WSTĘP Od kilkudziesięciu lat badacze poszukują nowych, bardziej skutecznych metod pozwalających na efektywną terapię pacjentów z ostrą (ALF) lub przewlekłą zaostrzoną niewydolnością wątroby (AoCLF). Do chwili obecnej jedyną uznaną metodą leczenia takich chorych pozostaje transplantacja wątroby (LTx). Niestety stopień skomplikowania tej procedury, jej wysokie koszty bezpośrednie i pośrednie, brak specjalistycznych ośrodków, a przede wszystkim stały niedobór dawców powoduje, że znaczna liczba pacjentów umiera nie doczekawszy zabiegu. Sytuacja ta wymusiła zintensyfikowanie prac nad zastosowaniem innych niż LTx metod terapii. Wśród nich znalazły się tzw. niebiologiczne i biologiczne sposoby pozaustrojowego podtrzymywania funkcji wątroby. O ile systemy biologiczne okazały się stosunkowo drogie oraz technicznie skomplikowane, metody niebiologiczne dały nadzieję na możliwość ich niemal powszechnego zastosowania. Jedną z najbardziej dostępnych i bezpiecznych dla chorego niebiologicznych metod podtrzymywania funkcji wątroby okazała się albuminowa dializa wątroby systemem MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) i/lub Prometheus (Fractionated Plasma Separation Adsorption). Dr n. med. Jacek Sein Anand 1
METODY POZAUSTROJOWEGO PODTRZYMYWANIA FUNKCJI WĄTROBY Jedną z pierwszych metod zastosowanych w terapii niewydolności wątroby była konwencjonalna przerywana dializoterapia (IHD). Wykonywano ją przede wszystkim u tych chorych, u których w przebiegu uszkodzenia wątroby rozwinęła się dodatkowo ostra niewydolność nerek (ryc. 4). Ryc. 4. Zasada działania IHD. Układ krwi pacjenta Układ płynu dializacyjnego Linia tętnicza Linia żylna W kolejnych latach do terapii podtrzymywania funkcji wątroby wprowadzono różne odmiany HD, w tym przede wszystkim ciągłą żylno żylną hemodiafiltrację (CVVHD) oraz SPAD (Single Pass Albumun Dialysis). Druga z opisanych metod polega na ciągłej podaży do płynu dializacyjnego roztworu albumin w taki sposób, aby ich stężenia w dializacie osiągnęło ok. 4 6%. Niestety konieczność zużywania dużych ilość albumin, a także wynikające z tego wysokie koszty pojedynczego zabiegu w dużym stopniu ograniczyły bardziej powszechne zastosowanie tej procedury (ryc. 5). 2
Ryc. 5. Zasada działania SPAD Układ krwi pacjenta Układ płynu dializacyjnego Linia tętnicza Linia żylna Układ albumin podawanych do płynu dializacyjnego Liczne ograniczenia HD w terapii niewydolności wątroby doprowadziły w latach 40. do intensyfikacji badań nad zastosowaniem nowych metod pozaustrojowego podtrzymywania funkcji wątroby. Procedurą, z którą wiązano duże nadzieje była hemoperfuzja (HP). Zabieg ten polega na pasażowaniu dużej objętości krwi chorego przez substancję adsorbującą. Po licznych udoskonaleniach techniki HP, które miały miejsce w latach 50. i 60., metoda została wprowadzona do użytku klinicznego na przełomie lat 70. i 80. XX w. Hemoperfuzja charakteryzuje się dużą skutecznością eliminacji przede wszystkim ksenobiotyków nierozpuszczalnych w wodzie oraz związanych z białkami osocza. Adsorberem są żywice jonowymienne i niejonowymienne, a także różne formy węgla aktywowanego. Zadaniem węgla jest przede wszystkim eliminacja ksenobiotyków oraz toksyn endogennych, żywice charakteryzują się zaś dobrą eliminacją endo- i egzogennych toksyn rozpuszczalnych w tłuszczach. Wśród stosowanych obecnie adsorbentów dominują: kolumny węglowe, w których cząsteczki węgla opłaszczone są otoczką zbudowaną z celulozy, 3
