REMODELING DRÓG ODDECHOWYCH W ASTMIE ZAWODOWEJ IMPLIKACJE KLINICZNE I ORZECZNICZE

Medycyna Pracy, 2002; 53; 3; 253 258 253 Tomasz Wittczak 1,2 Jolanta Walusiak 1,2 Barbara Opalska 3 Cezary Pałczyński 1,2 REMODELING DRÓG ODDECHOWYCH W ASTMIE ZAWODOWEJ IMPLIKACJE KLINICZNE I ORZECZNICZE AIRWAY REMODELING IN OCCUPATIONAL ASTHMA: CLINICAL IMPLICATIONS AND MEDICO LEGAL CERTIFICATION 1 Z Kliniki Chorób Zawodowych Kierownik kliniki: dr hab. med. C. Pałczyński 2 Z Ośrodka Alergii Zawodowej i Środowiskowej Kierownik ośrodka dr hab. med. C. Pałczyński 3 Z Zakładu Patomorfologii Kierownik zakładu prof. dr hab. J. Stetkiewicz Instytutu Medycyny Pracy im. prof. J. Nofera w Łodzi STRESZCZENIE W opracowaniu przedstawiono współczesne poglądy na patogenezę postępujących zmian komórkowych i strukturalnych w oskrzelach w przebiegu astmy zawodowej i ich implikacje kliniczne oraz orzecznicze. Astma jest schorzeniem oskrzeli, charakteryzującym się występowaniem w ich ścianie stanu zapalnego, którego komponentami są: naciek komórek zapalnych, ich aktywacja, uwalnianie szeregu mediatorów (m.in. fibronektyna, czynniki wzrostu, cytokiny, chemokiny), odkładanie się złogów kolagenu i immunoglobulin, przerost mięśni gładkich ściany oskrzeli i włóknienie. Zmiany te prowadzą do trwałych zmian strukturalnych, pogrubienia błony podstawnej i w konsekwencji, do nieodwracalnego zwężenia światła dróg oddechowych. Z występowania tego procesu, zwanego remodelingiem w przebiegu astmy oskrzelowej pochodzenia zawodowego, wynikają konkretne implikacje kliniczne i orzecznicze. Ze względu na postępujące pogorszenie wydolności narządu oddechowego, u większości chorych na astmę zawodową nie można liczyć na pełną remisję, nawet po przerwaniu kontaktu z czynnikiem sprawczym choroby, co w znacznym stopniu rzutuje na ich zdolność do dalszej pracy. Wielu badaczy zaleca dokonywanie oceny stopnia inwalidztwa w astmie zawodowej po 2 latach od ustalenia rozpoznania. Med. Pr. 2002, 53, 3, 253 258 Słowa kluczowe: astma zawodowa, remodeling, orzecznictwo ABSTRACT This review focuses on the major cellular and structural changes in the airways in occupational asthma and underlines mechanisms that contribute to airflow limitation found in asthmatic patients. Asthma is characterized by thickening of the airway wall and developing of the inflammatory process, including infiltration of inflammatory cells, release of a wide spectrum of molecules (fibronectin, growth factors, cytokines and chemokines), deposition of immunoglobulins and collagen, smooth muscle hyperplasia and fibrosis. These cellular and structural changes may contribute to thickening of the rerticular basement membrane and the stable increase in airflow limitation. Airway remodeling is of clinical importance in occupational asthma because it is the main reason for persistent, progressive impairment of respiratory function and makes it necessary to re-evaluate the patient s respiratory disability two years after cessation of occupational exposure. Med Pr 2002, 53, 3, 253 258 Key words: occupational asthma, remodeling, medico legal certification WSTÊP Astma oskrzelowa jest w chwili obecnej najczęściej spotykaną chorobą zawodową układu oddechowego w krajach o wysokim stopniu rozwoju cywilizacyjnego. Ocena przebiegu tego schorzenia po przerwaniu narażenia zawodowego, w tym jego ewentualnej remisji, jak również ocena zdolności chorego do wykonywania pracy jest tym samym niezwykle istotna. A zatem, stan morfologiczny i czynnościowy układu oddechowego u pacjentów z astmą zawodową powinien stanowić przedmiot szczególnego zainteresowania specjalistów medycyny pracy. W opracowaniu przedstawiono współczesne poglądy na patogenezę zmian w oskrzelach w przebiegu astmy i ich implikacje kliniczne oraz orzecznicze. Astma oskrzelowa, w tym również astma o etiologii zawodowej, to choroba, która charakteryzuje się występowaniem obturacji, czyli zwężenia światła dolnych dróg oddechowych (oskrzeli). Przez wiele lat podkreślano, że swoistą cechą tego schorzenia jest odwracalność skurczu oskrzeli, samoistna bądź pod wpływem preparatów farmakologicznych, pobudzających receptory β. Na tej podstawie charakteryzowano astmę jako schorzenie napadowe, a jako podstawę diagnostyki, obok wywiadu, uważano normalizację lub częściową poprawę parametrów spirometrycznych w trakcie tzw. testu odwracalności skurczu oskrzeli z lekiem β-sympatykomimetycznym. Opierano się na założeniu, że zasadniczą przyczyną obturacji jest skurcz mięśniówki, który po epizodzie napadu ustępuje. Obserwacje kliniczne i wyniki badań czynnościowych doprowadziły jednak do konstatacji, że u większości chorych na astmę nie dochodzi do pełnej odwracalności obturacji, nawet w okresie, kiedy nie ma żadnych objawów klinicznych. Co więcej, z biegiem czasu odwracalność zmniejsza się aż do całkowitego jej braku (1,2,3). Już w roku 1962 zaproponowano uwzględnienie tego faktu w definicji astmy (4), ale przez wiele kolejnych lat brak było podstaw patogenetycznych, pozwalających na zrozumienie tego zagadnienia. Dopiero wysunięta w 1992 r. koncepcja tzw. remodelingu (ang.

