Sedacja w leczeniu przeciwpsychotycznym

Psychiatria w Praktyce Klinicznej PRACA P O G L Ą D O W A tom 2, nr 2, 75 83 Copyright 2009 Via Medica ISSN 1899 5071 Adam Wichniak 1, Aleksandra Wierzbicka 2, Wojciech Jernajczyk 2 1 III Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie 2 Ośrodek Medycyny Snu, Zakład Neurofizjologii Klinicznej, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Sedacja w leczeniu przeciwpsychotycznym Streszczenie W okresie leczenia podtrzymującego schizofrenii nadmierna senność w ciągu dnia jest jedną z najczęściej zgłaszanych skarg przez pacjentów i często staje się powodem przerwania leczenia farmakologicznego. W niniejszym artykule omówiono sposób postępowania w przypadku skarg pacjenta na nadmierną senność w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego. Przedstawiono kolejne kroki w diagnostyce różnicowej przyczyn nadmiernej senności. Zaprezentowano również metody oceny nasilenia senności w ciągu dnia oraz zasady doboru leku przeciwpsychotycznego i prowadzenia leczenia w taki sposób, aby unikać sedacji. Pacjenci i ich rodziny skupiają uwagę głównie na stosowanych lekach, rozważne postępowanie lekarskie musi jednak w przypadku skarg na nadmierną senność obejmować całościową ocenę stanu zdrowia i funkcjonowania pacjenta w okresie całej doby. Senność wynikającą z niedoboru lub złej jakości snu należy różnicować ze zmęczeniem towarzyszącym chorobie psychicznej lub powodowanym chorobami somatycznymi oraz sedacją związaną z działaniem leku. Skuteczne leczenie zaburzeń snu musi obejmować przede wszystkim interwencje behawioralne wzmacniające mechanizmy fizjologicznie regulujące sen: proces homeostatyczny i rytm okołodobowy. Dopiero w drugiej kolejności należy się koncentrować na farmakoterapii. Znacznie rzadziej nadmierna senność wynika z pierwotnych zaburzeń snu. U otyłych pacjentów często występuje zespół bezdechu sennego. Inne pierwotne zaburzenia snu, o których warto pamiętać, to zespół niespokojnych nóg i okresowe ruchy kończyn podczas snu oraz narkolepsja. Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009; 2, 2: 75 83 Słowa kluczowe: senność, sedacja, leki przeciwpsychotyczne, schizofrenia Wstęp Farmakoterapia jest podstawową metodą leczenia ostrych epizodów schizofrenii oraz zapobiegania nawrotom tej choroby [1]. Mimo że chorzy na schizofrenię dowiadują się o tym od swoich lekarzy, jak również z licznych kierowanych do nich poradników i oddziaływań psychoedukacyjnych, znaczna część z nich decyduje się, wbrew zaleceniom lekarskim, na redukcję dawek przyjmowanych leków lub Adres do korespondencji: dr n. med. Adam Wichniak III Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii Al. Sobieskiego 9, 02 957 Warszawa tel.: (022) 458 26 54, faks: (022) 842 40 87 e-mail: wichniak@ipin.edu.pl nawet na ich całkowite odstawienie. Często powodem takiej decyzji są działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych, spośród których do przerwania terapii najczęściej prowadzą objawy pozapiramidowe, przyrost masy ciała, nadmierna senność, zaburzenia hormonalne i zaburzenia funkcji seksualnych [2]. Metodom oceny oraz leczenia zaburzeń pozapiramidowych, metabolicznych oraz hormonalnych w trakcie terapii przeciwpsychotycznej poświęca się w edukacji psychiatrów i piśmiennictwie psychiatrycznym dużo miejsca, jednak zagadnienie unikania sedacji w leczeniu przeciwpsychotycznym jest omawiane znacznie rzadziej. Tymczasem dane z badań nad współpracą w leczeniu wskazują na to, że skargi na nadmierną senność w ciągu dnia należą do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych leków przeciw- 75

Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 psychotycznych. Szczególnie wyraźne staje się to w okresie terapii podtrzymującej, zwłaszcza u pacjentów powracających do nauki lub pracy. W tej grupie chorych nadmierna senność związana z leczeniem jest oprócz utrzymujących się objawów pozytywnych głównym czynnikiem powodującym negatywne nastawienie do terapii [3]. Dzieje się tak, ponieważ obecność nadmiernej senności w ciągu dnia wpływa negatywnie na wiele obszarów funkcjonowania pacjenta. Osoby senne mają znacznie wydłużony czas reakcji oraz obniżoną zdolność utrzymania koncentracji uwagi, co źle wpływa na ich zdolności do przyswajania, przetwarzania i odtwarzania informacji. Jest im również trudniej dokonywać rozróżnień i wyborów, co jest istotne, a co nie, w ich codziennej aktywności [4]. Ma to