości plamki w 3 i 6 tygodniu badania (p<0,001) mierzona za pomocą OCT, odsetek pacjentów z obszarem obrzęku większym niż 10 μm w 3 (p<0,0001) i 6 (p=0,02) tygodniu badania, średnia intensywność zjawiska flare dzień po operacji (p=0,029), ból podczas pierwszych 24 godzin po operacji (p<0,001) oraz dyskomfort oczny i fotofobia podczas pierwszych 3 tygodni po operacji (odpowiednio p=0,0058 i p=0,0052). Dodatkowo, opisy serii przypadków [30,31] oraz jednoośrodkowe, badanie kliniczne z randomizacją przeprowadzone na grupie 39 pacjentów porównujące nepafenak z diklofenakiem, keterolakiem, bromfenakiem, lub placebo potwierdzają skuteczność stosowania nepafenaku w leczeniu CME i cukrzycowego obrzęku plamki (DME) [32]. Bezpieczeństwo nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku plamki żółtej po chirurgicznym leczeniu zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę W trakcie badania Singh i wsp. [24] nie zarejestrowano żadnych zgonów ani ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAEs) związanych ze stosowaniem nepafenaku. Spośród zgłoszonych 13 SAEs - 3 odnotowane w grupie stosującej nośnik (zastoinowa niewydolność serca, zamknięcie tętnicy wieńcowej i zapalenie trzustki) doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 3 pacjentów. Dodatkowo 4 innych pacjentów przerwało udział w badaniu z powodu nieciężkich zdarzeń niepożądanych, z których 2 zaraportowane przypadki punktowego zapalenia rogówki (jeden w każdej z badanych grup) zostały uznane jako związane ze stosowanym leczeniem. Ogółem jako mających związek ze stosowaniem nepafenaku zostały uznane 2 przypadki punktowego zapalenia rogówki oraz jeden przypadek uszkodzenia nabłonka rogówki. Wskazano również na związek między stosowaniem nośnika i jednym przypadkiem punktowego zapalenia rogówki. W badaniu nie zaobserwowano żadnych przypadków erozji rogówki, które stanowiły zdarzenia niepożądane szczególnej uwagi.

W badaniu nie stwierdzono wpływu nepafenaku na stopień przebarwienia rogówki i wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego, które były zbliżone przed operacją, jak i w 90 dniu po niej (albo w dniu przedwczesnego zakończenia badania). Nie zaobserwowano również niekorzystnego wpływu nepafenaku na elementy dna oka (siatkówkę, plamkę, naczyniówkę i nerw wzrokowy) ani na komórki układu odpornościowego, obrzęk rogówki i zjawisko aqueous flare. Podsumowując, wyniki badania nie wykazały żadnych nowych istotnych klinicznie zagrożeń związanych z wydłużeniem czasu stosowania nepafenaku do 90 dni, nawet w grupie pacjentów chorych na cukrzycę, obarczonych podwyższonym ryzykiem wystąpienia powikłań ocznych [24]. Należy pamiętać, że u pacjentów z oznakami zniszczenia nabłonka rogówki należy natychmiast przerwać stosowanie nepafenaku i dokładnie kontrolować stan rogówki [25]. Badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym przez Afrashi i wsp. [33] wskazało na brak toksyczności nepafenaku podawanego w iniekcjach doszklistkowych. Nie wykazano żadnych zmian w obserwowanych podczas badań klinicznych oczach i elektroretinografii. Nie zaobserwowano również niekorzystnego wpływu nepafenaku na grubość siatkówki ani żadnych innych śladów toksyczności. Brak toksyczności wykazało również inne badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym uwzględniające dodatkowe obciążenie cukrzycą [23]. Badanie z udziałem pacjentów wykazało brak wpływu nepafenaku na wzrost wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego [20]. Zalecany schemat stosowania nepafenaku Leczenie nepafenakiem powinno być rozpoczynane przed zabiegiem, a następnie być kontynuowane przez odpowiednio długi czas, aby obniżyć ryzyko wystąpienia późnego CME. Należy pamiętać, że przy długotrwałej terapii należy obserwować pacjenta pod kątem występowania niekorzystnych zmian rogówki [25]. Zgodnie z ChPL leku Nevanac 0,1% [25] stosowanie nepafenaku w prewencji CME u pacjentów chorych na cukrzycę powinno przebiegać wg następującego schematu: 1 kropla leku Nevanac podana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę w dniu poprzedzającym zabieg, 1 kropla leku Nevanac podana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę w dniu operacji oraz dodatkowe podanie na 30-120 minut przed operacją, 1 kropla leku Nevanac podana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę przez okres do 60 dni po zabiegu. Możliwości modyfikacji schematu leczenia Eksperci dopuszczają możliwość indywidualizacji schematu terapii za pomocą leku nepafenak, biorąc pod uwagę: cechy chorego takie jak: wiek, rodzaj cukrzycy, występowanie chorób towarzyszących, w tym nawracających zapaleń przedniego odcinka oka, charakterystykę przeprowadzonego zabiegu w tym: rodzaj wszczepianej soczewki, wszczepienie do-/natorebkowe, występowanie powikłań śródoperacyjnych.

