Biegunka związana z antybiotykoterapią wywołana przez Clostridium difficile u małych dzieci obserwacje własne

pediatria polska 88 (2013) 92 96 Dostępne online www.sciencedirect.com journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo Kazuistyka/Case report Podyplomowa szkoła PTP/Postgraduate school of paediatrics Biegunka związana z antybiotykoterapią wywołana przez Clostridium difficile u małych dzieci obserwacje własne Antibiotic-associated diarrhea caused by Clostridium difficile in small children own observations Hanna Zielińska-Duda *, Beata Jakubowska-Zając, Mieczysława Czerwionka-Szaflarska Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska, Poland informacje o artykule Historia artykułu: Otrzymano: 21.09.2012 Zaakceptowano: 30.11.2012 Dostępne online: 10.12.2012 Słowa kluczowe: biegunka poantybiotykowa Clostridium difficile małe dzieci abstract The most frequent complication related with antibiotic therapy in small children is diarrhea. Clinical symptoms of Antibiotic-Associated Diarrhea (AAD) can vary from mild to life threatening, for example infection caused by Clostridium difficile. The aim of work is presentation the problem of antibiotic-associated diarrhea caused by Clostridium difficile in small children of the own observation. 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Keywords: Antibiotic-associated diarrhea Clostridium difficile Small children Wstęp Jednym z najczęstszych niepożądanych skutków antybiotykoterapii u dzieci jest biegunka. Definiuje się ją jako oddawanie przez dziecko stolców częściej niż dotychczas i/lub stolców o luźniejszej konsystencji, których pojawianie się ma związek z antybiotykoterapią, a nie można ich wytłumaczyć inną przyczyną. Na związek wystąpienia biegunki z antybiotykoterapią wskazuje okres wystąpienia objawów nie dłuższy niż 6 tygodni od rozpoczęcia stosowania antybiotyku [1]. Najcięższą postacią kliniczną biegunki związanej * Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii, Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu, ul. Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz. Tel.: +052 5854850. Adres email: klped@cm.umk.pl (H. Zielińska-Duda). 0031-3939/$ see front matter 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.11.008

pediatria polska 88 (2013) 92 96 93 z antybiotykotetrapią jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane zakażeniem beztlenową bakterią Clostridium difficile. Celem pracy jest prezentacja problemu biegunki o etiologii Clostridium difficile jako powikłania antybiotykoterapii u małych dzieci. Pacjent I Niemowlę 4,5-miesięczne, płci żeńskiej, z obciążonym wywiadem rodzinnym alergią u obojga rodziców i brata, urodzone z ciąży II, obciążonej cukrzycą ciężarnych, porodu II, o czasie, cięciem cesarskim z powodu dyskopatii matki, zmasą ciała 3480 g, ocenione na 10 punktów w skali Apgar, było karmione naturalnie przez 1. miesiąc życia, następnie hydrolizatem kazeiny z powodu oddawania przez dziecko wodnistych stolców. Dotychczas było raz hospitalizowane w 5. tygodniu życia z powodu niedokrwistości i ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego. W tym czasie dziecko otrzymywało cefuroksym dożylnie, w trakcie antybiotykoterapii nie stosowano probiotyków. Niemowlę zostało przyjęte do kliniki z powodu przewlekłej biegunki. Z wywiadu wynikało, że dziewczynka od około miesiąca oddawała liczne wodniste stolce, około 7 na dobę, z obfitym śluzem, z nasileniem dolegliwości od kilku dni. Ponadto występowały u niemowlęcia ulewania oraz wzdęcia, którym towarzyszył niepokój sugerujący ból brzucha. Przy przyjęciu stan ogólny dziecka był średni, w badaniu przedmiotowym z nieprawidłowości stwierdzono cechy miernego odwodnienia, ciemieniuchę, odparzenia skóry okolicy krocza. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy wykazano leukocytozę (WBC 19,77 tys./ml, CRP 1,45 mg/l). Wykluczono badaniami kału zakażenie adenowirusem i rotawirusem jako przyczynę biegunki oraz nie stwierdzono obecności Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. i Enterococcus. Z uwagi na obraz kliniczny, obecność obfitego śluzu w kale oraz dane z wywiadu dotyczące wcześniejszej antybiotykoterapii podjęto diagnostykę w kierunku zakażenia Clostridium difficile i wykazano obecność toksyny A i B tej bakterii w kale. Do leczenia włączono doustny preparat wankomycyny, dzięki czemu uzyskano szybką poprawę kliniczną z normalizacją stolców. Po 7 dobach antybiotykoterapii dziecko w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu z zaleceniem stosowania probiotyku (Lactobacillus rhamnosus GG). Po 10 dniach od wcześniejszej hospitalizacji i zakończeniu antybiotykoterapii dziecko ponownie zostało hospitalizowane z powodu nawrotu luźnych stolców z domieszką śluzu. W wykonanym ambulatoryjnie badaniu kału wykazano obecność toksyny A i B Clostridium difficile. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono leukocytozę (WBC 13,81 tys./ml, CRP < 0,20 mg/l). Przy nawrocie choroby zastosowano ponownie wankomycynę doustnie przez 10 dób, następnie kontynuowano leczenie metronidazolem doustnym w warunkach ambulatoryjnych przez 7 dni, nie obserwowano nawrotu biegunki. Pacjent II Dziewczynka 2-letnia, urodzona z ciąży II, powikłanej cukrzycą ciężarnych leczoną insuliną, porodu II, o czasie, siłami natury, z masą ciała 3820 g, oceniona na 8 punktów w skali Apgar, karmiona była mlekiem modyfikowanym od urodzenia, następnie od 8. miesiąca życia hydrolizatem serwatki z powodu alergii na białka mleka krowiego. Z wywiadu wynikało, że u dziecka od około miesiąca występowały luźne stolce ze śluzem i krwią, które pojawiły się w 4. dobie antybiotykoterapii doustnym preparatem cefuroksymu stosowanym z powodu ostrego zapalenia oskrzeli. Dziecko hospitalizowano, rozpoznano ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy i stosowano leczenie objawowe. Po wypisie z szpitala obserwowano normalizację w zakresie konsystencji stolców, ale nadal utrzymywała się w nich krew i śluz. Dziewczynkę ponownie hospitalizowano. Przy przyjęciu stan ogólny dziecka oceniono jako średni. W badaniu przedmiotowym z odchyleń stwierdzono bladość powłok skórnych i zmniejszoną elastyczność skóry. Na podstawie całości obrazu klinicznego wysunięto podejrzenie biegunki związanej z antybiotykoterapią. Badanie kału w kierunku Clostridium difficile potwierdziło obecność toksyny A i B. Do leczenia włączono doustny preparat wankomycyny w dawce 40 mg/kg masy ciała na dobę, który stosowano przez 7 dni. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano poprawę konsystencji stolców, nie obserwowano patologicznych domieszek. Dziecko w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu, nie obserwując nawrotu objawów klinicznych. Pacjent III Dziewczynka 4,5-letnia została przyjęta do kliniki z powodu przewlekłej biegunki, nudności i wzdęcia brzucha występujących od trzech miesięcy. Dolegliwości pojawiły się miesiąc po zakończeniu antybiotykoterapii z powodu infekcji dróg oddechowych (doustnym preparatem cefuroksymu aksetyl 2 kuracje 7-dniowe). Przy przyjęciu stan ogólny był średni, dziecko gorączkowało do 398C. W badaniu fizykalnym z nieprawidłowości stwierdzono wzdęty brzuch. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy wykazano hipertransaminazemię (ASPAT 57U/l). Badaniem ultrasonograficznym i radiologicznym wykazano cechy podniedrożności, która nie wymagała interwencji chirurgicznej. Badaniem kolonoskopowym makroskopowo wykazano zapalenie błony śluzowej jelita grubego, bez charakterystycznego obrazu dla rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Badaniem mikrobiologicznym kału wykazano obecność Clostridium difficile wytwarzającego toksynę A. W leczeniu zastosowano doustnie metronidazol (20 mg/kg masy ciała/dobę) przez 10 dni, a następnie ze względu na brak pełnej poprawy klinicznej wankomycynę doustnie (40 mg/kg masy ciała/ dobę) przez 10 dni. Zastosowanym leczeniem uzyskano ustąpienie dolegliwości i nie obserwowano nawrotu biegunki. Pacjent IV Chłopiec 6-letni skierowany do kliniki z powodu występującej od ponad 6 tygodni przewlekłej biegunki. Dziecko oddawało około 7 8 stolców na dobę o półpłynnej lub wodnistej konsystencji, okresowo z domieszką śluzu oraz zgłaszało ból podbrzusza. Z wywiadu wynikało, że u chłopca od około

