24 Fibrates role and mechanisms of hypolipemic action Lek. Piotr Sobieraj 1 Dr hab. n. med. Jacek Lewandowski 1 Dr n. med. Krzysztof Dęmbe 2 Dr n. med. Przemysław Krasnodębski 2 1 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong 2 Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. n. med. Leszek Czupryniak WPROWADZENIE Zaburzenia gospodarki lipidowej to częste zjawisko w polskiej populacji. Dominującą dyslipidemią jest oczywiście hipercholesterolemia. W badaniu NATPOL 2011 wykazano, że częstość jej występowania w grupie osób w wieku 18 79 lat w Polsce wynosi 61% [1]. Hipercholesterolemię definiuje się jako podwyższone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu całkowitego. Nie można jednak zapominać o innych istotnych zaburzeniach, takich jak: dyslipidemia aterogenna, hiperlipidemia mieszana i hipertriglicerydemia. Dyslipidemia aterogenna to zaburzenie lipidowe związane ze współistnieniem podwyższonego stężenia triglicerydów (TG) oraz obniżonego stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i nieprawidłowych cząsteczek LDL. Jeśli podwyższonemu stężeniu TG i obniżonemu stężeniu HDL towarzyszy znacznie zwiększone stężenie LDL, należy rozpoznać hipercholesterolemię mieszaną (złożoną). Hipertriglicerydemię definiujemy jako izolowane podwyższone stężenie TG. Zespół chylomikronemii to stosunkowo rzadkie zaburzenie polegające na stałej obecności chylomikronów w osoczu zwykle rozpoznaje się go przypadkowo w trakcie diagnostyki zapalenia trzustki. STRESZCZENIE Zaburzenia lipidowe są szeroko rozpowszechnionym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego w Polsce. Do grupy podstawowych leków stosowanych w leczeniu dyslipidemii, oprócz statyn, zalicza się fibraty. Ich stosowanie jako leku podstawowego lub dodatkowego jest wskazane w dyslipidemiach z podwyższonym stężeniem triglicerydów. Do tej pory mechanizm działania fibratów nie został do końca poznany, jednak najnowsze badania wskazują na udział receptorów jądrowych z rodziny PPAR. W artykule przedstawiono wskazania do stosowania fibratów, podstawowe zasady leczenia nimi oraz mechanizm działania tych leków w odniesieniu do fizjologicznej roli receptorów PPAR. SŁOWA KLUCZOWE hipertriglicerydemia, fibraty, PPAR, dyslipidemia Vol. 8/Nr 4(29)/2015
25 Problem leczenia zaburzeń lipidowych jest na tyle poważny, że doczekał się opracowań w postaci wielu wytycznych i zaleceń, takich jak np. wytyczne opublikowane przez European Society of Cardiology (ESC) i European Atherosclerosis Society (EAS) [2] w 2011 r. czy rodzima II Deklaracja Sopocka [1] przedstawiona w 2015 r. przez zespół polskich ekspertów. Według tych zaleceń w leczeniu hipercholesterolemii podstawą jest stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (enzymu wątrobowego odpowiedzialnego za ilość syntetyzowanego cholesterolu), znanych jako statyny. U większości pacjentów uzyskanie docelowej wartości stężenia LDL przy użyciu tych leków w tym wskazaniu, ze względu na szeroką gamę preparatów i zróżnicowanie dawek, nie stanowi problemu. Jednak w pozostałych przypadkach dyslipidemii, gdy główną lub istotną składową cechą jest podwyższone stężenie TG, zastosowanie statyn może się okazać niewystarczające lub wręcz niecelowe. W tych sytuacjach z pomocą przychodzą fibraty, leki hipolipemizujące będące pochodnymi kwasu fibrynowego. LECZENIE DYSLIPIDEMII Podstawą terapii chorych z zaburzeniami gospodarki lipidowej jest zindywidualizowana ocena ryzyka sercowo-naczyniowego. Według wytycznych ESC/EAS pacjenci z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, cukrzycą typu 2 lub cukrzycą typu 1 z mikroalbuminurią, bardzo dużym nasileniem czynników ryzyka oraz przewlekłą chorobą nerek są w grupie ryzyka bardzo wysokiego lub wysokiego i potrzebują pilnej interwencji w zakresie modyfikowalnych czynników ryzyka. Ryzyko