szczególnie niekorzystne znaczenie u chorych na schizofrenię, u których zaburzenia funkcji poznawczych są powodowane przez samą chorobę i są obecnie postrzegane jako jeden z głównych problemów klinicznych w leczeniu tego schorzenia. W skalach satysfakcji z leczenia, na przykład DAI-10 [5], chorzy na schizofrenię odczuwający senność odpowiadają zazwyczaj twierdząco na pytania Kiedy biorę leki, czuję się dziwacznie, jak pusty w środku, Leki sprawiają, że czuję się zmęczony i ospały i przecząco na pytanie Łatwiej mi się myśli, kiedy biorę leki. Niezadowolenie z takiego działania leku prowadzi do powtarzających się skarg pacjenta na nadmierną senność w ciągu dnia, które często są odbierane przez leczącego jako próba wymuszenia przez pacjenta zmniejszenia dawki przyjmowanych leków i w związku z tym ignorowane. Na szczęście coraz mniej psychiatrów uważa, że sedacja w leczeniu jest potrzebna i stanowi wskaźnik skutecznego działania leków. Powszechne jest jednak postrzeganie nadmiernej senności w ciągu dnia jako mało istotnego problemu, dlatego chorych przekonuje się, że powinni się z tym działaniem leku pogodzić i że z czasem się do niego przyzwyczają. Takie podejście do skarg pacjenta na nadmierną senność często prowadzi, niestety, do przerwania przez niego leczenia [6]. W niniejszym artykule omówiono sposób postępowania w przypadku skarg chorego na nadmierną senność. Przedstawiono również metody oceny nasilenia senności w ciągu dnia oraz zasady doboru leku przeciwpsychotycznego i prowadzenia leczenia w taki sposób, aby unikać sedacji. Metody oceny nasilenia senności W przypadku skarg pacjenta na nadmierną senność w ciągu dnia pierwszym rozstrzygnięciem, jakiego musi dokonać lekarz, jest to, czy chory rzeczywiście jest senny. Szczególnie istotne jest odróżnianie senności i zmęczenia, które często występuje w chorobach psychicznych i jest pojęciem nadrzędnym wobec senności. Pacjent senny jest zmęczony, natomiast pacjent zmęczony niekoniecznie musi być nadmiernie senny, czyli nie musi się cechować zwiększoną skłonnością do zapadania w sen [7]. Powodem nadmiernej senności jest niedobór snu. Najczęstszą przyczyną niedoboru snu jest zbyt krótki lub nieregularny czas snu związany z trybem życia danej osoby. Po upewnieniu się, że czas snu chorego jest wystarczający należy ocenić, czy niedobór snu nie jest powodowany złą jakością snu wynikającą z zaburzeń snu towarzyszących chorobie psychicznej lub chorobom somatycznym. Znacznie rzadziej nadmierna senność wynika z pierwotnych zaburzeń snu, na przykład z zaburzeń oddychania podczas snu. Zespół bezdechu sennego jako przyczynę nadmiernej senności należy uwzględniać w diagnostyce różnicowej nadmiernej senności szczególnie u otyłych chorych. Inne pierwotne zaburzenia snu, o których warto pamiętać, to zespół niespokojnych nóg i okresowe ruchy kończyn podczas snu oraz narkolepsja [8]. Zmęczenie bez nadmiernej senności nie jest powodowane niedoborem snu. W różnicowaniu przyczyn zmęczenia należy uwzględnić zmęczenie fizjologiczne towarzyszące wysokiej aktywności pacjenta, zmęczenie towarzyszące chorobom somatycznym i neurologicznym oraz zmęczenie towarzyszące chorobom psychicznym. Szczególną uwagę trzeba poświęcić wykluczeniu objawów negatywnych oraz zespołu depresyjnego. Zarówno senność, jak i zmęczenie, które wynikają z czynników fizjologicznych i/lub patofizjologicznych, należy różnicować z działaniem sedatywnym stosowanego leku. Sedacją nazywa się takie zmęczenie czy też senność, które w 100% przypisuje się działaniu leków [9]. Dużym ułatwieniem w rozstrzyganiu między zmęczeniem a sennością są standaryzowane skale oceny senności, na przykład skala senności Epworth [10], w której pacjent nie jest pytany bezpośrednio o to, czy czuje się senny, ponieważ własna ocena nasilenia senności jest bardzo subiektywna i trudno na tej podstawie podejmować rozważne decyzje kliniczne. Skala ta zawiera natomiast pytania o prawdopodobieństwo zaśnięcia w konkretnych sytuacjach z dnia codziennego. Obejmują one przy tym zarówno sytuacje monotonne, promujące sen, jak i sytuacje wymagające aktywności, które zasypianiu nie sprzyjają. Dzięki temu łatwo na ich podstawie odróżnić stan nadmiernego wzbudzenia fizjologicznego i braku senności od stanu prawidłowego poziomu czuwania 76

