Wybór drogi syntezy koncepcja (bio)chemiczna

Politechnika Warszawska Wydział Chemiczny LABRATRIM PRCESÓW TECHNLGICZNYCH Chemia medyczna Technologia Produktów Farmaceutycznych Wybór drogi syntezy koncepcja (bio)chemiczna Ludwik Synoradzki

Wybór drogi syntezy szczegóły dla farma Zawiązki optycznie czynne synteza asymetryczna, enzymy rozdział mieszanin racemicznych, enzymy synteza śr pomocniczego KDBW PTTCa synteza i krystalizacja Wybór rozpuszczalnika do 1997: J. Gawroński, K. Gawrońska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, J. Wiley, NY 1999 od 1997: L. Synoradzki ze współprac. Tartaric Acid and its -Acyl Derivatives. Part 1. Acids & Anhydrides rg. Prep. Proced. Int., 2005, 37, 37. Part 2. Application PPI 2008, 40, 163. Part 10. Tartramides & Tartrimides PPI 2012, 44, 401.

Ważne zagadnienia w synt/technol farma Najpopularniejszy w przemyśle czynnik rozdzielający (środek pomocniczy do rozdziału) zasadowych racematów to kwas L-winowy a drugi to kwas dibenzoilo-l-winowy (L-KDBW) dlatego zajęliśmy się KDBW Przykłady stosowania KDBW: Klemastyna WZF Polfa; Ramipril Höchst Sanofi-Aventis

1983 2012 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KDBW: pierwsze wdrożenie 1983 r. dla WZF Polfa 100 kg do rozdziału racematu przy produkcji Klemastyny leku przeciw-uczuleniowego PhC PhC H H Technologia Klemastyny H 3 C N Cl H 3 C parę lat wzrost do 500 kg, znaczenie marginalne

1983 2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KDBW: punkt zwrotny 1990 r. dla koncernu Höchst 500 kg do rozdziału racematu przy produkcji Ramiprilu leku nasercowego nowej generacji PhC PhC H H Technologia Ramiprilu H CH CH 3 CH 3 N N H H po kilku latach, LPT głównym dostawcą, 2006 r. 50 t

1983 2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy): do 2000 kg dla koncernu Höchst; LPT, GZF Polfa, PIW Ipochem do produkcji Metadonu p. uzależnieniu od heroiny H H H CH NHS 2 C 6 H 4 CH 3 H Technologia Metadonu H CH H 3 C H 3 C N CH 3 CH 3 KDAW (kwas (+)-,'-di-p-anizoilo-d-winowy): do 1500 kg dla koncernu Sanofi-Aventis; PIW Ipochem i LPT p-ch 3 PhC p-ch 3 PhC H H Technologia w fazie b+r (optycznie czynny API)

1983 2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Technologia środka pomocniczego: (1) bezwodnik (BDBW) H H H H KW + 3 PhCCl CB PhC PhC BDBW + PhCH + 3 HCl H 2 PhC H PhC H KDBW

1983 2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Technologia środka pomocniczego: (1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas, -dibenzoilo-l-winowy (KDBW) H H H H KW + 3 PhCCl CB PhC PhC BDBW + PhCH + 3 HCl H 2 PhC H PhC H KDBW

1983 2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Co się Państwu w tej technologii/drodze syntezy nie podoba? (1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas, -dibenzoilo-l-winowy (KDBW) H H KW H H + 3 PhCCl CB PhC PhC BDBW 1. Z kwasu bezwodnik, żeby go zhydrolizować do kwasu 2. Jak sobie wyobrażają układ reakcyjny? Surowce: KW c. st.; CB ciecz Półprodukt: BDBW c. st.; kw benzoe c. st. Produkt: KDBW c. st. PhC 3. HCl gaz 4. Toluen PhC 5. Krystalizacja KDBW*H 2 H 2 H H KDBW + PhCH + 3 HCl