sercowo-naczyniowe pozostałych chorych powinno być oceniane na podstawie karty ryzyka SCORE (wersja dla populacji polskiej dostępna jest pod adresem: http:// www.heartscore.org/pl/). Związek zaburzeń lipidowych z miażdżycą i innymi chorobami układu sercowo-naczyniowego od wielu lat pozostaje bezsprzeczny, jest jednak różny w zależności od rodzaju dyslipidemii. Najpopularniejsze narzędzia do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego (np. karta ryzyka SCORE) nie uwzględniają czynnika ryzyka w postaci podwyższonego stężenia triglicerydów. W wytycznych ESC/EAS podniesiono kwestię zastosowania stężenia TG do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego i związku między stężeniem TG a stężeniem HDL. Podkreślono, że wyższym ryzykiem niż określonym na podstawie karty SCORE obciążone są osoby z podwyższonym stężeniem TG, i wskazano na celowość oznaczenia TG w celu określenia ryzyka sercowo- -naczyniowego (klasa zaleceń I, poziom C), diagnozy (klasa zaleceń I, poziom C) oraz doboru leczenia (klasa zaleceń I, poziom C). Hipertriglicerydemia może być także elementem obrazu chorób lub takich stanów, jak: otyłość, cukrzyca, zespół metaboliczny, niedoczynność tarczycy, ciąża, doustna antykoncepcja, stosowanie glikokortykosteroidów, tiazydów, β-blokerów, cyklosporyny czy terapii antyretrowirusowej HIV-2. ABSTRACT Dyslipidaemias are common cardiovascular risk factor in Poland. Besides statins, fibrates are basic therapeutic agents in management of lipid disorders. Treatment with fibrates, as basal or additional drug, is indicated particularly in dyslipidaemias with elevated serum triglycerides. The mechanism of action is still unknown, but the role of nuclear receptors PPAR is suggested. In the article indications for treatment with fibrates, principles of the drug administration, mechanism of action in connection with physiological function of PPAR family are presented. KEY WORDS hypertriglyceridaemia, fibrate, PPAR, dyslipidaemia
26 Mechanizm, w jakim wysokie stężenie TG przyczynia się do rozwoju miażdżycy, pozostaje nieznany, jednak wpływ TG, w sposób bezpośredni lub pośredni, na ryzyko sercowo-naczyniowe wydaje się potwierdzony. Hipertriglicerydemia sprzyja także zmniejszonemu stężeniu HDL, obecności małych, gęstych cząsteczek LDL, insulinooporności czy zaburzeniom krzepnięcia [3 6]. W obszernej, opublikowanej w 2007 r. analizie 29 prospektywnych badań podjęto próbę ilościowego określenia wpływu stężenia TG na ryzyko sercowo-naczyniowe. Autorzy tej analizy doszli do wniosku, że chorzy ze stężeniem TG w górnej 1/3 rozkładu wartości stężenia TG obciążeni byli ryzykiem o blisko 70% wyższym niż chorzy ze stężeniem TG w dolnej 1/3 rozkładu wartości [7]. Hipertriglicerydemia negatywnie wpływa na śmiertelność i występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu [8]. Według niektórych badań hipertriglicerydemia wiąże się również z podwyższonym ryzykiem udaru. Warto przypomnieć, że poza zwiększonym ryzykiem sercowo- -naczyniowym stężenie TG znacznie przekraczające normę jest przyczyną zapalenia trzustki (nawet w 10% przypadków; hipertriglicerydemia to trzecia pod względem częstości przyczyna pancreatitis). Celem leczenia pacjentów z zaburzeniami lipidowymi jest zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego, zarówno w prewencji wtórnej, jak i pierwotnej. Podstawę leczenia wszystkich zaburzeń lipidowych i chorób sercowo-naczyniowych stanowi zmiana stylu życia w sferach dotyczących diety, aktywności fizycznej, zaprzestania palenia tytoniu oraz redukcji masy ciała. Interwencje w największym stopniu zmniejszające stężenie TG to: redukcja masy ciała, ograniczenie spożycia alkoholu oraz zredukowana podaż mono- i disacharydów [2]. Umiarkowane efekty przynoszą: zwiększenie aktywności fizycznej, zmniejszenie ilości spożywanych węglowodanów