254 T. Wittczak i wsp. Nr 3 remodelling lub remodeling) dróg oddechowych przyczyniła się do przełomu w zrozumieniu patofizjologii tej choroby (5,6,7). Słowo to nie ma jak dotychczas powszechnie akceptowanego odpowiednika w języku polskim, dlatego będzie używane w oryginalnej, anglojęzycznej wersji. PODSTAWY PATOGENETYCZNE REMODELINGU OSKRZELI Obecnie nie ulega wątpliwości, że zjawiskiem leżącym u podstawy zmian w oskrzelach i ich implikacji klinicznych w astmie jest przewlekły stan zapalny błony śluzowej. Indukowany, na przykład przez kontakt z alergenem, proces tworzenia się nacieku zapalnego obejmuje między innymi migrację i aktywację wielu rodzajów komórek (eozynofilów, limfocytów T, komórek tucznych, makrofagów, komórek nabłonka i fibroblastów) oraz uwalnianie przez te komórki licznych mediatorów zapalenia, w tym cytokin. Skutkiem jest stan zapalny z następstwami w postaci wysięku, nadprodukcji śluzu, złuszczania nabłonka i zwężenia światła oskrzeli. Mechanizmy zapalne związane z uwalnianiem przez różne komórki mediatorów, cytokin, chemokin i czynników wzrostu mogą doprowadzić do samonapędzania się procesu, przetrwania, a nawet progresji nacieku zapalnego pomimo przerwania kontaktu z pierwotnym czynnikiem sprawczym i przejścia zapalenia w stan przewlekły, co prowadzi do trwałych strukturalnych zmian w ścianie dolnych dróg oddechowych. Te zmiany są bezpośrednią konsekwencją nie tylko samego stanu zapalnego powodującego uszkodzenie tkanek, ale w dużej mierze następstw tego uszkodzenia, czyli procesów naprawczych. Restytucja uszkodzonych struktur w organizmie zachodzi na drodze regeneracji, czyli zastępowania uszkodzonych tkanek przez komórki tego samego typu lub poprzez reparację, czyli uzupełnianie ubytków tkanką łączną z wytworzeniem blizny. Następstwem przewlekłych procesów zapalnych może być więc odtworzenie tkanek o prawidłowej budowie i czynności, ale częściej skutkiem jest różnego stopnia włóknienie prowadzące do zmiany stosunków topograficznych i upośledzenia funkcji tkanek i narządów. Te charakterystyczne dla przewlekłego zapalenia procesy występują również w astmie i mogą prowadzić do trwałych zmian strukturalnych i czynnościowych błony śluzowej oskrzeli określanych jako wspomniany wcześniej remodeling (1,8). W warunkach fizjologicznych z biegiem czasu dochodzi do pełnego wygaszenia procesu zapalenia m.in. na drodze a- poptozy, czyli programowanej śmierci komórek, które spełniły już swe funkcje. Może jednak dochodzić do wyhamowania tego procesu i rozwinięcia się stanu na przykład tzw. minimalnego przetrwałego zapalenia (minimal persistent inflammation). W powstawaniu tego stanu biorą udział m.in. mediatory wydzielane przez komórki nabłonka, cytokiny oraz czynniki wzrostu (9). Wiadomo na przykład, że GM- CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) i interleukina 5 (IL-5) wykazują zdolność hamowania apoptozy eozynofilów - komórek mających zasadnicze znaczenie w patogenezie przewlekłej astmy (10). Eozynofile i makrofagi u- walniają czynniki wzrostu sprzyjające procesom włóknienia; tak więc zwiększenie czasu ich przeżycia, obok zwiększonej akumulacji, jest istotnym czynnikiem patogenetycznym zmian strukturalnych błony śluzowej oskrzeli. W złożoną sieć interakcji towarzyszących procesowi zapalenia i remodelingu w oskrzelach zaangażowanych jest wiele różnych komórek. Komórki nabłonka oskrzeli biorą udział w inicjowaniu procesów naprawczych. W odpowiedzi na uszkodzenie, dochodzi do uwalniania przez te komórki czynników chemotaktycznych oraz ekspresji czynników adhezyjnych. W astmie są to m.in. fibronektyna, czynniki wzrostu (11,12), cytokiny (interleukiny IL-9, IL-16, IL-11 i IL-18) (13,14,15), GM-CSF i chemokiny (eotaksyna) (16,17). W toku procesów odnowy dochodzić może do powstawania obszarów nabłonka pozbawionego rzęsek, a nawet metaplazji. Komórki dendrytyczne są podstawowymi komórkami prezentującymi antygen limfocytom w drogach oddechowych. Aktywowane makrofagi stanowią główną populację komórkową w drogach oddechowych. Prezentują one antygeny limfocytom T oraz uwalniają cytokiny powodujące ekspresję cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka naczyń. Produkują także enzymy lizosomalne i wolne rodniki tlenowe, jak również aktywator plazminogenu oraz metaloproteinazy, posiadające zdolność degradacji składników macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM extracellular matrix). Dzięki syntetyzowaniu kolagenaz dla poszczególnych typów kolagenu oraz elastazy, makrofagi przyczyniają się do utrzymania prawidłowego bilansu metabolicznego tkanki łącznej. Znaczenie makrofagów w remodelingu wynika dodatkowo ze zdolności tych komórek do uwalniania czynników wzrostu dla fibroblastów mających bezpośredni udział w procesach włóknienia. Ryc. 1. Pogrubienie błony podstawnej (strzałki) nabłonka oskrzela w preparacie biopsyjnym (pow. 370 x). Materiał własny uzyskany od pacjentki lat 46; rozpoznanie: zawodowa astma oskrzelowa z uczulenia na enzymy podpuszczki.

Nr 3 Remodeling dróg oddechowych 255 Fibroblasty odgrywają kluczową rolę w remodelingu. Wytwarzają kolagen, włókna siateczkowate, elastyczne oraz proteoglikany i glikoproteiny. Ich biologiczna aktywność jest regulowana przez szereg cytokin i czynników wzrostu. Znaczenie miofibroblastów w remodelingu tkankowym wynika z uwalniania m.in. elastyny, fibronektyny i lamininy. Zwiększona liczba tych komórek jest stwierdzana w drogach oddechowych pacjentów z astmą; ilość ta koreluje ze stopniem pogrubienia błony podstawnej nabłonka oskrzeli (ryc. 1) (18). Limfocyty T ostatnio zwrócono uwagę na związek zwiększenia stosunku CD4/CD8 z występowaniem objawów astmy oraz włóknieniem. Chociaż nie ma dotychczas pewności, czy komórki te wywierają bezpośredni wpływ na uszkodzenie komórek i remodeling, to ich rola w tym procesie na drodze mobilizacji i aktywacji komórek zapalenia nie budzi już wątpliwości (19). Eozynofile są uznawane obecnie za główne komórki warunkujące przebieg astmy. Szczególne znaczenie patogenetyczne mają zasadowe białka uwalniane z ziarnistości tych komórek. Ilość eozynofilów w stanie pobudzenia, obecnych w oskrzelach, koreluje bezpośrednio z ciężkością przebiegu choroby. Komórki te uwalniają cytokiny, czynniki wzrostu i elastazę, uczestnicząc tym samym w procesach remodelingu i włóknienia. Komórki tuczne odgrywają udowodnioną rolę w procesach włóknienia. Wydzielane przez nie mediatory (w tym tryptaza) stymulują migrację i proliferację fibroblastów. Komórki te mają również zdolność produkcji składników błony podstawnej, takich jak laminina i kolagen IV (20). Neutrofile są komórkami uczestniczącymi w procesie zapalnym nie tylko na drodze fagocytozy i uwalniania związków cytotoksycznych. Mają również zdolność produkcji enzymów o działaniu niszczącym substancję zewnątrzkomórkową (proteazy, elastazy), stanowią źródło wolnych rodników tlenowych oraz cytokin (interleukina 1, czynnik martwicy nowotworów TNF-α, interleukina 6). Wykazano, ze liczba tych komórek w drogach oddechowych może wzrastać w przypadkach ciężkiej astmy. Coraz więcej informacji wskazuje na ich istotną rolę w procesie remodelingu (21). Komórki mięśni gładkich - uznawane są obecnie za komórki odgrywające rolę w procesach zapalnych w astmie (11). Mają one zdolność wytwarzania chemokiny RANTES (czynnik wytwarzany przez limfocyty T podczas ich aktywacji, ang. regulated on activation normal T expressed and secreted). Uczestniczą w regulacji aktywności chemotaktycznej eozynofilów, limfocytów T, monocytów i makrofagów, co decyduje o ich udziale w remodelingu. Procesy zachodzące przy udziale opisanych komórek i u- walnianych przez nie mediatorów reakcji zapalnej prowadzą do trwałych zmian anatomicznych w substancji (macierzy) zewnątrzkomórkowej oskrzeli. Zmiany te dotyczą zarówno błony podstawnej, jak i przestrzeni śródmiąższowej. Dochodzi tu do odkładania w błonie podstawnej złogów immunoglobulin i/lub kolagenu I i III oraz fibronektyny. Nagromadzenie tych substancji, wytwarzanych w głównej mierze przez aktywowane miofibroblasty, prowadzi do włóknienia dróg oddechowych. W przestrzeni śródmiąższowej mają miejsce zaburzenia w morfologii włókien elastycznych, zwiększenie poziomu kwasu hialuronowego, zmiany w strukturze włókien kolagenu oraz powstawanie