94 Do rozwoju biegunki może dojść już w kilka godzin od rozpoczęcia antybiotykoterapii, ale także po kilku tygodniach od momentu rozpoczęcia leczenia przeciwbakteryjnego (do 6 tygodni). U przedstawionych przez nas pacjentów II i IV biegunka pojawiła się po kilku dniach stosowania antybiotykoterapii. Opisywane są również przypadki klinicznie jawnego zakażenia Clostridium difficile, gdzie objawy pojawiły się w okresie dłuższym niż 6 tygodni, nawet kilka miesięcy od rozpoczęcia antybiotykoterapii [8], podobnie jak u przedstawionych przez nas pacjentów I i III. Obraz kliniczny biegunki związanej z antybiotykoterapią może być zarówno łagodny jak i ciężki, przebiegający z zagrożeniem życia. Najczęściej występuje postać łagodna, która ma samoograniczający się przebieg, czyli ustępuje po odstawieniu antybiotyku. W cięższym przebiegu klinicznym mamy do czynienia z zapaleniem jelit, w tym okrężnicy. Biegunce towarzyszą bóle brzucha. Badaniem mikrobiologicznym kału wykazać można obecność patogennych bakterii, na przykład Klebsiella oxytoca, Staphylococcus aureus, Candida spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile. W kolonoskopii stwierdza się zmiany zapalne jelita grubego pod postacią nadżerek i owrzodzeń, najczęściej w prawej połowie okrężnicy [1]. Podstawowym postępowaniem terapeutycznym jest odstawienie antybiotyku, co winno prowadzić do ustąpienia objawów klinicznych. Najcięższą postacią kliniczną jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane zakażeniem beztlenową bakterią Clostridium difficile. Zakażenie Clostridium difficile jest przyczyną 15 25% biegunek związanych ze stosowaniem antybiotykoterapii [9]. Klinicznie przebiega z występowaniem wodnistych stolców o cuchnącym zapachu, w których obecny może byćśluz i krew. Tej postaci biegunki towarzyszy często ból brzucha, gorączka, hipowolemia i odwodnienie. W badaniach laboratoryjnych wykazać można leukocytozę, zaburzenia elektrolitowe oraz hipoalbuminemię. Podstawą rozpoznania jest występowanie biegunki oraz co najmniej jednego z wymienionych warunków: obecności toksyny A i/lub B w kale lub bakterii Clostridium difficile produkującej te toksyny lub/i błon rzekomych w badaniu endoskopowym jelita grubego lub/i zmiany rzekomobłoniastego zapalenia w badaniu histopatologicznym [10]. Do rzekomobłoniastego zapalenia grubego dochodzi w wyniku działania toksyn A i B produkowanych przez Clostridium difficile na odpowiednie receptory jelit. Toksyna A odpowiada za objawy kliniczne i powoduje ostry odczyn zapalny błony śluzowej jelit oraz miejscową martwicę. Cytotoksyna B natomiast wpływa na rozrost kolonii bakterii i tworzenie się błon rzekomych w jelicie grubym. Większe ilości toksyny A i B produkuje szczep BI/NAP1/027, który syntetyzuje także toksynę binarną. Zakażenie tym szczepem Clostridium difficile częściej powoduje ciężką postać rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego [11]. Szczepy Clostridium difficile niewytwarzające toksyn mają działanie protekcyjne przed szczepami toksynogennymi tej bakterii [12]. Bezobjawowe nosicielstwo Clostridium difficile stwierdza się u 3% całej populacji [13], u 50 60% noworodków i niemowląt spada do 3% po 1. roku życia [14]. Podstawą leczenia tej postaci biegunki związanej z antybiotykoterapią jest odstawienie antybiotyku powodupediatria polska 88 (2013) 92 96 6 miesięcy występowały nawracające infekcje górnych dróg oddechowych, a w ostatnich dwóch miesiącach był dwukrotnie leczony antybiotykiem z powodu ostrego zapalenia ucha środkowego (amoksycylina doustnie 7 dni, cefuroksym doustnie 4 dni). W 4. dobie stosowania preparatu cefalosporyny u dziecka pojawiła się biegunka. Ponieważ podejrzewano biegunkę związaną z antybiotykoterapią, pacjentowi włączono ambulatoryjnie metronidazol doustnie stosowany przez 10 dni, ale nie uzyskano poprawy, nadal utrzymywały się domieszki śluzu w kale. Przy przyjęciu do kliniki stan ogólny dziecka oceniono jako dobry, w badaniu przedmiotowym nie stwierdzono istotnych odchyleń od stanu prawidłowego. Badanie mikrobiologiczne kału w kierunku Clostridium difficile potwierdziło obecność toksyny A i B w kale dziecka. Do leczenia włączono wankomycynę w dawce 40 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 7 dni. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano poprawę w zakresie konsystencji stolców, nie obserwowano patologicznych domieszek. Dziecko w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu, nie obserwowano nawrotu choroby. Omówienie Etiopatogeneza biegunki związanej z antybiotykoterapią jest złożona i nie w pełni poznana. Istotny wpływ na wystąpienie biegunki ma zmiana składu ekosystemu mikrobiontów przewodu pokarmowego. Mniej istotne znaczenie w etiopatogenezie mają zaburzenia motoryki jelit, zespół złego wchłaniania wynikający z uszkodzenia błony śluzowej, zaburzenia trawienia węglowodanów oraz nieprawidłowa degradacja wolnych kwasów żółciowych. Pod wpływem antybiotykoterapii równowaga mikrobiotyczna zostaje zaburzona, miejsce korzystnych szczepów bakteryjnych Lactobacillus i Bifidobacterium zajmują drobnoustroje patogenne, na przykład Klebsiella oxytoca, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Candida spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile [2, 3]. Istnieją czynniki predysponujące do wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią, takie jak długotrwała antybiotykoterapia, szczególnie z zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania oraz gorzej wchłaniających się w jelitach, występowanie chorób ogólnoustrojowych o ciężkim przebiegu, zaburzeń odporności, hospitalizacja, przebycie biegunki po zastosowaniu antybiotyku w przeszłości oraz podeszły lub młody wiek (poniżej 6. roku życia, powyżej 65. roku życia) [1]. Szacuje się, że częstość występowania biegunki związanej z antybiotykoterapią w populacji dziecięcej wynosi 11 40%, częściej dotyczy dzieci poniżej 2. roku życia [4 6]. Zastosowanie niektórych antybiotyków częściej prowadzić może do biegunki. Wykazano, że najczęściej dochodzi do niej w wyniku stosowania aminopenicylin, zwłaszcza w połączeniu z kwasem klawulanowym, niektórych cefalosporyn i klindamycyny [5, 6]. Potencjalnie małe ryzyko wystąpienia biegunki wynikającej z antybiotykoterapii jest związane z podawaniem: makrolidów, aminoglikozydów, wankomycyny, metronidazolu, tetracyklin [7]. Droga podania antybiotyku doustna czy parenteralna, a także wielkość dawki nie mają wpływu na występowanie biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyku.

pediatria polska 88 (2013) 92 96 95 jącego biegunkę. W leczeniu w zależności od ciężkości przebiegu klinicznego stosuje się metronidazol lub/i wankomycynę. U chorych bez poprawy po odstawieniu antybiotyku wyzwalającego biegunkę lekiem z wyboru jest metronidazol (30 mg/kg masy ciała/dobę w czterech dawkach, stosowany co najmniej przez 10 dni doustnie lub wyjątkowo dożylnie gdy niemożliwa jest droga doustna). W ciężkich postaciach zapalenia jelit, przy obecności błon rzekomych w badaniu endoskopowym, braku poprawy po leczeniu metronidazolem stosuje się wankomycynę (40 mg/kg masy ciała/dobę w czterech dawkach doustnie lub we wlewie doodbytniczym). Podobną skuteczność wankomycyny podawanej doustnie po wcześniejszej nieskutecznej terapii metronidazolem wykazano u opisanych przez nas pacjentów III i IV. W najcięższych postaciach biegunki Clostridium difficile należy stosować metronidazol dożylnie wraz z wankomycyną doustnie lub we wlewie doodbytniczym. U około 20% chorych z rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego dochodzi do nawrotu choroby, zazwyczaj po 3 21 dni od zakończenia leczenia. U połowy chorych nawrót powodowany jest przez ten sam szczep bakterii [10]. Tłumaczy się to słabą odpowiedzią układu odpornościowego pacjenta i zbyt małym poziomem przeciwciał wytworzonych a pełniących funkcję antytoksyn. Ryzyko nawrotu wzrasta wraz z kolejnym nawrotem choroby. Zaleca się stosowanie tego samego leku, za pomocą którego wyleczono pierwszy epizod choroby, za wyjątkiem, gdy jest to przebieg cięższy, wtedy wskazane jest stosowanie wankomycyny [10]. W leczeniu nawrotów wankomycynę można stosować w wysokich dawkach, tj. 2 g/dobę przez 10 dni i następnie dawki 125 500 mg podawane co 3. dzień przez 4 tygodnie. U opisanego przez nas pacjenta I także po 10 dniach wystąpił nawrót dolegliwości, zastosowano ponownie antybiotyk, którego użyto przy pierwszym rzucie choroby z poprawą kliniczną. W przypadku nawrotu choroby istnieją doniesienia o innych możliwościach terapeutycznych z zastosowaniem rifaxyminy, fidaxomicyny, teikoplaniny oraz wlewek doodbytniczych z zastosowaniem stolca osób zdrowych [15 18]. Niewątpliwie metody te wymagają dalszych badań celem oceny skuteczności tego postępowania. Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego może prowadzić do toksycznego rozdęcia okrężnicy (megacolon toxicum) lub perforacji jelit, które wymagają leczenia chirurgicznego. Ze względu na możliwość wystąpienia biegunki w wyniku antybiotykoterapii przy prowadzeniu racjonalnej antybiotykoterapii u dzieci nieocenioną rolę ochronną spełniają probiotyki. Znane od początku XX wieku probiotyki jako żywe, wyselekcjonowane szczepy mikroorganizmów, stosowane w odpowiednich ilościach wywierają ochronny efekt na organizm. W Polsce Grupa Ekspertów na podstawie metaanaliz, badań z randomizacją prowadzonych na całym świecie, ustaliła stanowisko dotyczące zaleceń stosowania poszczególnych szczepów probiotycznych w profilaktyce biegunki związanej z antybiotykoterapią u dzieci [1]. Udokumentowano korzystne działanie ochronne w zapobieganiu biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków w zakresie szczepów bakterii, takich jak: Lactobacillus rhamnosus GG [19, 20], Saccharomyces boulardii [21], Lactobacillus rhamnosus (szczepy E/N, Oxy, Pen) [22] oraz zawartych w mleku modyfikowanym Bifidobacterium lactis Bb12 i Streptococcus thermophilus [23]. Według Grupy Polskich Ekspertów, dostępne na naszym rynku spożywcze produkty zawierających bakterie probiotyczne (kefiry, jogurty) nie wywierają działania protekcyjnego i nie zapobiegają biegunce związanej z antybiotykoterapią u dzieci [1]. W przypadku rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego brak jest obecnie badań dotyczących korzystnego działania profilaktycznego probiotyków u dzieci, a badania prowadzone wśród dorosłych są niejednoznaczne [10, 24, 25]. Aktualnie brak wystarczających dowodów upoważniających do zalecenia stosowania probiotyków w leczeniu choroby przebiegającej z biegunką i związanej z zakażeniem Clostridium difficile [10, 26, 27]. Zamierzeniem pracy było zwrócenie uwagi na fakt, że pomimo częstszego bezobjawowego nosicielstwa Clostridium difficile wśród najmłodszych dzieci w porównaniu z całą populacją, bakteria ta może być przyczyną jawnego klinicznie zakażenia pod postacią biegunki. Niejednokrotnie ze względu na stan ogólny dziecka lub/i brak poprawy po leczeniu ambulatoryjnym biegunka związana z zakażeniem Clostridium difficile wymaga leczenia szpitalnego z zastosowaniem różnych schematów leczenia (metronidazol i/lub wankomycyna). Aktualnie brak danych na protekcyjne działanie probiotyków w zakażeniu Clostridium difficile, wydaje się że najlepszym działaniem profilaktycznym powinno być stosowanie racjonalnej antybiotykoterapii w populacji wieku rozwojowego. Wkład autorów/authors' contribution Według kolejności. Finansowanie/Financial support Nie występuje. Konflikt interesu/conflict of interest Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalną Komisję Bioetyki, a ich uczestnicy wyrazili pisemną zgodę na udział. pismiennictwo/references [1] Czerwionka-Szaflarska M, Dobrzańska A, Chybicka A, Jackowska T, Lukas W, Ryżko J, et al. Stanowisko Grupy Ekspertów w sprawie profilaktyki biegunki związanej ze

96 pediatria polska 88 (2013) 92 96 stosowaniem antybiotyków u dzieci. Pediatr Pol 2012; 85(6):604 608. [2] Kądzielska J, Obuch-Woszczatynski P, Pituch H, Młynarczyk G. Clostridium perfringens jako czynnik etiologiczny biegunki poantybiotykowej. Post Mikrobiol 2012;51(1):17 25. [3] Stępień M, Stępień A, Chojnacki J, Drzewoski J. Niekorzystne następstwa antybiotykoterapii w zakresie układu trawiennego. Terapia 2005;6:39 43. [4] Wistrőm J, Norrby SR, Myhre EB, Eriksson S, Granstrom G, Lagergren L, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001;47:43 50. [5] Turck D, Bernet JP, Marx J, Kempf H, Glard P, Walbaum O, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22 26. [6] Kotowska M, Albrecht P, Józefczuk J, Armańska M, Ostapińska-Karaś G, Kochańska M, et al. Częstość występowania biegunki poantybiotykowej u dzieci. Pediatr Współcz 2005;7:269 273. [7] American Academy of Pediatrics. Clostridium difficile. W: Pickering LK, red. Red Book 2009. Report of the Committee on Infectious Disease. 