czy suplementacja kwasami tłuszczowymi n-3. U większości chorych ze względu na konieczność uzyskania niskiego docelowego stężenia cholesterolu i/lub triglicerydów oraz niesubordynację w stosowaniu leczenia niefarmakologicznego zaburzeń lipidowych należy jednak włączyć farmakoterapię. W przypadku dyslipidemii aterogennej oraz hiperlipidemii mieszanej pierwszym krokiem w farmakoterapii jest leczenie z zastosowaniem statyny. Dawkę leku dobiera się w taki sposób, aby uzyskać docelowe stężenie LDL, a następnie ocenia się stężenie TG oraz HDL. Jeśli stężenie TG jest nadal zbyt wysokie, rozpoczyna się terapię skojarzoną. Ze względu na fakt, że w Polsce niedostępne są preparaty kwasu nikotynowego, jedyną zalecaną terapią jest stosowanie statyny z fibratem z ewentualnym dodatkiem w postaci olejów rybnych. W dyslipidemii aterogennej/hiperlipidemii mieszanej ze stężeniem TG wyższym niż 500 mg/dl, ze względu na znacznie podwyższone ryzyko zapalenia trzustki, zaleca się rozpoczęcie terapii od zastosowania fibratu, a następnie rozważenie dodania statyny, jeżeli stężenie LDL pozostaje zbyt wysokie. W zespole chylomikronemii pierwszym etapem farmakoterapii jest włączenie fibratu. W przypadku nieuzyskania odpowiedniego spadku stężenia TG należy rozważyć terapię skojarzoną z olejami rybnymi i ewentualnie dodatkiem w postaci kwasu nikotynowego (niedostępny w Polsce). Statynę w zespole chylomikronemii można włączyć do leczenia dodatkowo, jeśli stężenie LDL pozostaje zbyt wysokie. Podstawowym efektem działania fibratów jest obniżenie stężenia triglicerydów oraz podniesienie stężenia HDL. Wpływ na stężenie HDL jest zależny od wyjściowego stężenia TG; u pacjentów z wyższym wyjściowym stężeniem TG uzyskuje się wyższy wzrost stężenia HDL. Należy podkreślić, że zgodnie z aktualnymi danymi celem terapii fibratem nie jest podniesienie stężenia HDL, lecz obniżenie stężenia TG. Obniżenie stężenia TG wskutek działania fibratów polega na obniżeniu wydzielania lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) przez wątrobę oraz stymulacji aktywności lipazy lipoproteinowej [9]. Z kolei wzrost stężenia HDL tłumaczony jest stymulacją apolipoprotein A-1 i A-2, zwiększonym transportem apolipoproteiny A-1 oraz zmniejszeniem hamującego wpływu VLDL (ze względu na redukcję stężenia) na syntezę apolipoproteiny A-1 [10, 11]. Fibraty powodują także zmianę w zakresie LDL w mechanizmie polegającym na zmniejszeniu liczby małych cząsteczek LDL na korzyść dużych, które są znacznie łatwiej usuwane z krążenia przez receptor apo B/E12. Ponadto fenofibrat, w odróżnieniu od ciprofibratu, obniża stężenie kwasu moczowego. Mimo że ryzyko sercowo-naczyniowe jest zwiększone, gdy stężenie TG przekracza 150 mg/dl, według zaleceń farmakoterapię powinno się włączyć przy stężeniu wyższym niż 200 mg/dl, jeśli obniżenie TG wskutek zmiany stylu życia jest niemożliwe lub chory należy do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Wpływ fibratów w zastosowaniach klinicznych oceniano w wielu badaniach. Jednym z nich jest Helsinki Heart Study [13]. Badanie prowadzono przez 5 lat w grupie ponad 4000 chorych, oceniając skuteczność gemfibrozilu w prewencji choroby niedokrwiennej serca. Potwierdzono skuteczność leku w zmniejszeniu liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych o 1/3 (p = 0,02). Jednocześnie nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między grupą uczestników stosujących gemfibrozil a grupą placebo. W badaniu VA-HIT (Veterans Affairs High- -density Lipoprotein Intervention Trial) uzyskano dla gemfibrozilu podobne wyniki [14]. Cukrzyca jest stanem często związanym z hipertriglicerydemią i obniżonym stężeniem HDL. Do badania FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) włączono prawie 10 000 uczestników z cukrzycą [15]. Oceniano fenofibrat w po-