kolumny węglowe, w których cząsteczki węgla opłaszczone są otoczką akrylowo hydrożelową, niejonowe żywice polistyrenowe. W piśmiennictwie istnieją sprzeczne dane na temat skuteczności i działań niepożądanych występujących podczas zastosowania poszczególnych adsorberów. Wydaje się, że wydłużenie czasu krwawienia, wzrost aktywności fibrynolitycznej jak również przemijający spadek ilości leukocytów i płytek krwi jest największy w przypadku żywic polistyrenowych, najmniejszy zaś w przypadku kolumn węglowych opłaszczonych celulozą (ryc. 6). Ryc. 6. Zasada działania HP. Układ krwi pacjenta wraz z pompą Linia tętnicza Linia żylna Kolumna do hemoperfuzji Kolejnym krokiem w terapii pozaustrojowego wspomagania funkcji wątroby były metody, które ze względu na zasadę działania zostały podzielone na tzw. systemy niebiologiczne i biologiczne. Pierwsze, obejmowały takie procedury jak MARS [1999 r.] (ryc. 7) oraz FPSA [2003 r.] (ryc. 8), drugie zaś polegały na wykorzystaniu do leczenia zwierzęcych oraz ludzkich komórek wątrobowych. 4
Ryc. 7. Zasada działania systemu MARS. Układ krwi pacjenta wraz z pompą Linia tętnicza Układ albumin wraz z pompą Układ płynu dializacyjnego Linia żylna Ryc. 8. Zasada działania systemu FPSA. Linia tętnicza Układ krwi pacjenta wraz z pompą Układ separacji elementów morfotycznych i osocza wraz z pompą Układ oczyszczania osocza Linia żylna Układ płynu dializacyjnego 5
W systemach biologicznych, wykorzystywano początkowo łatwe do pozyskania hepatocyty świńskie (Hepat Assist 2000 System), a perfuzji poddawano wyłącznie osocze krwi pacjenta. Liczne działania niepożądane, związane m.in. z wykorzystaniem obcogatunkowych komórek wątrobowych, doprowadziły do wprowadzenia do użycia aparatu ELAD Artificial Liver (1990 r.). W metodzie tej po raz pierwszy zastosowano hepatocyty ludzkie. Kolumna do zabiegu ELAD przypomina dializator do konwencjonalnej HD, w którym kapilary od strony zewnętrznej pokryte są hepatocytami, a perfuzji poddawana jest pełna krew pacjenta. W 1994 r. dokonano modyfikacji systemu ELAD, która polegała na wykorzystaniu hepatocytów oznaczonych symbolem C3A. System Hepatix ELAD C3ASLI charakteryzuje się przede wszystkim większą ilością komórek opłaszczających poszczególne kapilary. Warto podkreślić, że do pełnej oceny skuteczność wszystkich wymienionych metod, wymagane jest przeprowadzenie szeregu dalszych randomizowanych badań klinicznych. Podstawowe dane na temat różnych metod pozaustrojowego podtrzymywania funkcji wątroby przedstawiono w tab. 1. 6
Tab. 1. Pozaustrojowe metody podtrzymywania funkcji wątroby. Metoda Zasada działania Uwagi Hemodializa (HD) Opiera się na wykorzystaniu efektu dyfuzji substancji przez błonę półprzepuszczalną. Stosowana w przypadku współistnienia z niewydolnością wątroby tzw. zespołów watrobowo nerkowych typu I lub II. Hemoperfuzja (HPc i HPr) Wykorzystuje się adsorbcyjne właściwości węgla aktywowanego (HPc) i żywic (HPr) jonowymiennych oraz niejonowymiennych - makroporowych. W przypadku dobrej eliminacji ksenobiotyku za pomocą HP i HD preferowana jest hemodializa (metoda tańsza, dająca dodatkową możliwość wyrównywania gospodarki wodno elektrolitowej i kwasowo zasadowej). Dobre efekty, w naszej Klinice, obserwowano