depozytów fibronektyny, lamininy i tenascyny w błonie podśluzowej (22,23). Istotną rolę przypisuje się także zaburzeniu równowagi między proteazami i ich inhibitorami w drogach oddechowych. W ostatnich latach przedmiotem szczególnego zainteresowania stały się metaloproteinazy (MMPs) oraz ich inhibitory. MMPs mają selektywną zdolność degradacji składników substancji zewnątrzkomórkowej (w tym np. kolagenu).główną metaloproteinazą identyfikowaną w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych oraz materiale z biopsji oskrzeli u pacjentów z astmą jest MMP-9. MMP-9 może być wydzielana przez makrofagi, eozynofile, neutrofile oraz komórki nabłonka (24). W warunkach fizjologicznych ilość wydzielanej MMP-9 jest zrównoważona taką samą ilością jej inhibitora (tkankowy inhibitor metaloproteinaz -1 (TIMP-1)). U chorych na astmę wykazano, że istnieje dysproporcja pomiędzy stężeniem MMP-9 a TIMP-1 na korzyść tego ostatniego. Nadmiar inhibitora powoduje zmniejszenie aktywności MMP-9 (25,26). To zaburzenie równowagi może prowadzić do uszkodzenia tkanek charakterystycznego dla remodelingu. Do fizjologicznych funkcji MMP-9 należy degradacja kolagenu typu IV i V, entaktyny, proteoglikanów oraz elastyny. MMP-9 przeciwdziała przez to nadmiernemu pogrubianiu się błony podstawnej oraz ułatwia migrację komórek (gł. monocytów/makrofagów) do ognisk zapalenia przez błonę. W patogenezie omawianego procesu mogą odgrywać rolę również zaburzenia w zakresie poziomów innych proteaz. Stwierdzone zwiększone stężenie wolnej elastazy w plwocinie pacjentów z astmą wykazywało korelację z obniżonymi wartościami FEV 1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa). Zaburzenie równowagi pomiędzy elastazą a inhibitorem α 1 -proteinazy może odgrywać istotną rolę w degradacji składników substancji zewnątrzkomórkowej i włókien elastycznych, co pozostaje w związku ze stopniem ciężkości astmy oskrzelowej (27). Znaczenie zmian anatomicznych o charakterze angiogenezy w patogenezie remodelingu oskrzeli u pacjentów z przewlekłą astmą jest nadal przedmiotem kontrowersji. O- pisywano występowanie tego rodzaju zmian (28), ale nie są one powszechnie uważane za czynnik o istotnym znaczeniu. Cechą uważaną za istotny składnik remodelingu są natomiast zmiany w obrębie mięśni gładkich ściany oskrzeli (ryc. 2). Hipertrofia i hiperplazja mięśni gładkich była wielokrotnie stwierdzana w badaniach autopsyjnych osób zmarłych z powodu astmy. Według niektórych doniesień zmian takich nie stwierdzano jednakże u pacjentów chorujących na astmę, ale zmarłych z innych przyczyn (29). Charakterystyczną i niewątpliwą cechą jest przerost gruczołów śluzowych w drogach oddechowych, co obok zwiększenia ich objętości skut-

256 T. Wittczak i wsp. Nr 3 makroskopową oraz analizę składu komórkowego i biochemicznego popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych. Znajduje tu także zastosowanie metoda plwociny indukowanej, za pomocą której można uzyskać informacje na temat składu komórkowego oraz poziomu mediatorów. Najpewniejszym dowodem są jednak zmiany w materiale z biopsji ściany oskrzeli głównie pod postacią pogrubienia ich błony podstawnej. Wykazano, że stopień tego pogrubienia koreluje z nasileniem zmian klinicznych. Spośród badań radiologicznych, jedynie tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości dostarcza informacji o pogrubieniu ściany oskrzeli i to tylko u chorych z zaawansowanymi postaciami choroby (33). Ryc. 2. Przerost mięśni i metaplazja nabłonka oskrzela (preparat biopsyjny) (pow. 300x). Materiał własny uzyskany od pacjentki lat 29; rozpoznanie: zawodowa astma oskrzelowa z uczulenia na kalafonię. kuje wzmożeniem czynności wydzielniczych. Wzrost wydzielania śluzu jest od dawna znanym komponentem astmy (30). Zmiany anatomiczne w drogach oddechowych, będące konsekwencją remodelingu, niosą określone następstwa kliniczne. Wiadomo, że charakterystyczną cechą astmy jest nieswoista nadreaktywność oskrzeli, tj. skłonność do obturacji w odpowiedzi na czynniki nieswoiste (histamina, metacholina, zimne powietrze czy wysiłek fizyczny). Według większości badaczy, remodeling, który