28th ed, Elk Grove Village, IL, American Academy of Pediatrics.; 2009. p.263 265. [8] Kuczyńska R, Grela A, Kuczma-Urbanek K, Czerwionka- -Szaflarska M. Biegunka o etiologii Clostridium difficile u 4,5-letniej dziewczynki odległe powikłanie antybiotykoterapii. Prz Pediatr 2008;38(4):329 331. [9] Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1992;15:573 581. [10] Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Zakażenia Clostridium difficile Diagnostyka, terapia, profilaktyka. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Monitorowanie zakażeń szpitalnych oraz inwazyjnych zakażeń bakteryjnych dla celów epidemiologicznych, terapeutycznych i profilaktycznych na lata 2009 2013. Warszawa, Narodowy Instytut Leków; 2011. p.1 22. [11] Lavallee C, Laufer B, Pepin J, Mitchell A, Dube S, Labbe AC. Fatal Clostridium difficile enteritis caused by the BI/NAP1/027 strain: a case series of ileal C. difficile infections. Clin Microbiol Infect 2009;15:1093 1099. [12] Rexach CE, Tang-Feldman YJ, Cohen SH. Spatial and temporal analysis of Clostridium difficile infection in patent at a pediatric hospital in California. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26(8):691 696. [13] Viscidi R, Willey S, Bartlett JG. Isolation rates and toxigenic potential of Clostridium difficile isolates from various patient populations. Gastroenterology 1981;81:5 9. [14] Tullus K, Aronsson B, Marcus S, Mollby R. Intestinal colonization with Clostridium difficile in infants up to 18 months of age. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989;8:390 393. [15] Johnson S, Schriever C, Galang M, Kelly CP, Gerding DN. Interruption of recurrent Clostridium difficile associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis 2007;44:846 848. [16] Linsky A, Gupta K, Hermos JA. Fidaxomicin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:1875 1876. [17] Wenisch C. Coparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazol and fusidic acid for Clostridium difficile the treatment of associated diarrhea. Clin Infect Dis 1996;22:813 818. [18] Persky SE, Brandt LJ. Treatment of recurrent Clostridium difficile associated diarrhea by administration of donated stool directly through a colonoscope. Am J Gastrenterol 2000;95:3283 3285. [19] Arvola T, Laiho K, Torkkeli S, Mykkänen H, Salminen S, Maunula L, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics 1999;104:64. [20] Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, Hanner JV, Lupo RJ, Young GG, et al. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999;135:564 568. [21] Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:583 590. [22] Ruszczyński M, Radzikowski A, Szajewska H. Clinical trial: effectiveness of Lactobacillus rhamnosus (strains E/N, Oxy and Pen) in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. Aliment Pharrmacol Ther 2008;28: 154 161. [23] Correa NB, Péret Filno LA, Penna FJ, Lima FM, Nicoli JR. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibioticassociated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol 2005;39:385 389. [24] Surawicz C. Role of Probiotics in Antibiotic-associated Diarrhea, Clostridium difficile-associated diarrhea, and recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea, J. Clin Gastroenterol 2008;42:64 70. [25] Johnston BC, Ospina M, Vohra S. Probiotics for the prevention of pediatrics antibiotic associated diarrhea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;2. [26] Pillai A, Nelson RL. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adult. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009. [27] Dendukuri N, Costa V, McGregor M, Brophy JM. Probiotic therapy for the prevention and treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review. CMAJ 2005;173:167 170.