27 MECHANIZM DZIAŁANIA FIBRATÓW Peroksysomy zostały odkryte w 1954 r., ale dopiero w 1966 r. uznano je za organelle komórkowe oraz określono ich podstawowe cechy biochemiczne. Morfologicznie peroksysomy to niewielkie organelle (0,521 5 μm) otoczone pojedynczą błoną, zawierające enzymy niezbędne do wypełniania ich funkcji. Początkowo uważano, że peroksysomy, podobnie jak mitochondria, są endosymbiontami. Obecnie wiadomo, że ich powstawanie wiąże się z siateczką endoplazmatyczną. Peroksysomy, pełniąc swoją funkcję, współpracują z innymi organellami komórkowymi, takimi jak siateczka endoplazmatyczna i mitochondria, i są od nich zależne. Peroksysomy przeprowadzają reakcję β-oksydacji kwasów tłuszczowych średnio- i długołańcuchowych, α-oksydację kwasów tłuszczowych, biorą udział w procesach detoksykacji oraz wielu innych [17]. Receptory aktywowane przez PPAR zostały odkryte dopiero w latach 90. ubiegłego stulecia, kiedy stwierdzono, że pewne związki (poprzez PPAR) są w stanie spowodować zwiększenie liczby i wzrost peroksysomów w komórkach nerki i wątroby u gryzoni. Dodatkowo odkryto, że te same substancje zwiększają nasilenie β-oksydacji kwasów tłuszczowych, powodują hepatomegalię oraz karcynogenezę. Obecnie wiedza o funkcji receptorów PPAR jest dużo szersza. Poniżej przedstawiono ich wpływ w powiązaniu z działaniem fibratów na gospodarkę lipidową, procesy zapalne oraz układ sercowo-naczyniowy [18]. Zainteresowanie PPAR wynika w głównej mierze z ich wpływu na metabolizm tłuszczów oraz węglowodanów w organizmie. Znanymi preparatami, których mechanizm działania opiera się na aktywacji PPAR, są leki takie jak fibraty czy pochodne tiazolidynodionu. Badania nad funkcją PPAR w organizmie człowieka polegają na wykorzystaniu ligandów, które poprzez wiązanie się z PPAR wywołują określony, mierzalny efekt. Te eksperymenty, które stanowią podwaliny dla dalszych zastosowań klinicznych, opierają się na wykorzystaniu enzymów pochodzących z komórek innych organizmów (np. myszy), komórek ludzkich o zróżnicowanym pochodzeniu tkankowym oraz doborze odpowiednich naturalnych i syntetycznych ligandów. Wiąże się to z pewnymi ograniczeniami i w efekcie obserwacje dokonane w trakcie takich eksperymentów nie muszą iść w parze z zastosowaniami klinicznymi lub też nie tłumaczą fizjologicznej roli PPAR w organizmie. Jednocześnie znalezienie substancji w wybiórczy sposób wpływających na funkcje PPAR stwarzałoby możliwość wprowadzania nowych, skuteczniejszych i obciążonych w mniejszym stopniu działaniami niepożądanymi leków. PPAR należą do grupy receptorów jądrowych. Ich mechanizm działania polega na zdolności rozpoznania i związania odpowiedniego fragmentu DNA, określanego terminem PPRE (peroxisome proliferator response element). Do rozpoczęcia aktywacji PPAR konieczna jest obecność ligandu pochodzenia naturalnego (np. kwasów tłuszczowych, kwasu arachidonowerównaniu z placebo, zarówno w grupie prewencji pierwotnej, jak i wtórnej. Wykazano zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo- -naczyniowych w porównaniu z placebo w grupie chorych z cukrzycą z wysokim stężeniem TG i niskim HDL przyjmujących fenofibrat. Jednocześnie nie wykazano zmniejszenia umieralności z powodu chorób sercowo-naczyniowych. W kolejnym badaniu określonym akronimem ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) w grupie chorych na cukrzycę nie wykazano wpływu fibratu na pierwszorzędowy punkt końcowy. Jednak w subpopulacji pacjentów z dyslipidemią aterogenną zdefiniowaną jako TG 204 mg/dl i HDL-C 34 mg/dl wykazano, że jednoczesne stosowanie statyny i fibratu wiąże się z 32-procentową redukcją ryzyka względnego wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego [16]. W badaniu tym potwierdzono także bezpieczeństwo połączenia simwastatyny z fenofibratem (ryc. 1). RYCINA 1 Ryzyko hazardu dla pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie chorych na cukrzycę i z obecnością dyslipidemii aterogennej. Podgrupa Łącznie Triglicerydy i HDL-C TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl Inne Simwastatyna Simwastatyna + fenofibrat + placebo % zdarzeń (liczba w grupie) 10,5 (2765) 11,3 (2753) 12,4 (485) 10,1 (2264) HR (95% Cl) P dla interakcji.06 17,3 (456) 10,1 (2284) 0 1 2 Simwastatyna Simwastatyna + fenofibrat lepiej lepiej 31-procentowa redukcja zdarzeń u chorych z dyslipidemią aterogenną. Należy leczyć 20 chorych na cukrzycę typu 2 i z dyslipidemią aterogenną, aby przez 5 lat uniknąć 1 epizodu sercowo-naczyniowego. Należy podkreślić, że w przypadku leczenia niewyrównanej cukrzycy podstawą jest dążenie do normalizacji gospodarki węglowodanowej, a następnie wdrożenie ewentualnej terapii hipolipemizującej. W odróżnieniu od statyn, do tej pory nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka udaru w wyniku stosowania fibratów. Mimo że statyny to najczęściej stosowane leki hipolipemizujące, ich skuteczność w obniżaniu stężenia TG jest umiarkowana i zdecydowanie niższa niż fibratów [1]. Wobec tego jasne jest, że znaczna część chorych będzie wymagała stosowania fibratów zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Do niedawna mechanizm działania fibratów pozostawał nieznany jednak od pewnego czasu trwają badania nad wpływem fibratów na receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors).
28 go) lub syntetycznego (np. bezafibratu, rosiglitazonu). Po aktywacji, PPAR heterodimeryzuje z receptorem retinoidowym X (RXR, retinoid X receptor) i dopiero dochodzi do związania z odpowiednim fragmentem DNA, czyli PPRE. Na przebieg tego procesu mają wpływ liczne czynniki jako korepresory lub też koaktywatory. Dzięki temu funkcja PPAR w komórce jest zróżnicowana w zależności od pochodzenia komórki i jej otoczenia. Następnie wskutek związania PPAR z DNA dochodzi do aktywacji lub też represji docelowych genów i ujawnienia efektu biologicznego (ryc. 2). RYCINA 2 Ligand Schemat działania receptorów jądrowych PPAR. PPAR Korepresory RXR Supresja genów Przyłączenie liganda i aktywacja receptora PPAR Heterodimeryzacja (połączenie) z receptorem RXR Połączenie z DNA (PPRE) Koaktywatory PPRE Aktywacja genów Efekt biologiczny: regulacja metabolizmu węglowodanów i lipidów działanie przeciwzapalne wpływ na proliferację i apoptozę komórek błony mięśniowej naczyń modyfikacja funkcji śródbłonka PPAR w świetle ostatnich badań wydają się łączyć gospodarkę lipidową z procesami zapalnymi występującymi w organizmie. Wyróżnia się 3 typy receptorów PPAR: α, γ oraz δ. Zarówno ekspresja, jak i funkcja tych receptorów w komórkach organizmu jest odmienna. Aktywność PPAR-α jest szczególna w komórkach o wysokiej zdolności przeprowadzenia procesu utleniania kwasów tłuszczowych, tj. w wątrobie, sercu, mięśniach szkieletowych. PPAR-α odpowiada za aktywację genów związanych z transportowaniem i utlenianiem kwasów tłuszczowych, ze zwiększeniem stężenia glukozy w wątrobie oraz mięśniach szkieletowych. Zwiększenie stężenia apolipoproteiny A-1 i A-2 poprzez PPAR-α odpowiada za zwiększenie stężenia HDL [18]. PPAR-γ ulega ekspresji głównie w tkance tłuszczowej. Odpowiada za różnicowanie adipocytów oraz reguluje ich funkcje w zakresie metabolizmu węglowodanów i lipidów [19]. Co ciekawe, PPAR-γ ogranicza progresję niedrobnokomórkowego raka płuca. Agonistami PPAR-γ są takie leki jak rosiglitazon oraz pioglitazon, stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2. Telmisartan, popularny lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, poza wpływem na układ renina angiotensyna aldosteron, jest również agonistą PPAR-γ. PPAR-δ to receptor, dla którego nieznani są syntetyczni agoniści o potwierdzonym zastosowaniu klinicznym. Jego rola polega na udziale w metabolizmie glukozy i