Adam Wichniak i wsp., Sedacja w leczeniu przeciwpsychotycznym Tabela 1. Porównanie siły działania sedatywnego wybranych leków przeciwpsychotycznych I i II generacji z odsetkiem nieprawidłowych zapisów EEG stwierdzanych u pacjentów leczonych danym lekiem (z materiału I Pracowni EEG, IPiN) Lek Siła działania Odsetek nieprawidłowych sedatywnego zapisów EEG* Leki przeciwpsychotyczne atypowe i II generacji Amisulpryd Słabe 20 30 Aripiprazol Brak lub słabe 15 25 Klozapina Bardzo silne 50 80 Kwetiapina Umiarkowane 40 50 Olanzapina Silne 40 70 Risperidon Umiarkowane 40 50 Sertindol Brak lub słabe 20 30 Ziprasidon Słabe lub umiarkowane 20 30 Klasyczne leki przeciwpsychotyczne Chlorpromazyna Bardzo silne 50 70 Chlorprotiksen Silne 40 50 Flufenazyna Umiarkowane 40 50 Flupentiksol Słabe 40 50 Haloperidol Umiarkowane 40 50 Lewomepromazyna Bardzo silne 50 70 Perazyna Silne 40 50 Perfenazyna Umiarkowane 40 50 Promazyna Silne 40 50 Sulpiryd Słabe 20 30 Tiorydazyna Bardzo silne 50 70 Trifluoperazyna Umiarkowane 40 50 Zuklopentiksol Silne 50 70 *Wśród chorych na schizofrenię nieotrzymujących leków przeciwpsychotycznych odsetek nieprawidłowych zapisów EEG wynosi 15 25%, w populacji ogólnej około 10%. oraz stanu zwiększonej senności w ciągu dnia. W skali senności Epworth jako nadmierną senność traktuje się wynik powyżej 10 punktów, wynik powyżej 15 punktów oznacza natomiast senność patologiczną, która powinna skłaniać lekarza do aktywnego poszukiwania jej przyczyny. Oprócz skal klinicznych w ocenie nasilenia senności można spróbować się posłużyć rutynowym badaniem EEG. Prośba o ocenę senności powinna być jednak wtedy zawarta w skierowaniu na badanie EEG. Wykonujący badanie EEG technik powinien wówczas przez kilka minut powstrzymać się od wydawania pacjentowi poleceń otwierania i zamykania oczu. Opisujący zaś to badanie elektroencefalografista powinien w tym odcinku zapisu EEG zwrócić uwagę na grafoelementy, które nie świadczą o patologii zapisu, ale mogą wskazywać na wahania lub też obniżenie poziomu czuwania. Należą do nich wystąpienie ostrych fal wierzchołkowych, wahania indeksu fal alfa (czyli ilości fal alfa rejestrowanych w odprowadzeniach potylicznych EEG), a także paradoksalna reakcja zatrzymania, polegająca na tym, że przy próbie aktywacji EEG poprzez otwarcie oczu nie stwierdza się reakcji zatrzymania fal alfa w czynności podstawowej EEG, ale przeciwnie, obserwuje się ich pojawienie [11]. Ocenie powinna również podlegać obecność fal wolnych (theta i delta) w zapisie EEG lub też uogólnione zwolnienie zapisu dotyczące czynności podstawowej. Są to najbardziej typowe zmiany zapisu EEG w trakcie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Przy czym im silniejsze jest działanie sedatywne danego leku przeciwpsychotycznego, tym większa jest jego zdolność do wywoływania fal wolnych w zapisie EEG (tab. 1). W medycynie snu oprócz standaryzowanych skal oceny snu i senności opracowano wiele innych tech- 77

Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 nik, które pozwalają na obiektywną ocenę nasilenia senności. Wykorzystuje się je w celach orzeczniczych oraz w diagnostyce pierwotnych zaburzeń snu z grupy hipersomnii. Metody te obejmują badania psychomotoryczne oraz badania oparte na technice badania polisomnograficznego: test wielokrotnej latencji snu oraz test utrzymania czuwania [12]. Testy psychomotoryczne wykorzystywane w celu oceny nadmiernej senności w rzeczywistości badają utrzymanie uwagi, a więc zdolność do prawidłowego reagowania w długim okresie, mimo że wykonywana czynność jest monotonna, a warunki, w których badanie jest wykonywane sprzyjają zasypianiu (ciche, neutralnie oświetlone pomieszczenie). W typowym teście utrzymania uwagi badany ma za zadanie reagować na rzadko pojawiające się bodźce, czyli nie częściej niż średnio co 15 sekund, w długim okresie, czyli przez ponad 15 minut. Ocenia się liczbę opuszczonych bodźców, liczbę nieprawidłowych reakcji oraz średni czas reakcji i wahania czasu reakcji w trakcie badania. Badania psychomotoryczne są wykonywane powszechnie w ośrodkach medycyny pracy oraz w pracowniach badań psychologicznych kierowców. Są to sytuacje, w których badany jest zmotywowany do osiągnięcia dobrego wyniku i w związku z tym obserwowane ewentualne pogorszenie uzyskiwanych przez pacjenta rezultatów może być przypisane rzeczywistym deficytom procesów utrzymania uwagi. Natomiast w sytuacjach, w których można przypuszczać, że motywacja badanego do uzyskana dobrego wyniku jest wątpliwa, zalecanym badaniem powinien być wielokrotny test latencji snu (MSLT, multiple sleep