U pacjentów szczególnego ryzyka inicjacja stosowania nepafenaku może odbywać się już na 1-3 dni przed operacją [34]. Opierając się na obserwacjach z badania Singh i wsp. [24] Eksperci stwierdzają, że w okresie pooperacyjnym nepafenak może być stosowany maksymalnie do 90 dni po zabiegu zależnie od stanu miejscowego i w zmniejszającej dawce. Ponadto Eksperci wskazują na możliwość stosowania nepafenaku razem ze steroidami. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Okulistycznego (PTO) umożliwiają korzystanie z leków steroidowych w opiece pooperacyjnej steroidy miejscowe mogą być stosowane przez okres 2-4 tygodni [35]. Eksperci zwracają uwagę, że biorąc pod uwagę łatwiejsze stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich (adherence), można również rozważać stosowanie nepafenaku raz dziennie w preparacie o stężeniu 0,3%. Warto pamiętać o możliwości wystąpienia CME w wyniku innych mechanizmów patofizjologicznych (obrzęk trakcyjny lub spowodowany nadmiernym stężeniem VEGF), kiedy to stosowanie leków NLPZ jest bezzasadne i nieskuteczne. Może być wtedy wymagane przeprowadzenie dokładnej diagnostyki różnicowej. Podsumowanie Eksperci uznają stosowanie nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego CME po usunięcia zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę za celowe i zasadne. Zaproponowany optymalny schemat stosowania nepafenaku w okresie przed- i pooperacyjnym może być modyfikowany w celu indywidualizacji terapii, po uwzględnieniu czynników wpływających na dodatkowe obciążenie pacjenta.

Referencje: 1. Niebieska Księga Cukrzycy, Koalicja na rzecz walki z cukrzycą, Warszawa 2013. 2. Polakowska M, Piotrowski W: Incidence of diabetes in the Polish population. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2011; 121(5): 156-163. 3. IDF Atlas 5th Edition 2011. 4. IDF Atlas 6th Edition 2013. 5. Gulkilik G, Kocabora S, Taskapili M, Engin G: Cystoid macular edema after phacoemulsification: risk factors and effect on visual acuity. Can Ophtalmol 2006; 41(6): 699-703. 6. Lobo C: Pseudophakic Cystoid Macular Edema. Ophtalmologica 2012; 227: 61-67. 7. Janeczko-Sosnowska E: Przewlekłe powikłania cukrzycy. Kształcenie Podyplomowe 2012; 5(3):30-34. 8. Schoenberger SD, Kim SJ, Sheng J, Rezaei KA, Lalezary M, Cherney E: Increased prostaglandin E2 (PGE2) levels in proliferative diabetic retinopathy, and correlation with VEGF and inflammatory cytokines. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2012; 53: 5906-5911. 9. Miyake K, Ibaraki N: Prostaglandins and cystoid macular edema. Survey of Ophthalmology 2002; 47(suppl 1): S203-S218. 10. Chen L, Yang G, Grosser T: Prostanoids and inflammatory pain. Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 2013; 104-105: 58-66. 11. Rouzer CA, Marnett LJ: Cyclooxygenases: structural and functional insights. Journal of Lipid Research 2009; 50: S29-S34. 12. Chin MS, Nagineni CN, Hooper LC, Detrick B, Hooks JJ: Cyclooxygenase-2 Gene Expression and Regulation in Human Retinal Pigment Epithelial Cells. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2001; 42: 2338-2346. 13. Ahuja M, Dhake AS, Sharma SK, Majumdar DK: Topical ocular delivery of NSAIDs. American Association of Pharmaceutical Scientists Journal 2008; 10: 229-241. 14. Kim SJ, Flach AJ, and Jampol LM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in ophthalmology. Survey of Ophthalmology 2011; 55: 108-133. 15. Javey G, Schwartz SG, Flynn Jr HW: Emerging Pharmacotherapies for Diabetic Macular Edema. Experimental Diabetes Research 2011; doi:10.1155/2012/548732. 16. Acosta MC, Luna C, Graff G, Meseguer VM, Viana F, Gallar J, Belmonte C: Comparative effects of