Acylowanie dehydratacja Hydroliza L. Synoradzki, U. Bernaś, P. Ruśkowski, Tartaric Acid and its -Acyl Derivatives. Part 1. Synthesis of TA and -Acyl TAs and Anhydrides, rg. Prep. Proced. Int., 2005, 37 Koncepcje chemiczne i technologiczne trzymywanie bezwodników i kwasów diacylowinowych A: B: H H H H KW 3 (RC) 2 3 RCCl Rozp. RC RC BDAW + 4 RCH + RCH + 3 HCl A: jeśli RCH ciekły (rozp.) np. octowy (+) brak HCl, prosty rozdział przez dest/kryst ( ) st wyk grup acyl B: z tanich chlorków (benzoilu), jeśli RCH łatwo oddzielić od BDAW, od 1880 C: D: 2 RCCl, SCl 2 Rozp. 1) 3 RCCl 2) H 2 Rozp. RC RC H 2 KDAW H H + 3 HCl + S 2 + 3 RCH + 3 HCl C: z drogich chlorków (anizoilu) (+) st wyk grup acyl, bez RCH, ( ) HCl / S 2 D: Hydroliza bezpośrednia BDBW w toluenie, bez jego wydzielania 92% know how PW WP/53/93 (1993)

1983 2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów

1983 2012 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Licencje i wdrożenia przemysłowe BDBW (bezwodnik (+)-,'-dibenzoilo-l-winowy) Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Przedsiębiorstwo Innowacyjno-Wdrożeniowe Ipochem Przedsiębiorstwo Chemiczne NVICHEM KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy) Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem BDAW (bezwodnik (-)-,'-di-p-anizoilo-d-winowy) Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem

2010 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Schemat technologiczny instalacji BDBW

2010 2014 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Reaktor syntezy BDBW

2010 2014 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Kolumna absorpcyjna HCl Filtr BDBW

2010 2014 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Neutralizator ługów toluenowych Wyparka do destylacji toluenu

1999 2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantotenian wapnia witamina B 5 500 ton/rok W GZF Polfa otrzymywano rac-pantotenian wapnia z rac- Pantolaktonu + 2 H 2 N 2 CH H Ca CH 3 H metoda one pot H NH H b-ala (R,S)-PTL (R,S)-PTTCa C Ca 2 Zadanie: opracować metodę otrzymywania R-Pantotenianu Założenia: racematu nie można rozdzielić przez krystalizację należy rozdzielić R,S-Pantolakton

1999 2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantolakton z R,S-PTL metodą przez amidy zawrót (R,S)-PTA(-)FEA H (R,S)-PTL Synteza H NH (-)-FEA H + Epimeryzacja Na (S)-PTA(-)FEA RZDZIAŁ (R)-PTA(-)FEA diastereoizomerów amidów Hydroliza H + H H NH Hydroliza H - zawrót (-)-FEA NH 2 CH 3 2 H 2 S 4 + H (R)-PTL

1999 2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantotenian z R,S-PTTCa przez krystalizację frakcjonującą + 2 H 2 N CH 2 H Ca CH 3 H metoda one pot b-ala (R,S)-PTL (R,S)-PTTCa H H NH C Ca 2 H H NH (S)-PTTCa C Warunek: tworzenie konglomeratów czyli oddzielnych kryształów R- i S- PTTCa 2 Ca H H NH (R)-PTTCa Krystalizacja frakcjonująca MeH (3% H 2 ) C 2 Ca

2009 2014 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne Polimeryzacja z otwarciem pierścienia Ring pening Polymerization (RP) n/2 T, KAT. n L-Laktyd (L-LD) Poli(L-laktyd) (L-PLA) Katalizator: oktanian cyny(ii) czyli nasz katalizator C-1

2009 2014 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne C 2 Biodegradowalny, alifatyczny poliester ze źródeł odnawialnych Sposób rozwiązania problemu kolejność Cukier Kwas mlekowy Fermentacja Polikondensacja i depolimeryzacja PLA Polimeryzacja LAKTYD Modyfikacja odpowiednio do zastosowania i przetwórstwa PIANKI WŁÓKNA FLIE PAKWANIA H 2 D. J. Sawyer, Bioprocessing No Longer a Field of Dreams, Macromol. Symp. 2003, 201, 271 281.