latency test), ponieważ badany nie może świadomie wpływać na wyniki tego badania. Test MSLT bezpośrednio ocenia skłonności pacjenta do zasypiania w ciągu dnia, co nie podlega jego świadomej kontroli. Badany 5-krotnie w ciągu dnia, co 2 godziny, na przykład o 8.00, 10.00, 12.00, 14.00, 16.00, udaje się do ciemnego, cichego pomieszczenia na 20 30-minutową drzemkę, otrzymując polecenie: Proszę leżeć spokojnie z zamkniętymi oczami i starać się zasnąć. Jeśli średni czas zasypiania z wszystkich pięciu prób wynosi poniżej 5 minut, mówi się o patologicznej senności, wynik powyżej 10 minut świadczy o braku nadmiernej senności w ciągu dnia [13, 14]. Obecnie MSLT najczęściej wykonuje się przy podejrzeniu narkolepsji [13]. Test utrzymania czuwania (MWT, maintenance of wakefulness test) jest odmianą MSLT wykonywaną w celach orzeczniczych, na przykład wśród kierowców zawodowych, pilotów lub maszynistów. Badany, podobnie jak w przypadku MSLT, co 2 godziny udaje się do ciemnego, cichego pomieszczenia, gdzie siada w wygodnym fotelu i jest proszony, aby pozostał w tej pozycji przez 40 minut, starając się nie zasnąć [15]. Sedatywne działanie leków przeciwpsychotycznych Sedatywne działanie leków przeciwpsychotycznych ma różne mechanizmy. Opierając się na profilu receptorowym tych leków, do najważniejszych mechanizmów działania sedatywnego zalicza się: działanie dopaminolityczne, poprzez blokowanie receptorów dopaminowych. Jest to działanie przeciwne dopaminergicznemu działaniu leków stymulujących, na przykład metylofenidatu; działanie blokujące na receptory serotoninowe 5-HT2A, które wiąże się z działaniem przeciwlękowym, promującym sen, w tym sen głęboki, oraz antagonizmem serotonino-dopaminowym, który jest podstawową cechą leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji; działanie przeciwhistaminowe, poprzez blokowanie receptorów histaminowych H 1. Działanie antyhistaminowe poza efektem sedatywnym może również prowadzić do wzrostu apetytu, a w efekcie do zwiększenia masy ciała; działanie przeciwcholinergiczne, poprzez blokowanie receptorów muskarynowych [6]. Dwa pierwsze mechanizmy działania leków przeciwpsychotycznych można uznać za pożądane z punktu widzenia leczenia schizofrenii, natomiast unikanie leków o działaniu przeciwhistaminowym i przeciwcholinergicznym wydaje się najprostszym sposobem zapobiegania nadmiernej sedacji w leczeniu schizofrenii. Do leków o silnym działaniu przeciwhistaminowym zalicza się klozapinę i olanzapinę; działanie takie stwierdza się również w trakcie terapii kwetiapiną w dużych dawkach (tab. 2). Leki te określa się zatem jako sedatywne leki przeciwpsychotyczne. Senność może być odczuwana także w przypadku stosowania risperidonu. Leki przeciwpsychotyczne pozbawione działania przeciwhistaminowego i przeciwcholinergicznego, cechujące się nieznacznym działaniem sedatywnym lub jego brakiem, to aripirazol i sertindol oraz amisulpryd i ziprasidon [16]. Leki te określa się jako niesedatywne leki przeciwpsychotyczne. Zasady postępowania Po upewnieniu się, że pacjent rzeczywiście cierpi na senność, najwłaściwszym sposobem leczenia jest zaproponowanie choremu planu postępowania, który 78

Adam Wichniak i wsp., Sedacja w leczeniu przeciwpsychotycznym Tabela 2. Profile receptorowe atypowych leków przeciwpsychotycznych (Ki, nm) modyfikacja za Kane i Sharif [6] uzupełniona danymi z monografii wymienionych leków. Niższa stała dysocjacji (Ki) oznacza większą siłę blokowania danego receptora Receptory Amisulpryd Aripiprazol Klozapina Kwetiapina Olanzapina Risperidon Sertindol Ziprasidon D2 21 0,34 210 770 20 6,5 12 4,8 5-HT2A 2 000 3,4 2,59 31 4 0,17 0,1 0,4 a 1 > 100 000 57 6,8 8,1 19 5 2,0 10 H 1 7 100 61 3,1 19 7 15 490 47 M 1 > 10 000 > 1000 9,1 1400 73 > 10 000 2400 2500 D2 receptory dopaminowe D2, 5-HT2A receptory serotoninowe 5-HT2A, a 1 receptory adrenergiczne a 1, H1 receptory histaminowe H1, M1 receptory muskarynowe M1 Tabela 3. Pytania do pacjenta skarżącego się na nadmierną senność 1. Czy chodzisz spać i wstajesz rano o tych samych porach? 2. Ile czasu poświęcasz na sen? 3. Ile zajmuje Ci przeciętnie zasypianie? 4. Jak często i na jak długo budzisz się przeciętnie podczas snu? 5. Czy po przebudzeniu jesteś w stanie ponownie zasnąć? 6. Czy budzisz się rano zbyt wcześnie? 7. Czy budzisz się rano wypoczęty? 8. Ile pijesz alkoholu, kawy, ile palisz papierosów? 9. Czy zażywasz narkotyki albo jakieś substancje odurzające? 