prowadzi do wzrostu grubości ściany oskrzeli i zwiększenia masy mięśni gładkich, sprzyja wzrostowi nadreaktywności. Przebudowa struktury oskrzeli skutkuje postępującym zmniejszaniem się światła i, co za tym idzie, stopniowym pogarszaniem się wskaźników wentylacji płuc oraz utratą zdolności do rozkurczu. Trwałe zmniejszenie wydolności wentylacyjnej prowadzi do inwalidztwa oddechowego. Jak wczesną cechą astmy jest remodeling, wskazują wyniki badania, w trakcie którego wykryto cechy włóknienia podnabłonkowego w bioptatach oskrzeli dzieci z alergią, jeszcze przed wystąpieniem pierwszych klinicznych objawów tej choroby (31). Należy również pamiętać, że tempo spadku wskaźników wentylacyjnych (FEV1) w przebiegu astmy wykazuje duże zróżnicowanie osobnicze. Przyczyna tego stanu nie jest znana. Według współczesnych poglądów zmiany o typie remodelingu, mające znaczenie dla przebiegu astmy, występują nawet w obrębie drobnych oskrzeli i oskrzelików o średnicy poniżej 2 milimetrów (32). OCENA STOPNIA PRZEBUDOWY OSKRZELI W ocenie stopnia remodelingu oskrzeli znajduje zastosowanie analiza parametrów klinicznych oraz zmian morfologicznych. Należy uwzględnić stan kliniczny chorego w odniesieniu do czasu trwania choroby i rodzaju stosowanego leczenia, stopień obturacji i jej odwracalność stwierdzane w badaniu spirometrycznym, jak również rozległość zmian zapalnych ocenianych za pomocą bronchoskopii, w tym ocenę KLINICZNE I ORZECZNICZE IMPLIKACJE REMODELINGU W związku ze wzrastającym udziałem chorób alergicznych, w tym astmy oskrzelowej w strukturze chorób zawodowych, szczególnego praktycznego znaczenia nabierają implikacje terapeutyczne i orzecznicze, w tym dotyczące prognoz co do zdolności chorych do dalszej pracy. Przebieg kliniczny oraz utrzymywanie się morfologicznych i czynnościowych zaburzeń w dolnych drogach oddechowych u pacjentów z zawodową astmą oskrzelową, po przerwaniu ekspozycji na czynnik sprawczy choroby, stanowią więc problemy nurtujące nie tylko badaczy, ale także lekarzy praktyków, zajmujących się medycyną pracy. W przypadkach, gdy alergia ma charakter monowalentny (uczulenie na jeden alergen zawodowy) należałoby się spodziewać, że wyeliminowanie tego czynnika z otoczenia chorego powinno oznaczać remisję procesu chorobowego, a przynajmniej znaczne zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych oraz ustępowanie zmian morfologicznych. Tymczasem wyniki badań dotyczących tego problemu przyniosły zaskakujące rezultaty, co stało się przyczyną kontrowersji w ocenie historii naturalnej zawodowej astmy oskrzelowej. Dostępne dane literaturowe na temat tego zagadnienia są stosunkowo skąpe. Ich metaanaliza pozwala na spostrzeżenie, że obserwacje wskazujące na wygaszenie nadreaktywności oskrzeli w astmie zawodowej po przerwaniu narażenia są nieliczne i dotyczą pojedynczych przypadków. Do takich wyjątków należy kazuistyczne doniesienie Butchera (34). U chorego z astmą indukowaną przez diizocyjanian toluenu stwierdzano brak nadreaktywności oskrzelowej na metacholinę, a także ujemne wyniki próby inhalacyjnej ze swoistym alergenem w rok po zakończeniu narażenia. Większość badań wskazuje jednak na brak wyraźnej poprawy w stanie zdrowia chorych po przerwaniu narażenia, zwłaszcza w zakresie zmian zapalnych w drzewie oskrzelowym, których czynnościowym wykładnikiem jest nadreaktywność (35,36,37). Na przykład Paggiaro i wsp. zaobserwowali utrzymywanie się, a nawet wzrost, nieswoistej nadreaktywności oskrzeli po przerwaniu ekspozycji, u większości pacjentów z astmą TDI-zależną. Podobne dane uzyskano w odniesieniu do astmy, której czynnikiem przyczynowym było uczulenie na pył czerwonego cedru (38,39,40) oraz ka-