podczas zastosowania HPc w przypadkach intoksykacji tetrachlorkiem węgla, teofiliną, salicylanami, fenobarbitalem, karbamazepiną i zatruciach mieszanych. Podczas zabiegu HP może dochodzić do przejściowych objawów hipoglikemii, trombocytopenii oraz leukopenii. Pozaustrojowe wspomaganie funkcji wątroby Pozaustrojowe niebiologiczne wspomaganie funkcji wątroby: W trakcie SPAD roztwór egzogennych albumin i płynu dializacyjnego (stale usuwanych z obiegu) oczyszcza krew z substancji rozpuszczalnych w wodzie oraz połączonych z albuminami chorego. Podczas zabiegów MARS egzogenne albuminy są oczyszczane za pomocą filtrów, a następnie ponownie wykorzystane w procesie wymiany. W metodzie FPSA krew chorego jest rozdzielana na elementy morfotyczne oraz osocze z albuminami. Albuminy, po oczyszczeniu w systemie filtrów, zostają ponownie połączone z elementami morfotycznymi krwi. 1. SPAD Single Pass Albumin Dialysis. 2. MARS Molecular Adsorbent Recirculating System. 3. FPSA Fractionated Plasma Separation Adsorption System. Pozaustrojowe biologiczne wspomaganie funkcji wątroby: W metodach tych wykorzystuje się różnego rodzaju komórki wątrobowe (świńskie, ludzkie). Ograniczenia powyższych metod wynikają zarówno z przyczyn technicznych jak również kosztów przygotowania i przechowywania komórek, a także kosztów wykonania samego zabiegu. 1. Hepat Assist 2000 (komórki świńskie) 2. ELAD Extracorporeal Liver Assist Device (komórki ludzkie). 3. Hepatix ELAD C3ASLI ELAD z linią komórek C3A (komórki ludzkie). 4. MELD Modular Extracorporeal Liver Support (system hybrydowy). 7
Wskazania i przeciwwskazania do zabiegu Wskazania do zabiegu ELS Procedurę albuminowej dializy wątroby wykonuje się w celu usunięcia z organizmu zarówno ksenobiotyków związanych z białkami jak również toksyn rozpuszczalnych w wodzie. Do chwili obecnej zarówno w Polsce jak i na świecie nie ma ścisłych wskazań oraz przeciwwskazań do stosowania powyższej metody. Podstawowym kryterium włączenia terapii powinien być przede wszystkim stan kliniczny chorego oraz doświadczenie lekarza przeprowadzającego zabieg. Metoda ELS jest szczególnie polecana i skuteczna w następujących przypadkach klinicznych: 8
Ostra niewydolność wątroby (ALF) 1. Kryteria King s College A. ostra niewydolność wątroby z powodu zatrucia paracetamolem ph krwi < 7,3 i/lub poziom mleczanów we krwi tętniczej > 3 mmol/l lub występowanie jednego z poniższych warunków INR > 6,5 lub wydłużenie czasu protrombinowego > 100 s poziom kreatyniny w surowicy krwi > 3,4 mg% encefalopatia wątrobowa 3 lub 4 stopnia B. ostra niewydolność wątroby z powodu innego niż zatrucie paracetamolem INR > 6,5 lub wydłużenie czasu protrombinowego > 100 s lub występowanie 3 z wymienionych poniżej warunków: wiek poniżej 10 lat lub powyżej 40 lat czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a pojawieniem się encefalopatii wynosi więcej niż 7 dni INR > 3,5 lub wydłużenie czasu protrombinowego > 50 s. etiologia - choroba wywołana lekiem lub seronegatywnym wirusowym zapaleniem watroby poziom bilirubiny w surowicy krwi > 17,5 mg% podwyższone ciśnienie śródczaszkowe encefalopatia wątrobowa 2 stopnia niewydolność nerek spowodowana niewydolnością wątroby narastająca żółtaczka z poziomem bilirubiny w surowicy krwi > 10 mg% powrót czynności wątroby i uniknięcie przeszczepu wątroby wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja stanu ogólnego pacjenta oczekującego na transplantację wątroby uniknięcie lub ustąpienie obrzęku mózgu 2. Kryteria Clichy encefalopatia wątrobowa 3 i 4 stopnia lub poziom czynnika V krzepnięcia krwi < 30% lub poziom czynnika V < 20% i wiek poniżej 30 lat lub poziom czynnika V < 30% i wiek powyżej 30 lat 9
Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby (AoChLF) powikłane narastającą żółtaczką narastająca żółtaczka ze stężeniem bilirubiny > 20 mg%, która utrzymuje się powyżej 3 dni mimo standardowego leczenia poziom bilirubiny w surowicy krwi wynoszący > 12 mg% nie obniżający się mimo standardowego leczenia trwającego 3 dni poalkoholowe uszkodzenie wątroby wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja stanu ogólnego pacjenta oczekującego na transplantację wątroby samoistna poprawa czynności wątroby i uniknięcie przeszczepu wątroby uniknięcie niewydolności wielonarządowej Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby powikłane niewydolnością nerek (zespół wątrobowo nerkowy) narastanie stężenia kreatyniny i skąpomocz mimo standardowego leczenia trwającego 2-3 dni poziom kreatyniny w surowicy krwi > 1,5 mg%, utrzymujący się mimo standardowego leczenia przez 3 doby poalkoholowe uszkodzenie watroby samoistna poprawa czynności wątroby i uniknięcie przeszczepu wątroby wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja stanu ogólnego pacjenta oczekującego na transplantację wątroby uniknięcie rozwoju zespołu watrobowonerkowego 10
Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby powikłane encefalopatią wątrobową encefalopatia wątrobowa 3 i 4 stopnia encefalopatia wątrobowa 2 stopnia poalkoholowe uszkodzenie watroby samoistna poprawa czynności wątroby i uniknięcie przeszczepu wątroby wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja stanu ogólnego pacjenta oczekującego na transplantację wątroby uniknięcie wystąpienia bądź pogłębienia encefalopatii Dysfunkcja przeszczepionej wątroby (LTx) re-transplantacja wątroby co najmniej 2 z niżej wymienionych objawów, stwierdzonych po okresie od 24 do 72 godzin od czasu reperfuzji graftu: INR > 1,5 Aspat, Alat > 1500 U/l encefalopatia wątrobowa 2 stopnia poziom bilirubiny > 10 mg% unikniecie re-transplantacji wątroby samoistna poprawa czynności wątroby wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja stanu ogólnego przed ponowną transplantacją wątroby 11
Niewydolność wątroby po zabiegu operacyjnym brak zbyt mała objętość pozostałej wątroby lub 2 kryteria z poniższych: poziom bilirubiny w surowicy krwi > 10 mg% encefalopatia wątrobowa 2 stopnia INR > 1,5 Aspat, Alat > 1500 U/l ustąpienie żółtaczki i stanu zapalnego czasowe zastąpienie wydalniczej funkcji wątroby Wtórna niewydolność wątroby spowodowana innymi przyczynami (niedotlenieniem, niedostateczną perfuzją wątroby, ciężką sepsą, zespołem ostrej niewydolności oddechowej itd.) wskazania do transplantacji wątroby 2 z poniżej wymienionych: poziom bilirubiny > 10 mg% encefalopatia wątrobowa 2 stopnia INR > 1,5 Aspat, Alat > 1500 U/l ustabilizowanie stanu hemodynamicznego pacjenta poprawa czynności wątroby niedopuszczenie do niewydolności wielonarządowej Świąd skóry oporny na leczenie konwencjonalne wskazania do transplantacji wątroby z powodu świądu opornego na leczenie innymi metodami świąd skóry występujący w ostrej lub przewlekłej żółtaczce poprawa jakości życia pacjenta poprzez złagodzenie lub zniwelowanie świądu uniknięcie transplantacji wątroby 12