10. Czy przyjmujesz leki regularnie? wprowadzany w życie krok po kroku pozwoli się pozbyć nadmiernej senności w ciągu dnia. Pacjenci senni, którym zależy na efektach leczenia, przyjmują taki plan postępowania najczęściej z wdzięcznością i zgadzają się na niego bez stawiania lekarzowi wygórowanych żądań. Duży opór chorego wobec zaproponowanego planu postępowania i żądanie szybkich, radykalnych zmian leku wskazują natomiast raczej na potrzebę sprawdzenia całościowego stosunku pacjenta do leczenia i rozpoznania choroby psychicznej. Przede wszystkim należy ocenić, czy czas snu i jakość nocnego snu pacjenta są wystarczające. Sen chorych na schizofrenię w wielu aspektach odbiega od fizjologicznego profilu snu osób zdrowych. Chorzy na schizofrenię cechują się wydłużoną latencją snu (czas zasypiania), zwiększoną liczbą wybudzeń i większą ilością czuwania wtrąconego w czasie snu oraz zmniejszoną ilością snu głębokiego. Szacunkowo chorzy na schizofrenię w porównaniu z osobami zdrowymi tracą każdej nocy około 60 minut snu, to znaczy należy oczekiwać, że o tyle dłużej powinny one poświęcać na sen, nawet jeśli nie stosują leków o działaniu sedatywnym [17]. Dlatego w przypadku skarg pacjenta na nadmierną senność wskazane jest zadanie mu pytań dotyczących jakości i długości snu oraz zwyczajów i trybu życia chorego mogących wpływać na sen (tab. 3). Szczególną uwagę należy zwracać na czynniki wpływające na dwa główne mechanizmy fizjologiczne regulujące sen człowieka: proces homeostatyczny i rytm okołodobowy. Homeostatyczne zapotrzebowanie na sen jest zwiększane poprzez aktywność fizyczną, unikanie drzemek i leżenia w łóżku w czasie dnia oraz dostosowanie czasu spędzanego w nocy w łóżku do rzeczywistego czasu snu. Rytm okołodobowy wzmacnia przebywanie w ciągu dnia na zewnątrz lub w jasno oświetlonych pomieszczeniach, unikanie światła wieczorem, szczególnie światła niebieskiego padającego bezpośrednio na oczy, na przykład z telewizora lub monitora komputera, wstawanie rano zawsze o tej samej porze, stały rytm posiłków i aktywności społecznych. Aby móc kontrolować te czyn- 79

Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 niki w dłuższych okresach, wskazane jest zalecenie pacjentowi prowadzenia dzienniczka snu i aktywności społecznych [18]. W przypadku stwierdzenia zaburzeń snu należy im przeciwdziałać przede wszystkim poprzez oddziaływania niefarmakologiczne, wynikające z poznawczobehawioralnego modelu powstawania bezsenności oraz zgodne z zasadami higieny snu, które obszernie omówiono w innych publikacjach [19 21]. Następnie celowe może być stosowanie leków promujących sen. Jeśli codzienne podawanie takich leków jest konieczne tylko przez 2 3 tygodnie albo dłużej, ale tylko kilka razy w tygodniu, dobrym wyborem są leki nasenne drugiej generacji, czyli zolpidem, zopiklon i zaleplon. Natomiast benzodiazepiny powinny być stosowane w celu promowania snu tylko wtedy, kiedy zaburzenia snu wynikają z przeżywania lęku. W razie konieczności dłuższego podawania leków promujących sen (powyżej 3 tygodni) lub ich częstego stosowania (częściej niż 15 dni w miesiącu) należy zastosować leki promujące sen w innych mechanizmach niż poprzez układ kwasu gamma-aminomasłowego (układ GABA-ergiczny). Można rozważyć wieczorne podanie małej dawki klasycznego leku przeciwpsychotycznego o niskiej sile działania neuroleptycznego, na przykład lewomepromazyny, chlorprotiksenu, perazyny, prometazyny, chlorpromazyny, promazyny. W drugiej kolejności można pomyśleć o małej dawce sedatywnego leku przeciwdepresyjnego trazodonu, mianseryny, mirtazapiny. Leki te w odróżnieniu od preparatów nasennych nie są związane z ryzykiem powstawania tolerancji i uzależnienia. Korzystnego wpływu na jakość snu chorych na schizofrenię należy się spodziewać również w przypadku leków normalizujących rytm okołodobowy poprzez działanie na receptory melatoninowe: agomelatyny i ramelteonu. Wciąż brakuje jednak randomizowanych badań, które by to potwierdzały. Stosowanie leków i oddziaływań niefarmakologicznych normalizujących zaburzenia rytmu okołodobowego w schizofrenii wydaje się bardziej właściwym postępowaniem niż podawanie leków sedatywnych. Leki sedatywne, bardzo przydatne w okresie ostrego epizodu psychotycznego, kiedy rzeczywiście dominuje nasilona bezsenność związana z pobudzeniem psychotycznym, w długotrwałym leczeniu podtrzymującym nie wywierają już tak korzystnego działania na sen. W tej fazie terapii