Nr 3 Remodeling dróg oddechowych 257 lafonię (41), jak również alergeny kraba śnieżnego (42,43). Wielu autorów podkreśla, że nieswoista nadreaktywność oskrzeli często nie wygasa, pomimo zmniejszenia nasilenia objawów, zastosowanego leczenia przeciwzapalnego, a nawet spadku nasilenia morfologicznych wykładników zapalenia. Większość badaczy podkreśla, że wieloletni stan zapalny w oskrzelach, zwłaszcza niepoddany odpowiedniemu leczeniu, sprzyja pogłębianiu się tych zmian anatomicznych, które mogą być przyczyną nieodwracalnej obturacji. Uważa się, że lekami o działaniu zapobiegającym rozwojowi tych zmian strukturalnych są glikokortykosteroidy (44). Leki te, zgodnie z powszechnie przyjętymi w chwili obecnej zasadami, powinny być włączane do leczenia już na wczesnym etapie rozwoju astmy. Szczególne miejsce zajmują tu preparaty wziewne jako skuteczne, a przy tym pozbawione poważniejszych działań niepożądanych. Według współczesnych poglądów drogi oddechowe stanowią funkcjonalną całość, co niesie ze sobą rozmaite implikacje. Wyniki badań, wykazujące że zjawisko remodelingu dotyczy nie tylko dolnych, ale i górnych dróg oddechowych pozwoliły na poczynienie szeregu spostrzeżeń, które rzuciły nowe światło na problem znaczenia alergicznego nieżytu nosa w orzecznictwie. Zaobserwowano, że u niektórych pacjentów z objawowym alergicznym nieżytem nosa zachodzą w ścianie oskrzeli zmiany o typie remodelingu, pomimo braku cech nadreaktywności oskrzelowej i klinicznych objawów charakterystycznych dla astmy. Zjawisko to jest prawdopodobnie skutkiem tzw. alergicznego eozynofilowego zapalenia oskrzeli bez astmy. W diagnostyce tej jednostki chorobowej szczególną rolę przypisuje się wspomnianej już metodzie plwociny indukowanej. U pacjentów z tym schorzeniem obserwuje się postępujący z biegiem lat, nieadekwatny do wieku, przyspieszony spadek wskaźników wentylacyjnych płuc (FEV 1 ), który nie pozostaje bez wpływu na ich zdolność do pracy (45). Reasumując, prognoza pełnego wyleczenia w astmie zawodowej, nawet mimo całkowitego zaprzestania kontaktu z czynnikiem sprawczym choroby, jest raczej zła. Brak poprawy w zakresie stopnia nadreaktywności oskrzelowej dowodzi nie tylko trwałej gotowości oskrzeli do skurczu, ale powinien być również rozważany przy ustalaniu stopnia inwalidztwa oddechowego. Wielu badaczy zaleca dokonywanie oceny stopnia tego inwalidztwa w astmie zawodowej po 2 latach od ustalenia rozpoznania (34,46,47,48). Jedynym skutecznym postępowaniem mogącym zapobiec przetrwaniu lub nawet nasileniu się nadreaktywności dolnych dróg oddechowych po przerwaniu pracy w narażeniu wydaje się odpowiednio wczesne rozpoznanie oraz jak najwcześniejsze przerwanie kontaktu z alergenem zawodowym. Konieczne jest jak najszybsze wdrożenie leczenia lekami przeciwzapalnymi (glikokortykosteroidy wziewne) w odpowiednio wysokich dawkach. Postępowanie takie powinno ograniczyć rozwój stanu zapalnego w śluzówce oskrzeli prowadzącego do ich nadreaktywności. Wyniki przeprowadzonych badań, w tym również oryginalnych badań własnych, wskazują, że u większości chorych na astmę zawodową nie można liczyć na pełną remisję i powrót chorego do prawidłowej wydolności narządu oddechowego, co w znacznym stopniu rzutuje na jego zdolność do dalszej pracy (49,50, Raport dla Ministerstwa Zdrowia MZ 13/MP/2001). Ze względu na utrzymywanie się procesu zapalnego i powstawanie trwałych zmian w obrębie oskrzeli chorzy z rozpoznaną zawodową astmą oskrzelową nie mogą kontynuować pracy w narażeniu na czynniki o działaniu alergizującym i drażniącym; występujące u niektórych z tych pacjentów inwalidztwo oddechowe może powodować trwałą niezdolność do pracy (51). Należy także rozważyć wprowadzenie zalecenia oceny stopnia inwalidztwa oddechowego w astmie zawodowej po 2 latach od ustalenia rozpoznania. PIŚMIENNICTWO 1. Vignola A.M., Kips J., Bousquet J.: Tissue remodeling as a feature of persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2000, 105, 1041 1053. 2. Saetta M., Turato G.: Airway pathology in asthma. Eur. Resp. J. 2001, 18, Supl. 34, 18 23. 3. Holgate S.T.: Airway remodelling. Eur. Respir. J. 1998, 8, 1007 1015. 4. American Thoracic Society: Definitions and classifications of chronic bronchitis, asthma and emphysema. Am. Rev. Respir. Dis. 1962, 85, 762 768. 5. Stewart A.G.: Airway wall remodelling and hyperresponsiveness: modelling remodelling in vitro and in vivo. Pulm. Pharmacol. Ther. 2001, 14, 255 265. 6. Wilson J.W., Bamford T.L.: Assessing the evidence for remodelling of the airway in asthma. Pulm. Pharmacol. Ther. 2001, 14, 229 247. 7. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.B., Johnson M., Vignola A.M.: Asthma: from bronchoconstriction to airway remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161, 1720 1745. 8. Bousquet J., Chanez P., Locaste J.Y., White R., Vic P., Godard P. i wsp.: Asthma: a disease remodeling the airways. Allergy 1992, 47, 3 11. 9. Altman G.B., Altman L.C., Luchtel D.L., Jabbour A.J., Baker C.: Release of RANTES from nasal and bronchial epithelial cells. Cell Biol. Toxicol. 1997, 13, 205 213. 10. Simon H.U., Yuosefi S., Dibbert B., Levi-Schafer F., Blaser K.: Antiapoptocic signals of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor are transduced via Jak2 tyrosine kinase in eosinophils. Eur. J. Immunol. 1997, 27, 3536 3539. 11. Chung K.F., Barnes P.J.: Cytokines in asthma. Thorax 1999, 54, 825 857. 12. Holgate S.T., Lackie P.M., Davies D.E., Roche W.R., Walls A.F.: The bronchial epithelium as a key regulator of airway inflammation and remodeling in asthma. Clin. Exp. Allergy 1999, 2, 90 95. 13. Arima M., Plitt J., Stellato C.: Expression of interleukin-16 by human epithelial cells. Inhibition by dexamethasone. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999, 21, 684 692. 14. Minshall E., Charkir J., Laviolette M.: IL-11 expression is increased in severe asthma: association with epithelial cells and eosinophils. J. Allergy Clin. Immunol. 2000, 105, 232 238. 15. Cameron L.A., Taha R.A., Tsicopoulos A., Kurimoto M., Olivenstein R., Wallaert B. i wsp.: Airway epithelium expresses interleukin-18. Eur. Respir. J. 1999, 14, 553 559. 16. Matsukura S., Stellato C., Plitt J.R.: Activation of eotaxin gene transcription by NF-kappa B and STAT6 in human airway epithelial cells. J. Immunol. 1999, 163, 6876 6883.

258 T. Wittczak i wsp. Nr 3 17. Ying S., Meng Q., Zeibecoglou K.: Eosinophil chemotactic chemokines (eotaxin, eotaxin-2, RANTES, monocyte chemoattractant protein-3 (MCP-3), and MCP-4), and C-C chemokine receptor 3 expression in bronchial biopses fron atopic and nonatopic (intrinsic) asthmatics. J. Immunol. 1999, 163, 6321 6329. 18. Brewster C.E., Howarth P.H., Djukanowic R., Wilson J., Holgate S.T., Roche W.R.: Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990, 3, 507 511. 19. Laprise C., Laviolette M., Boutet M., Boulet L.P.: Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationship with airway inflammation and remodeling. Eur. Resp. J. 1999, 14, 63 73. 20. Cairns J.A., Walls A.F.: Mast cell tryptase stimulates the synthesis of type I collagen in human lung fibroblasts. J. Clin. Invest. 1997, 99, 1313 1321. 21. Wenzel S.E., Szefler S.J., Leung D.Y., Sloan S.I., Rex M.D., Martin R.J.: Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 156, 737 743. 22. Roche W.R., Beasley R., Williams J.H., Holgate S.T.: Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatic. Lancet 1989, 1, 520 524. 23. Caroll N.G., Perry S., Karkhanis A., Harji S., Butt J., James A.L. i wsp.: The airway longitudinal elastic fiber network and mucosal folding in patients with asthma Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161, 244 248. 24. Legrand C., Giles C., Zahm J.M. Polette M., Buisson A.C., Kaplan H. i wsp.: Airway epithelial cell migration dynamics. MMP-9 role in cellextracellular matrix remodeling. J. Cell Biol. 1999, 146, 517 529. 25. Vignola A.M., Riccobono L., Mirabella A.: Sputum metalloproteinase- 9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158, 1945 1950. 26. Mautino G., Henriquet C., Jaffuel D., Bousquet J., Capony F.: Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels in bronchoalveolar lavage fluid from asthmatic subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 160, 324 330. 27. Mautino G., Capony F., Bousquet J., Vignola A.M.: Balance in asthma between matrix metalloproteinases and their inhibitors. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, 530 533. 28. Li X., Wilson J.W.: Increased vascularity of the bronchial mucosa in mild asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 156, 229 233. 29. Bai T.R.: Abnormalities in airway sooth muscle in fatal asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1990, 141, 552 557. 