2009 2014 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne Cel perspektywiczny: Produkcja i stosowanie polimerów biodegradowalnych w Polsce Zadania LPT: pracowanie technologii polilaktydu (PLA) Budowa modelowej instalacji PLA Projekt procesowy pilotowej instalacji PLA Enkapsulacja API Leki o przedłużonym działaniu (DDS)

2009 2014 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne Rozwiązane problemy technologiczne: Surowce Dostawcy laktydu czyszczanie laktydu Poprawa jakości Analiza Metody!, Wymagania techniczne (LD i PLA) ptymalizacja Aparatura, Warunki, SCADA Projektowanie (1) Model, (2) Przemysł Równolegle z badaniami Zastosowanie (1) pakowania, (2) Farmacja, medycyna enkapsulacja API (DDS), skafoldy

Po co stosujemy/wybieramy rozpuszczalnik Wybór Rozpuszczalnika ma na celu: zwiększenie szybkości reakcji, wzrost powtarzalności i łatwości prowadzenia reakcji, uzyskanie pożądanej jakość i wydajności, zmniejszenie ilości odpadów, łatwość regeneracji i zawrotu rozpuszczalnika. Bezpośredni wpływ na zdolność produkcyjną i koszt produktu We wczesnych stadiach rozwoju technologii dobór materiałów jest kluczowy i R dobiera się aby jak najłatwiej otrzymać produkt w przewidzianym czasie.

ZAGADNIENIA Solwatacja i podstawowa charakterystyka rozpuszczalnika (R) Podstawowa charakterystyka fizyczna rozpuszczalnika WYBÓR R na podstawie charakterystyki/właściwości fizycznych R nieodpowiednie do powiększania skali R odpowiednie/użyteczne do powiększania skali R używane ostrożnie w dużej skali Wybrane zanieczyszczenia R

Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Klasyfikacja rozpuszczalników Wiele właściwości R wynika z ich grup funkcyjnych Protonowe lub donory wiązania wodorowego (HBD Hydrogen Bonding Donor, kwasy Lewisa), np. H 2, NH 3, MeH, AcH; Akceptory wiązania wodorowego (HBA Hydrogen Bonding Acceptor, zasady Lewisa), np. H 2, Et 3 N, EtAc, THF, NMP (N-methyl-pyrolidinone), aceton Polarne Aprotonowe lepiej nie-hydroksylowe, np. DMS, DMF Chloro- i fluorowęglowodory Węglowodory nasycone i nienasycone

Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Substancje rozpuszczane są solwatowane cząsteczki lub jony są otaczane przez cząsteczki R. W wodzie mówi się, że są hydratowane. Rozpuszczanie może być egzo- lub endotermiczne (podobnie jak krystalizacja) w laboratorium niezauważalne w dużej skali często obserwuje się wzrost temperatury o 1 2 C. Stopień solwatacji rośnie ze wzrostem ładunku i zmniejszaniem się wielkości jonu, liczba solwatacyjna (LS) dla danej substancji jest różna w zależności od R, np. LS dla Li + : 1,4/sulfolan, 7/MeH, 9/MeCN, 21/H 2.

Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Stopień solwatacji wpływa na reaktywność nagie aniony otrzymywane w warunkach katalizy międzyfazowej (PTC) są minimalnie solwatowane przez R organiczne i są znacznie bardziej reaktywne niż jony solwatowane. R polarne nie-hydroksylowe jak DMS mogą solwatować kationy, ale wiązania C H nie są wystarczająco spolaryzowane, żeby solwatować aniony. Stąd reakcje NaCN i innych nukleofili są przyspieszane w DMS. Prosta zasada podobne rozpuszcza podobne jest dobrym początkiem wyboru R. Czasami mieszanina R rozpuści związek lepiej niż każdy z R osobno. Różny R może solwatować różne fragmenty cząsteczki.

RADY Wykorzystuj możliwość rozpuszczania w wieloskładnikowym układzie rozpuszczalników jako zaletę. Dlaczego? Co to może dać? Przykład: Związek rozpuszcza się w układzie aceton-woda, a w samej wodzie nie. Rekrystalizację substancji można przeprowadzić rozpuszczając ją w układzie aceton-woda, a następnie oddestylować aceton do wykrystalizowania substancji rozpuszczonej.