o wiele większym problemem stają się bowiem zaburzenia rytmu okołodobowego, prowadzące do tego, że sen występuje w niewłaściwych porach. Pacjentom trudno jest również osiągać najwyższy poziom czuwania i funkcjonowania w typowych godzinach nauki/ /pracy, czyli w okresie dnia. Spostrzeżenia te potwierdzono w badaniach oceniających wpływ melatoniny na sen i funkcjonowanie w dzień chorych na schizofrenię [22]. Dopiero po wykluczeniu, że to, co pacjent nazywa sennością polekową, nie jest w rzeczywistości zmęczeniem wynikającym z objawów negatywych, depresyjnych lub schorzeń somatycznych bądź sennością wynikającą z niedoboru snu lub zaburzeń rytmu okołodobowego, należy rozważyć problem nadmiernej sedacji i sprawdzić, czy możliwa jest modyfikacja leczenia farmakologicznego. Jeśli pacjent przyjmuje kilka leków psychotropowych, pierwszym krokiem powinno być zawsze dążenie do monoterapii, czyli stopniowe odstawienie wszystkich dodatkowych leków psychotropowych, zwłaszcza tych o działaniu sedatywnym. Jeżeli nie prowadzi to do poprawy, a chory przyjmuje większą dawkę leku przeciwpsychotycznego niż dawka zalecana jako skuteczna w leczeniu podtrzymującym, można rozważyć jej zmniejszenie. Jeśli również to działanie nie przynosi pożądanego skutku, trzeba rozważyć zmianę leku na lek o słabszym działaniu sedatywnym (tab. 4). Zmiana leku przeciwpsychotycznego wiąże się jednak z ryzykiem nawrotu choroby, dlatego należy omówić z pacjentem nie tylko korzyści, ale również problemy z tym związane [6]. Część ekspertów, zwłaszcza ze Stanów Zjednoczonych, jako sposób postępowania alternatywny do zmiany leku przeciwpsychotycznego zaleca podanie substancji stymulujących o łagodnym działaniu dopaminergicznym, na przykład modafinilu lub buproprionu. Opisywane przypadki zaostrzeń procesu psychotycznego po zastowaniu tych leków, jak również niespójne dane dotyczące skuteczności takiego postępowania wskazują jednak, że należy je podawać możliwie rzadko i bardzo ostrożnie [23]. Aby unikać związanych z sedacją zmian leku przeciwpsychotycznego w trakcie terapii podtrzymującej, można zastosować już od samego początku leczenia niesedatywne leki przeciwpsychotyczne II generacji: amisulpryd, aripiprazol, sertindol i ziprasidon. Autorzy zalecający taki sposób postępowania wskazują na to, że w stanach zaostrzeń choroby, stanach pobudzenia łatwiej jest połączyć te leki z benzodiazepinami lub sedatywnymi klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi o niskiej sile działania neuroleptycznego niż zwalczać sedację w leczeniu podtrzymującym, tym bardziej że stan pobudzenia trwa u pacjenta najczęściej kilka dni do kilku tygodni, a terapię podtrzymującą trzeba najczęściej kontynuować przez wiele lat [24]. Należy jed- 80

Adam Wichniak i wsp., Sedacja w leczeniu przeciwpsychotycznym Tabela 4. Postępowanie w razie nadmiernej sedacji Pacjent 1. Regularny i wystarczająco długi czas snu (> 8 godz.) 2. Przestrzeganie zasad higieny snu 3. 15 30-minutowa drzemka w dzień, nie po godzinie 15.00 4. Picie napojów zawierających kofeinę przed południem 5. Zwiększenie aktywności fizycznej i ilości światła w dzień 6. Zwiększenie aktywności społecznej Lekarz 1. Unikanie leczenia skojarzonego, stopniowe odstawienie innych leków o działaniu sedatywnym 2. Podawanie całej lub głównej dawki leku wieczorem 3. Rozważenie oznaczenia hormonów tarczycy 4. Omówienie problemu z pacjentem, wskazanie na zjawisko powstawania tolerancji i zmniejszania się działania sedatywnego z czasem, wykazanie gotowości do modyfikacji leczenia za kilka miesięcy 5. Rozważenie zmniejszenia dawki leku 6. Rozważenie zmiany leku przeciwpsychotycznego na lek o słabszym działaniu sedatywnym, na przykład amisulpryd, aripiprazol, sertindol, ziprasidon 7. Zastosowanie buproprionu lub modafinilu nak wyraźnie podkreślić, że nie każdy chory leczony sedatywnym lekiem przeciwpsychotycznym musi odczuwać sedację, a znaczna część pacjentów, którzy otrzymują leki sedatywne przyznaje, że sedacja była najbardziej zauważalna tylko w pierwszych dniach/tygodniach leczenia, a następnie stopniowo ustępowała [6]. Część autorów zaleca również w celu unikania sedacji w terapii powolne nasycanie lekiem sedatywnym. Takie postępowanie jest na pewno konieczne w przypadku włączania leczenia klozapiną, gdzie często zalecanym schematem jest podanie 12,5 mg 1. dnia, 25 50 mg/d. w dniu 2. 