lipidów, co jest argumentem przemawiającym za poszukiwaniem nowych leków skutecznych w leczeniu oporności na insulinę, nadciśnienia tętniczego oraz zaburzeń lipidowych [20]. Co ciekawe, wykazano istotny wpływ receptora PPAR-γ na wytrzymałość mięśni szkieletowych. Ponadto PPAR są zaangażowane w regulację procesów zapalenia aktywacja wiąże się z redukcją ekspresji cząsteczek adhezyjnych takich jak VCAM-1, ICAM-1 oraz zmniejszeniem ekspresji prozapalnych cytokin Il-6, TNF-α; wywierają wpływ na znany prozapalny czynnik transkrypcyjny NF-κB19. LECZENIE FIBRATAMI Fibraty to grupa dosyć starych leków pierwszym wprowadzonym do klinicznego zastosowania preparatem z tej grupy był klofibrat. Był on najczęściej wykorzystywanym lekiem hipolipemizującym przez prawie 20 lat do momentu, w którym wykazano, że w wyniku jego stosowania co prawda zmniejsza się liczba zawałów serca, ale też wzrasta śmiertelność ogólna [21]. Od lat 70. ubiegłego stulecia stosowane są fibraty nowej generacji, takie jak: fenofibrat, ciprofibrat czy gemfibrozil. Fibraty to leki, które dobrze i szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego do krwi. W ponad 90% wiążą się z białkami surowicy. Stabilne stężenie leku ustala się między 7. a 14. dobą stosowania. Część dostępnych w Polsce preparatów fibratów występuje w postaci mikronizowanej. Dzięki temu stopień wchłaniania oraz biodostępność uległy zwiększeniu, co z kolei pozwoliło na redukcję stosowanej dawki [22]. Metabolizowane są częściowo w wątrobie, a w 60 90% usuwane przez nerki. Poza gemfibrozilem fibraty w przypadku niewydolności nerek ulegają kumulacji. Dlatego dawka fibratów dostępnych w Polsce powinna być modyfikowana w zależności od funkcji nerek. Ponadto stosowanie fibratów wiąże się ze wzrostem stężenia kreatyniny oraz homocysteiny. Według zaleceń ESC/EAS stężenie kreatyniny powinno się oznaczać raz w roku u chorych leczonych fibratem. Specyficzną grupą pacjentów ze względu na znacznie podwyższone ryzyko sercowo-naczyniowe są chorzy z przewlekłą chorobą nerek. Główną przyczyną śmiertelności wśród nich są choroby sercowo-naczyniowe. Przewlekła choroba nerek wiąże się ze specyficznymi zaburzeniami lipidowymi [2]. Dochodzi do wzrostu stężenia TG oraz obniżenia stężenia HDL
29 i stopniowego wzrostu stężenia LDL wraz z postępem choroby. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 2. 4. zaleca się stosowanie statyn w celu osiągnięcia stężenia LDL poniżej 70 mg/dl. W schyłkowej przewlekłej chorobie nerek rekomenduje się stosowanie statyn, których nerkowe wydalanie jest ograniczone, np. atorwastatyny. W celu obniżenia stężenia TG u tych chorych zaleca się przyjmowanie kwasów tłuszczowych n-3. Fenofibrat nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką chorobą nerek. W Polsce spośród fibratów dostępne są tylko dwa: fenofibrat oraz ciprofibrat. Fibraty to leki dosyć dobrze tolerowane. Spośród działań niepożądanych wymienia się dolegliwości pokarmowe u 5 10% chorych. Jednak to miopatii, uszkodzenia wątroby oraz kamicy żółciowej lekarze i chorzy obawiają się najbardziej. Dlatego warto podkreślić, że w przypadku stosowania fenofibratu wzrost aktywności kinazy kreatynowej i enzymów wątrobowych dotyczy mniej niż 1% chorych. W badaniu FIELD w grupie prawie 10 000 pacjentów stwierdzono wystąpienie rabdomiolizy u 3 osób w grupie przyjmującej fenofibrat i u 1 w grupie placebo [15]. W pojedynczych przypadkach w trakcie stosowania fibratów może dojść do zmniejszenia stężenia hemoglobiny oraz granulocytopenii. W codziennej praktyce lekarz często spotyka się z chorymi, którzy z różnych wskazań stosują leczenie przeciwkrzepliwe. Fibraty, wypierając pochodne kumaryny z połączeń z białkami krwi, nasilają ich działanie przeciwkrzepliwe. Z tego powodu, rozpoczynając leczenie fibratem, należy zredukować dawkę pochodnych kumaryny i