PRZEWIDYWANIE RZPUSZCZALNŚCI Miara polarności R Stała dielektryczna, ε r, służy do określenia zdolności materiału do obniżenia siły oddziaływania ładunków rozdzielonych w przestrzeni. R łatwiej polaryzowalne lepiej przewodzą prąd i mają większą stałą dielektryczną. (Pomiar względem próżni 1,0). Zwykle od 2 (cykloheksan) do 80 (woda). Więcej, np. : N-metylformamid (182,4) i formamid (111), ale są reaktywne.

Dobór R na podstawie właściwości fizycznych Dla technologa (chemika procesowego) odpowiedzialnego za bezpieczeństwo i powiększanie skali procesu, znajomość charakterystyki rozpuszczalników jest kluczowa do ich doboru. Zwykle wybiera się R kompatybilne z reagentami, odrzuca się takie, które mogą reagować, np. nbuli + Substrat/MeH egzo! LiMe (zamiast deprotonowania) DMF + NaH/50 C (także z NaBH 4 ) egzo! Czasem można zaakceptować uboczną r-cję z R, np. redukcja za pomocą NaBH 4 w EtH (mimo r-cji z H 2 ) powstające ubocznie NaH n B(Et) 4-n też mają wł. redukujące.

Właściwości fizyczne R do powiększania skali Parametr/właściwość Polarność Temp topnienia Temp wrzenia Temp zapłonu Zapalenie par od otwartego płomienia. Tworzenie nadtlenków Lepkość Mieszalność z wodą Tworzenie azeotropu Limit narażenia /ekspozycji Rozważania / wymagania Musi być kompatybilny i umożliwiać odpowiednią chemię Może ograniczać reakcje niskotemperaturowe Wysoka duży zakres/wysoka t r-cji bez RE ciśnieniowego Niska łatwe oddestylowanie, ale trudne skroplenie R Niska t wrz, niska t zap t zap <15 C ciecz niebezpiecznie łatwopalna zabezpieczenia Głównie w eterach, mniej w ketonach, amidach i II rz. alkoholach. Konieczne rutynowe monitorowanie. Wyższa lepkość (iprh), mniejsza szybkość filtracji Mniejsza mieszalność, łatwiejsza ekstrakcja Usuwanie wody (innych subst), osuszanie R i reaktorów w dużej skali; zaw. wody może być ważna, np. dla krystalizacji. NDS (TLV, treshold limit value)

Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali Rozpuszczalnik Wady Alternatywa Et 2 0 Łatwo palny MTBE (Met-Bu) (ipr) 2 Tworzy nadtlenki MTBE HMPA (heksametylfosfortriamid) Toksyczny Pentan Łatwopalny Heptan Heksan Elektryczność statyczna Heptan Toksyczność neurologiczna Benzen Toksyczność PhMe CHCl 3, CCl 4 Mutagenność, środowisko CH 2 Cl 2 CS 2 Łatwopalny, toksyczny? N-Metylopirolidon (NMP)

Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali Rozpuszczalnik Wady Alternatywa ClCH 2 CH 2 Cl Kancerogenny? CH 2 Cl 2 Glikol etylenowy Toksyczny Glikol propylenowy 1,2-Dimetoksyetan (glim) Teratogenny Dietoksymetan 1,2-Dioksan Kancerogenny? Dietoksymetan Ciekły amoniak T wrz 35 C, wymaga Et 2 NH (t wrz 55 C) specjalnej aparatury EtNH 2 (t wrz 17 C) do bezpiecznej pracy w stanie ciekłym

Rozpuszczalniki używane w dużej skali dpowiednie R rozpuszczają pożądane materiały, są ciekłe w temperaturze procesu, mają odpowiednią mieszalność z wodą. Powinny też umożliwiać bezpieczne, wygodne operacje. Woda, alkohole: MeH, EtH, i-prh, n-buh, t-buh, t-amh, 1,2-Propanodiol; Różne polarne: MeN 2, MeCN, DMS, DMF, NMP, pirydyna; Kwas octowy i octany: AcH, MeAc, EtAc, i-prac, i -BuAc; Etery: MTBE THF, DME (1,2-dimetoksyetan), 2-MeTHF, 1,4-Dioksan, (methyl tertbutyl ether), (Et) 2 CH 2 ; Ketony: aceton, MIBK (metylo-izobutyloketon); Węglowodory: PhMe, ksyleny, heptan, cykloheksan; Chlorowcopochodne: CH 2 Cl 2, PhCl.