the nonsteroidal anti-inflammatory drug nepafenac on corneal sensory nerve fibers responding to chemical irritation. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2007; 48: 182-188. 17. Walters T, Raizman M, Ernest P, Gayton J, Lehmann R: In vivo pharmacokinetics and in vitro pharmacodynamics of nepafenac, amfenac, ketorolac, and bromfenac. Journal of Cataract & Refractive Surgeons 2007; 33:1 539-1545. 18. Jones BM, Neville MW: Nepafenac: An ophthalmic nonsteroidal anti-inflammatory drug for pain after cataract surgery. The Annals of Pharmacotherapy 2013; (47): 892-896. 19. Chastain JE, Sanders ME, Curtis MA, Chemuturi NV, Gadd ME, Kapin MA, Markwardt KL, Dahlin DC: Distribution of topical ocular nepafenac and its active metabolite amfenac to the posterior segment of the eye. Experimental Eye Research 2016; 45: 58-67. 20. Paaraj D, Shah K, Ramchandani B, Jain R: Effect of nepafenac eye drops on intraocular pressure: A rondomised prospective study. American Journal of Ophtalmology 2014;157: 735-738. 21. Lindstom R, Kim T: Ocular permeation and inhibition of retinal inflammation: an examination of data and expert opinion on the clinical utility of nepafenac. Current Medical Research and Opinion 2006; 22(2): 397-404. 22. Nardi M, Lobo C, Bereczki, Cano J, Zagato E, Potts S, Sullins G, Notivol R dla Międzynarodowej Grupy Badawczej C-04-65: Analgesic and anti-inflammatory effectiveness of nepafenac 0.1% for cataract surgery. Clinical Ophtalmology 2007; 1(4): 527-533. 23. Kern TS, Miller CM, Du Y, Zheng L, Mohr S, Ball SL, Kim M, Jamison JA, Bingaman DP: Topical administration of nepafenac inhibits diabetes-induced retinal microvascular disease and underlying abnormalities of retinal metabolism and physiology. Diabetes 2007; 56: 373-379. 24. Singh R, Alpern L, Jaffe GJ, Lehmann RP, Lim J, Reiser HJ, Sall K, Walters T, Sager D: Evaluation of nepafenac in prevention of macular edema following cataract surgery in patients with diabetic retinopathy. Clinical Ophthalmology 2012; 6: 1259-69. 25. Charakterystyka Produktu Leczniczego Nevanac 1mg/ml. 26. Naithani P, Puranik S, Vasisht N, Khanduja S, Kumar S: Role of topical nepafenac in prevention and treatment of macular edema after vitreoretinal surgery. Retina, The Journal of Retinal and Vitreous Diseases 2011; 10(10). 27. Kawahara A, Utsunomiya T, Kato Y, Takayanagi Y: Comparison of effect of nepafenac and diclofenac ophtalmic solutions on cornea, tear film, and ocular surface after cataract surgery: the results of a randomized tria. Clinical Ophtalmology 2016; 10: 385-391. 28. Miyake K, Ota I, Miyake G, Numaga J: Nepafenac 0.1% versus fluoromethalone 0.1% for preenting cystoid macular edema after cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2011; 37: 1581-1588.

29. Zaczek A, Artzen D, Laurell CG, Stenevi U, Montan P: Nepafenac 0.1% plus dexamethasone 0.1% versus dexamethasone alone: Effect on macular swelling after cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2014. 30. Callanam D, Williams P: Topical nepafenac in the treatment of diabetic macular edema. Clinical Ophtalmology 2008; 2(4): 689-692. 31. Hariprasad SM, Callanan D, Gainey S, He YG, Warren K: Cystoid and diabetic macular edema treated with nepafenac 0.1%. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 2007; 23(6): 585-589. 32. Warren KA, Bahrani H, Fox JF: NSAIDs in combination therapy for the treatment of chronic pseudophakic cystoid macular edema. Retina, The Journal of Retinal and Vitreous Diseases 2010, 30(2): 261-266. 33. Afrashi F, Hashas ASK, Shahbazov, Arici M, Yikilmaz MS, Deveci R, Karacali S, Sahar U: Reliability of intavitreal nepafenac in rabbits. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 2015; 31(1): 43-50. 34. Kessel L, Tendal B, Jorgenson KJ, Erngaard E, Flesner P, Andresen JL, Hjortdal J. Post-cataract prevention of inflammation and macular edema by steroid and nonsteroidal anti-inflammatory eye drops: a systematic review. Ophtalmology 2014; 121(100): 1915-1924. 35. Postępowanie okołooperacyjne w chirurgii zaćmy - Wytyczne Polskiego Towarzystwa Okulistycznego (stan na 10 czerwca 2014).