4., dawkę 100 mg/d. można przekroczyć pod koniec 1. tygodnia, dawkę 200 mg/d. w końcu 2. tygodnia, a dawka 400 mg/d. powinna być osiągnięta nie wcześniej niż w 3. tygodniu leczenia [25]. W przypadku olanzapiny i kwetiapiny tak powolne zwiększanie dawek nie jest już zasadne. Przeciwnie, część badań wskazuje, że rozpoczęcie terapii od razu od większej dawki, na przykład 20 mg olanzapiny już od 1. dnia lub 200 mg kwetiapiny 1. dnia i 400 mg kwetiapiny w 2. dniu leczenia nie powoduje większej sedacji niż stopniowe włączanie leku. Natomiast znacznie szybciej, bo już często po kilku dniach leczenia, ustępują przy takim dawkowaniu pobudzenie psychotyczne i agresja [26 29]. Optymalizując leczenie przeciwpsychotyczne pod względem działania sedatywnego należy również uwzględnić parametry farmakokinetyczne stosowanego leku. Jeśli jest to możliwe, cała dawka leku sedatywnego powinna być podawana wieczorem, jednak na tyle wcześnie, aby szczyt stężenia leku we krwi przypadał na okres zasypiania (np. dla olanzapiny celowe może być podanie leku nawet 5 6 godzin przed snem). W przypadku leków o krótkim czasie półtrwania (np. klozapina, kwetiapina), których podawanie wymaga stosowania dawek podzielonych, dawka wieczorna powinna być większa niż dawka poranna. Podsumowanie W okresie leczenia podtrzymującego schizofrenii nadmierna senność w ciągu dnia jest jedną z najczęściej zgłaszanych skarg przez chorych na schizofrenię i/lub członków ich rodzin. Pacjenci i ich rodziny skupiają swoją uwagę głównie na otrzymywanych lekach, natomiast rozważne postępowanie lekarskie musi w przypadku takich skarg obejmować całościową ocenę stanu zdrowia i funkcjonowania pacjenta w okresie całej doby. Dzienniczki snu i aktywności społecznych, standaryzowane skale oceny jakości snu i senności są metodami pomocnymi w różnicowaniu: senności wynikającej z niedoboru lub złej jakości snu, zmęczenia towarzyszącego chorobie psychicznej lub powodowanego chorobami somatycznymi, sedacji związanej z działaniem leku. Skuteczne leczenie zaburzeń snu musi obejmować przede wszystkim interwencje behawioralne wzmacniające mechanizmy fizjologicznie regulujące sen: proces 81

Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 homeostatyczny i rytm okołodobowy. Dopiero w drugiej kolejności należy się koncentrować na ewentualnej modyfikacji leczenia farmakologicznego. W przypadku nadmiernej sedacji przede wszystkim trzeba unikać politerapii, następnie można rozważyć zmniejszenie dawki leku przeciwpsychotycznego. Ewentualnej zmiany leku przeciwpsychotycznego na inny, o słabszym działaniu sedatywnym, powinno się dokonywać stopniowo i ostrożnie. Aby wykluczyć pierwotne zaburzenia snu, u każdego pacjenta skarżącego się na nadmierną senność należy zebrać wywiad w kierunku zespołu bezdechu sennego i zespołu niespokojnych nóg. W celach orzeczniczych, na przykład w razie wątpliwości, czy chory może prowadzić samochód, można go skierować na badanie w pracowni badań psychologicznych kierowców. W przypadku konieczności wykluczenia pierwotnych hipersomnii pochodzenia ośrodkowego, na przykład narkolepsji, wskazane może być skierowanie pacjenta do ośrodka medycy snu, wykonującego badania polisomnograficzne oraz testy wielokrotnego pomiaru latencji snu (MSLT). PIŚMIENNICTWO 1. Jarema M., Kiejna A., Landowski J., Meder J., Rabe-Jabłońska J., Rybakowski J. Standardy leczenia farmakologicznego schizofrenii. Psychiatr. Pol. 2006; 40: 1171 1205. 2. Fleischhacker W.W., Meise U., Gunther V., Kurz M. Compliance with antipsychotic drug treatment: influence of side effects. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1994; 382: 11 15. 3. Hofer A., Kemmler G., Eder U., Honeder M., Hummer M., Fleischhacker W.W. Attitudes toward antipsychotics among outpatient clinic attendees with schizophrenia. J. Clin. Psychiatry 2002; 63: 49 53. 4. Alapin I., Fichten C.S., Libman E., Creti L., Bailes S., Wright J. How is good and poor sleep in older adults and college students related to daytime sleepiness, fatigue, and ability to concentrate? J. Psychosom. Res. 2000; 49: 381 390. 5. Hogan T.P., Awad A.G., Eastwood R. A self-report scale predictive of drug compliance in schizophrenics: reliability and discriminative validity. Psychol. Med. 1983; 13: 177 183. 6. Kane J.M., Sharif Z.A. Atypical antipsychotics: sedation versus efficacy. J. Clin. Psychiatry 2008; 69 (supl. 1): 18 31. 7. Shen J., Barbera J., Shapiro C.M. Distinguishing sleepiness and fatigue: focus on definition and measurement. Sleep Med. Rev. 2006; 10: 6376. 