Stosowanie w dużej skali, ale ostrożnie MeN 2 - wybuchowa sól sodowa, piroforyczna z wodą 1,4-dioksan - podejrzewana rakotwórczość CH 2 Cl 2 - środowisko, trudny do regeneracji (niska t wrz ) Minimalizuj kontakt chlorku metylenu ze związkami zasadowymi i wodnymi fazami zasadowymi. Pamiętaj o reakcjach ubocznych, które mogą zajść podczas niepotrzebnie długiego kontaktu, jak pozostawienie na noc roztworu amin, które mogą działać jako nukleofile.

ZANIECZYSZCZENIA RZPUSZCZALNIKÓW Zwykle do wykrycia GC lub GC/MS Typowe: woda, DMF, AcH w octanach w skażonym EtH w MIBK (Me-C-i-Bu) prekursor) Antyutleniacze, np. w CH 2 Cl 2 w THF i 2-Me-THF toluen, MeH, aceton, EtAc tlenek mezytylu (4Me-pent-3-en-2-on, amylen lub cykloheksan BHT (butylowany hydroksytoluen) Mogą wpłynąć na reakcję pozytywnie bądź negatywnie. Trzeba je brać pod uwagę! Zatężając stabilizowane THF i 2-Me-THF, pamiętaj o BHT jako możliwym zanieczyszczeniu produktu. Typowe stężenie BHT to 0,025%, ale podczas zatężania wzrasta. BHT można łatwo oznaczyć HPLC na odwróconej fazie.

Wybór R w zależności od celu Do reakcji homogenicznych lub heterogenicznych Zwiększenie pożądanej reakcji lub szybkości reakcji Poprawa mieszalności reakcji Usunięcie zanieczyszczeń destylacja azeotropowa dodatek niemieszającego R i ekstrakcja Usunięcie produktów ubocznych przez krystalizację lub wytrącanie czyszczanie produktu przez krystalizację lub rekrystalizację Poprawa bezpieczeństwa operacji bniżenie emisji do atmosfery i strumieni strat Stosowanie R łatwo dostępnych bniżenie bezpośredniego udziału w całkowitym koszcie produktu

RADY wybór R do r-cji homogenicznych Łatwiej powiększa się skalę reakcji prowadzonych w roztworze niż jeśli reagenty są nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne.

1983 2012 Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Czy można otrzymać KDBW używając 2 eq chlorku benzoilu? H CH + 2 PhCCl PhC CH + 2 HCl Jeden etap: H KW CH CB PhC KDBW CH Wyd teoret /KW 100% /CB 100% H CH PhC + 3 PhCCl + PhCH + 3 HCl H CH KW CB PhC BDBW Dwa etapy: PhC H 2 CH Wyd teoret /KW 100% / CB 66% PhC CH KDBW

Przebieg syntezy KW H H H CH CH H - HCl PhCCl - PhCH PhCCl HCl - PhCCl PhCCl PhC H PhC CH CH H KBW HCl PhCH PhCCl HCl - PhCCl HCl - BBW BW HCl - PhCCl PhC CH CH PhC PhC PhC KDBW BDBW HCl PhCH - - - - 1983 2012 Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW)

Benzoilowanie i dehydratacja w toluenie układ heterogeniczny nie widać produktów pośrednich Wkraplanie 1 eq. Wkraplanie 2 eq. Wkraplanie 3 eq. H H KW H H + 3 PhCCl CB kat. PhC PhC BDBW + PhCH + 3 HCl KBW KDBW BBW BDBW PhCH Synteza BDBW w dioksanie, 102 C, kat. KS Dzięki zmianie rozpuszczalnika toluen dioksan (układ hetero homogeniczny) zaobserwowano Bezwodnik mono benzoilowinowy (BBW) produkt pośredni obok kwasów mono KBW i di KDBW

Uprzywilejowanie lub wzrost szybkości reakcji? Wyniki eksperymentalne są znacznie ważniejsze/wartościowe niż hipotezy. Np. podczas solwolizy Me 3 CCl, obserwuje się trend: użycie R o wyższej st diel (ε ) zwykle przyśpiesza solwolizę, ale nie wszystkie R o wyższej ε przyśpieszają tę reakcję. Przedstawienie takich wyników pozwala szybko zakończyć dyskusję i przejść do następnego problemu. Pamiętaj, że użycie nadmiaru ciekłego reagenta w celu poprawienia wydajności, może dodatkowo pomóc R rozpuścić materiał wyjściowy, ale może też być przyczyną obniżenia wydajności (acylowanie kw winowego).