Duże bezpieczeństwo procedury ELS, a także jej znaczna skuteczność terapeutyczna spowodowały, że w ostatnich latach, sugeruje się rozważenie decyzji o wprowadzeniu terapii albuminową dializą wątroby już przy spełnieniu przez pacjenta tzw. względnych wskazań do zabiegu: 1. ALF obecne wskazanie spełnienie kryteriów Clichy i/lub Kings College. proponowane wskazanie HE (Hepatic Encaphalopathy) > 2; wzrost ICP, ostra niewydolność nerek wymagająca dializoterapii, hiperbilirubinemia > 10 mg/dl. 2. AoChLF powikłana żółtaczką: obecne wskazanie bilirubina powyżej 15 20 mg/dl. proponowane wskazanie bilirubina powyżej 10 mg/dl. 3. AoChLF powikłana encefalopatią: obecne wskazanie HE powyżej 3 4. proponowane wskazanie HE powyżej 2. 4. AoChLF powikłana niewydolnością nerek: obecne wskazanie postępująca niewydolność nerek (HRS hepatorenal syndrome), wzrost poziomu kreatyniny w surowicy pomimo 2-3 dniowej terapii zachowawczej. proponowane wskazanie poziom kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl. 5. Niewydolność wątroby po przeszczepie narządu: obecne wskazanie konieczność retlansplantacji narządu. proponowane wskazanie INR > 1,5; ASPAT i ALAT > 1500 U/l; HE > 2; hiperbilirubinemia > 10 mg/dl. 6. Niewydolność wątroby po zabiegu chirurgicznym na narządzie: obecne wskazanie brak ścisłych wskazań. proponowane wskazanie krytyczna objętość pozostawionej wątroby lub dwa objawy z poniższych: INR > 1,5; ASPAT i ALAT > 1500 U/l; HE > 2; hiperbilirubinemia > 10 mg/dl. 7. Świąd skóry oporny na leczenie: obecne wskazanie wskazania do LTx. proponowane wskazanie świąd oporny na leczenie konwencjonalne. 13
ELS jest wskazany u wszystkich chorych, którzy spełniają kryteria włączenia do zabiegów transplantacji wątroby. Wynika to m.in. z możliwości zastosowania procedury jako metody pomostowej do LTx lub też próby zachowania własnego narządu. ELS powinien być wykonywany jako leczenie z wyboru, u wszystkich chorych z nagłym pogorszeniem funkcji wątroby, którzy nie zostali zakwalifikowani do zabiegu transplantacji wątroby (zaawansowany wiek chorego, zbyt krótki okres abstynencji u alkoholika z AoCLF, podejrzenie uzależnienia od środków narkotycznych itd.). 2.1. Przeciwwskazania do zabiegu ELS W chwili obecnej nie są znane bezwzględne przeciwwskazania do terapii za pomocą ELS wykonywanej w trybie ratującym życie. W przypadku zabiegów planowych, przeciwwskazania względne obejmują: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), ciężkie uogólnione zakażenia i wstrząs septyczny, nagłe krwawienia zewnętrzne lub wewnętrzne, niską liczbę płytek krwi, niestabilność hemodynamiczną pacjenta, trwające ponad 3 doby wcześniejsze leczenie za pomocą dializoterapii konwencjonalnej. 14
W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących wskazań i/lub przeciwwskazań do zabiegu proponujemy kontaktować się telefonicznie z Ośrodkami Toksykologii Klinicznej. Centra Toksykologii Klinicznej udzielają całodobowych i nieodpłatnych porad na temat diagnostyki i terapii ostrych oraz przewlekłych intoksykacji ksenobiotykami, a także wskazań i przeciwwskazań do zabiegów pozaustrojowej eliminacji trucizn spowodowanych przyczynami zarówno poza- jak i toksykologicznymi. 15