ponownie ją ustalić na podstawie wskaźnika INR [2]. Spośród przeciwwskazań do terapii fibratem wymienia się nadwrażliwość na pochodne kwasu fibrynowego, poważne uszkodzenie wątroby, nerek, ciążę i okres laktacji czy kamicę żółciową. Przed rozpoczęciem leczenia fibratem należy ocenić aktywność transaminaz wątrobowych, kinazy kreatynowej, kreatyniny i mocznika [2]. U znacznej części chorych konieczne jest prowadzenie terapii skojarzonej jednoczesne stosowanie fibratu i statyny. Nadal w Polsce terapia skojarzona pozostaje rzadkością (< 3% osób przyjmujących statyny) [1]. Znaczna część lekarzy obawia się o bezpieczeństwo pacjenta podczas takiej terapii. W wytycznych ESC/EAS podkreślono, że w przypadku istnienia wskazań do takiego leczenia nie należy z niego rezygnować, ponieważ ryzyko nasilenia działań niepożądanych nadal pozostaje niewielkie. Takie działanie przynosi szczególne korzyści u chorych z cukrzycą, dyslipidemią aterogenną oraz zespołem metabolicznym [2]. Wykazano, że terapia skojarzona oparta na statynie i fibracie powoduje większą redukcję stężenia LDL i TG oraz większy wzrost stężenia HDL niż monoterapia. W wytycznych ESC podkreślono, że to właśnie fenofibrat cieszy się opinią naj- bezpieczniejszego spośród fibratów. W przypadku fenofibratu, w odróżnieniu od gemfibrozilu, nie stwierdzono upośledzenia procesu usuwania statyn z organizmu ani wzrostu stężenia statyny w trakcie terapii skojarzonej. Dodatkowo, aby zminimalizować ryzyko miopatii w przypadku terapii skojarzonej, zaleca się stosowanie fibratu w godzinach porannych, a statyny wieczorem [2]. PODSUMOWANIE Zaburzenia lipidowe są szeroko rozpowszechnionym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. W wytycznych ESC/EAS autorzy podkreślili konieczność wykonywania i oceny lipidogramu w celach przesiewowych. Grupa chorych, do których adresowane jest to badanie, jest dosyć duża. Lipidogram powinien być oceniany u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, z pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku przedwczesnego występowania miażdżycy, otyłych, palaczy tytoniu, z przewlekłą chorobą zapalną, przewlekłą chorobą nerek, rodzinną dyslipidemią w wywiadzie oraz u mężczyzn powyżej 40. r.ż. oraz kobiet powyżej 50. r.ż. Podstawową interwencją u wszystkich chorych z nieprawidłowym wynikiem lipidogramu, ocenionego z uwzględnieniem ryzyka sercowo-naczyniowego, jest zmiana stylu życia. Warto zaznaczyć, że Polacy są leczeni nieefektywnie. Docelowe wartości w trakcie leczenia hipolipemizującego uzyskuje zaledwie 10% chorych, co podkreślili w swoim stanowisku autorzy II Deklaracji Sopockiej. Wskazania do stosowania fibratów jako leków podstawowych lub też towarzyszących statynom w farmakoterapii dyslipidemii są dosyć szerokie i obejmują przede wszystkim stany, w których stężenie TG jest podwyższone. Mimo prowadzonych licznych badań nad mechanizmem działania fibratów nie został on do końca poznany. Wydaje się, że wpływ fibratów na losy pacjentów z dyslipidemią wynika nie tylko z wyrównania zaburzeń lipidowych, ale także z wpływu na funkcję śródbłonka, czynność błony mięśniowej naczyń, procesy zapalne, układ krzepnięcia i insulinooporność. Fibraty są lekami dosyć bezpiecznymi; poważne działania niepożądane, takie jak miopatia czy podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, występują rzadko. W Polsce dostępne są liczne preperaty fenofibratu oraz ciprofibrat, co sprawia, że możliwe jest dobranie początkowej dawki leku, a następnie jej modyfikacja. Terapia skojarzona przy użyciu statyny i fibratu, wskazana w razie nieuzyskania docelowych stężeń LDL czy TG w wyniku monoterapii, jest bezpieczną metodą leczenia. Najkorzystniejszym profilem bezpieczeństwa spośród fibratów charakteryzuje się fenofibrat. Idąc w ślad za opinią ekspertów przedstawioną w II Deklaracji Sopockiej, dotyczącą zastosowania nowych leków w zaburze-