Zapewnienie heterogenicznych warunków reakcji Siłą napędową niektórych reakcji jest wytrącanie się produktów z roztworu. Będąc poza roztworem są niejako zabezpieczone przed dalszymi reakcjami.

Poprawa mieszalności układu reakcyjnego Często R wybiera się w celu poprawy płynności i mieszalności, pełni on wtedy rolę rozcieńczalnika, gdyż gęste, lepkie ciecze i zawiesiny trudno jest mieszać. Efektywne mieszanie ułatwia wymianę ciepła i przeciwdziała powstawaniu tzw. gorących punktów, które mogą prowadzić do lokalnych przegrzań i powstawania produktów ubocznych (przypalenia), ułatwia utrzymanie stechiometrii podczas wkraplania. Krystalizacja łatwiejsza kontrola, lepsze kryształy, łatwiejszy transport zawiesiny na filtr. Szukać zamienników dla lepkich R (i- PrH, t-buh) Mieszalność mogą ograniczać temperatura topnienia lub wrzenia R.

Usunięcie zanieczyszczeń destylacja azeotropowa W przypadku destylacji i zatężania pamiętaj o możliwości powstawania azeotropu. Nieoczekiwane azeotropy mogą stwarzać zagrożenie, np. podczas oddestylowywania wody z reakcji aminy z chloromrówczanem benzylu (PhCH 2 CCl) powstaje azeotrop wodachlorek benzylu (popularne zanieczyszczenie chloromrówczanu benzylu). Czasami niewielkie zmiany R lub reagentów mogą znacznie poprawić proces, np. korzystniej jest stosować kwas mrówkowy a nie octowy, gdyż KM można znacznie łatwiej usunąć azeotropowo. Kwas heksanowy był lepszym katalizatorem niż octowy lub propionowy, gdyż nie współdestylował z R reakcji jakim był PhMe.

Usunięcie zanieczyszczeń dodatek R niemieszającego z wodą i ekstrakcja Często wybór R podyktowany jest mieszalnością z wodą. Mała rozpuszczalność R w wodzie to łatwy/szybki rozdział faz, łatwe przemywanie (brak międzyfazy), małe straty produktu. Przy dużej rozpuszczalności R w wodzie są duże straty produktu. Żeby przeciwdziałać stratom stosuje się zatężanie przed ekstrakcją lub rozcieńczenie znaczną ilością wody lub R niemieszającego się z wodą.

czyszczanie produktu Krystalizacja lub rekrystalizacja Wybór R jest bardzo ważny ze względu na możliwość odpowiedniego oczyszczenia i formy kryształu.

Usunięcie produktów ubocznych (towarzyszących) Krystalizacja lub wytrącanie Przykład: BDBW i kwas benzoesowy KB rozpuszczony w toluenie a BDBW nie. czyszczanie można prowadzić dwustopniowo, w różnych rozpuszczalnikach. Wady zalety?

Indukowana nukleacja (zaszczepianie) Układ do syntezy i krystalizacji BDBW BDBW krystalizuje w trakcie syntezy (60 135 C) i podczas chłodzenia (135 90 C) długi czas otrzymywano produkt drobnokrystaliczny (igły 50 75 µm), a zaszczepianie po dodaniu toluenu i zmiana czasu krystalizacji bz Przypadek: synteza bez przemycia reaktora większe kryształy, filtracja szybsza Wprowadzono już na początku syntezy zaszczepianie BDBW znacznie większe kryształy (250 400 μm), czystszy BDBW poprawa mieszania, mniejszy pobór mocy szybsze i prostsze filtracja, przemywanie i suszenie grubokrystalicz. produktu wyeliminowano macerację i jedno przemycie, krótszy proces, mniej toluenu