30. Dunnill M., Massarella G., Anderson J.: Comparison of the quantative anatomy of the bronchi in normal subjects, in status asthmaticus, in chronic bronchitis, and in emphysema. Thorax 1969, 24, 176 179. 31. Phunek P., Roche W.R., Turzikora J., Kurdman J., Warner J.A.: Eosinophilic inflammation in the bronchial mucosa of children with bronchial asthma. Eur. Respir. J. 1997, 10, 25, 160. 32. Kraft M.: The distal airways: are they important in asthma? Eur. Respir. J. 1999, 14, 1403 1417. 33. Park J.W., Hong Y.K., Kim D.K., Choe K.O., Hong C.S.: Highresolution computed tomography in patients with bronchial asthma: correlation with clinical features, pulmonary functions and bronchial hyperresponsiveness. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1997, 7, 186 192. 34. Butcher B.T., O Neil C.E., Reed M.A., Salvaggio J.E., Weill H.: Development of loss of toluene diisocyanate reactivity: immunologic, pharmacologic and provocative challenge studies. J. Allergy Clin. Immunol. 1982, 70, 231 235. 35. Paggiaro P.L., Loi A.M., Rossi O.: Follow-up study of patients with respiratory disease due to toluene diisocyanate (TDI). Clin. Allergy 1984, 14, 463 469. 36. Paggiaro P.L., Chang-Yeung M.: Pattern of specific airway response in asthma due to Western Red Cedar (Thuja plicata): relationship with length of exposure and lung function measurements. Clin. Allergy 1987, 17, 333 339. 37. Paggiaro P.L., Vagaggini B., Bacci E., Bancalari L., Carrara M., Di Franco A.: Prognosis of occupational asthma. Eur. Respir. J. 1994, 7, 761 767. 38. Chang-Yeung M.: Fate of occupational asthma and follow-up study of patients with occupational asthma due to Western Red Cedar (Thuja plicata). Am. Rev. Respir. Dis. 1977, 116, 1023 1028. 39. Chang-Yeung M., Lam S., Koener S.: Clinical features and natural history of occupational asthma due to Western Red Cedar (Thuja plicata). Am. J. Med. 1982, 72, 411 415. 40. Chang-Yeung M., Desjardus A.: Bronchial hyperresponssiveness and level of exposure in occupational asthma due to Western Red Cedar (Thuja plicata). Serial observations before anf after development of symptoms. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 1606 1611. 41. Burge P.S.: Occupational asthma in electronic workers caused by colophony fumes: follow-up of affected workers. Thorax 1982, 37, 348 353. 42. Hudson P., Cartier A., Pineau L.: Follow-up of occupational asthma caused by crab various agents. J. Allergy Clin. Immunol. 1985, 76, 682 688. 43. Allard C., Cartier A., Ghezzo H., Malo J.L.: Occupational asthma due to various agents. Absence of clinical and functional improvement at an interval of four or more years after cessation of exposure. Chest 1989, 5, 1046 1049. 44. Vanacker N.J., Palmans E., Kips J.C., Pauwels R.A.: Fluticasone inhibits but does not reverse allergen-induced structural airway changes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 163, 674 679. 45. Jayaram L., Parameswaran K., Sears M.R., Hargreave F.E.: Induced sputum cell counts: their usefulness in clinical practice. Eur. Respir. J. 2000, 16, 150 158. 46. Beasley R., Roche W.R., Roberts J.A., Holgate S.T.: Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 139, 806 817. 47. Laitinen L.A., Laitinen A.: Remodelling of asthmatic airways by glucocorticosteroids. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 97, 153 158. 48. Moller D.R., McKay R.T., Bernstein I.L., Brooks S.M.: Persistent airways disease caused by toluene diisocyanate. Am. Rev. Respir. Dis. 1986, 134, 175 176. 49. Górski P., Kołacińska B., Wittczak T.: Analysis of the clinical state of patients with occupational asthma following cessation of exposure to allergens. Occup. Med. 1999, 49, 285 289. 50. Kołacińska B., Górski P.: Stan kliniczny, reaktywność oskrzeli i znamiona atopii u chorych na zawodową astmę oskrzelową w 3-4 lata po zaprzestaniu narażenia zawodowego. Med. Pr. 1996, 47, 4, 347 352. 51. Newman-Taylor A.J.: Occupational asthma. Thorax 1980, 35, 241 245. Adres autorów: Św. Teresy 8, 90-950 Łódź, tomekwit@imp.lodz.pl Nadesłano: 25.03.2002 Zatwierdzono: 15.05.2002