30 niach lipidowych, z nadzieją oczekujemy wyników badań dotyczących wprowadzenia nowych preparatów. Wydaje się jednak, że jeszcze przez długi czas fibraty, choćby z powodu wieloletniego doświadczenia lekarzy w stosowaniu tych leków oraz ze względów ekonomicznych, pozostaną w arsenale farmakoterapii dyslipidemii. Adres do korespondencji dr hab. n. med. Jacek Lewandowski Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, Banacha 1a tel.: (22) 599-28-28 Piśmiennictwo 1. Wożakowska-Kapłon B., Filipiak K., Mamcarz A. et al.: Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce II Deklaracja Sopocka. Kardiol. Pol. 2014; 72(9): 847-885. 2. Reiner Z., Catapano A.L., Backer G.D. et al.: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2011; 32: 1769-1818. 3. Hypertriglyceridaemia and vascular risk. Report of a meeting of physicians and scientists, University College London Medical School. Lancet 1993; 342: 781-787. 4. Brunzell J.D.: Clinical practice. Hypertriglyceridemia. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 1009-1017. 5. DeFronzo R.A., Ferrannini E.: Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173-194. 6. Simpson H.C., Mann J.I., Meade T.W. et al.: Hypertriglyceridaemia and hypercoagulability. Lancet 1983; 1: 786-790. 7. Sarwar N., Danesh J., Eiriksdottir G. et al.: Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007; 115: 450-458. 8. Sprecher D.L., Pearce G.L., Cosgrove D.M. et al.: Relation of serum triglyceride levels to survival after coronary artery bypass grafting. Am. J. Cardiol. 2000; 86: 285-288. 9. Staels B., Dallongeville J., Auwerx J. et al.: Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998; 98: 2088-2093. 10. Jin F.Y., Kamanna V.S., Chuang M.Y. et al.: Gemfibrozil stimulates apolipoprotein A-I synthesis and secretion by stabilization of mrna transcripts in human hepatoblastoma cell line (Hep G2). Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996; 16: 1052-1062. 11. Vu-Dac N., Schoonjans K., Kosykh V. et al.: Fibrates increase human apolipoprotein A-II expression through activation of the peroxisome proliferator-activated receptor. J. Clin. Invest. 1995; 96: 741-750. 12. Rosenson R.S., Wolff D.A., Huskin A.L. et al.: Fenofibrate therapy ameliorates fasting and postprandial lipoproteinemia, oxidative stress, and the inflammatory response in subjects with hypertriglyceridemia and the metabolic syndrome. Diabetes Care 2007; 30: 1945-1951. 13. Frick M.H., Elo O., Haapa K. et al.: Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1237-1245. 14. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al.: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 410-418. 15. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al.; The FIELD Study Investigators: Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861. 16. The ACCORD Study Group: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1563-1574. 17. Wanders R.J.: Metabolic functions of peroxisomes in health and disease. Biochimie 2014; 98: 36-44. 18. Varga T., Czimmerer Z., Nagy L.: PPARs are a unique set of fatty acid regulated transcription factors controlling both lipid metabolism and inflammation. Biochimica et Biophysica Acta 2011; 1812: 1007-1022. 19. Hamblin M., Chang L., Fan Y. et al.: PPARs and the cardiovascular system. Antioxid. Redox Signal. 2009; 11(6): 1415-1452. 20. Stolarczyk M., Gutman W., Derlacz R.A.: Receptory jądrowe PPAR jako miejsce działania leków w zaburzeniach metabolicznych. Postępy Biochemii 2011; 57(2): 207-214. 21. A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrat. Report from the Commitee of Principal Investigators: Br. Heart J. 1987; 40: 1069-1118. 22. Shephard J.: The fibrates in clinical practice: focus on micronized fenofibrate. Atherosclerosis 1994; 110: S55-63.