8. Guilleminault C., Brooks S.N. Excessive daytime sleepiness: a challenge for the practising neurologist. Brain 2001; 124: 1482 1491. 9. Ayd F.J.Jr. Lexicon of psychiatry, neurology, and the neurosciences. Wyd. 2. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000. 10. Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991; 14: 540 545. 11. Santamaria J., Chiappa K.H. The EEG of drowsiness in normal adults. J. Clin. Neurophysiol. 1987; 4: 327 382. 12. Mathis J., Hess C.W. Sleepiness and vigilance tests. Swiss. Med. Wkly. 2009; 139: 214 219. 13. Carskadon M.A., Dement W.C., Mitler M.M., Roth T., Westbrook P.R., Keenan S. Guidelines for the multiple sleep latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep 1986; 9: 519 524. 14. Piotrowski T., Nasierowski T. MSLT obiektywna metoda oceny nadmiernej senności. Psychiatr. Pol. 2001; 35: 593 603. 15. Littner M.R., Kushida C., Wise M. i wsp. Practice parameters for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep 2005; 28: 113 121. 16. Lublin H., Eberhard J., Levander S. Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia: a review of the new generation antipsychotics. Int. Clin. Psychopharmacol. 2005; 20: 183 198. 17. Monti J.M., Monti D. Sleep in schizophrenia patients and the effects of antipsychotic drugs. Sleep Med. Rev. 2004; 8: 133 148. 18. Frank E., Swartz H.A., Boland E. Interpersonal and social rhythm therapy: an intervention addressing rhythm dysregulation in bipolar disorder. Dialogues Clin. Neurosci. 2007; 9: 325 332. 19. Ebben M.R., Spielman A.J. Non-pharmacological treatments for insomnia. J Behav. Med. 2009; 32: 244 254. 20. Morgenthaler T., Kramer M., Alessi C. i wsp. Practice parameters for the psychological and behavioral treatment of insomnia: an update. An American Academy of Sleep Medicine Report. Sleep 2006; 29: 1415 1419. 21. Wichniak A., Wierzbicka A., Sobańska A., Jernajczyk W. Niefarmakologiczne metody leczenia bezsenności. Wiad. Psych. 2005; 1: 57 62. 22. Suresh Kumar P.N., Andrade C., Bhakta S.G., Singh N.M. Melatonin in schizophrenic outpatients with insomnia: a double- -blind, placebo-controlled study. J. Clin. Psychiatry 2007; 68: 237 241. 23. Saavedra-Velez C., Yusim A., Anbarasan D., Lindenmayer J.P. Modafinil as an adjunctive treatment of sedation, negative symptoms, and cognition in schizophrenia: a critical review. J. Clin. Psychiatry 2009; 70: 104 112. 24. Lecrubier Y., Azorin M., Bottai T. i wsp. Consensus on the practical use of amisulpride, an atypical antipsychotic, in the treatment of schizophrenia. Neuropsychobiol. 2001; 44: 41 46. 25. Naber D. Optimizing clozapine treatment. J. Clin. Psychiatry 1999; 60 (supl. 12): 35 38. 26. Karagianis J.L., Dawe I.C., Thakur A., Begin S., Raskin J., Roychowdhury S.M. Rapid tranquilization with olanzapine in acute psychosis: a case series. J. Clin. Psychiatry 2001; 62 (supl. 2): 12 16. 27. Mauri M.C., Colasanti A., Rossattini M., Moliterno D., Baldi M.L., Papa P. A single-blind, randomized comparison of olanzapine at a starting dose of 5 mg versus 20 mg in acute schizophrenia. Clin. Neuropharmacol. 2006; 29: 126 131. 28. Pae C.U., Kim J.J., Lee C.U. i wsp. Rapid versus conventional initiation of quetiapine in the treatment of schizophrenia: a randomized, parallel-group trial. J. Clin. Psychiatry 2007; 68: 399 405. 29. Smith M.A., McCoy R., Hamer-Maansson J., Brecher M. Rapid dose escalation with quetiapine: a pilot study. J. Clin. Psychopharmacol. 2005; 25: 331 335. Pytania 1. Najczęstszą przyczyną nadmiernej senności w populacji ogólnej jest: A. zespół bezdechu sennego B. narkolepsja C. niedobór snu związany z trybem życia danej osoby D. depresja 2. Spośród metod diagnostycznych umożliwiających ocenę nasilenia senności w ciągu dnia osobie badanej w celach orzeczniczych najtrudniej będzie zafałszować wynik: A. testów psychomotorycznych B. skali senności Epworth C. testu wielokrotnej latencji snu (MSLT) D. stanfordzkiej skali senności 82

Adam Wichniak i wsp., Sedacja w leczeniu przeciwpsychotycznym 3. Najprostszym sposobem unikania sedacji w leczeniu schizofrenii jest stosowanie leków: A. pozbawionych działania przeciwhistaminowego B. pozbawionych działania blokującego receptory dopaminowe D2 C. pozbawionych działania blokującego receptory serotoninowe 5-HT2A D. tylko leków przeciwpsychotycznych II generacji 4. Grupa leków obejmujących wyłącznie leki przeciwpsychotyczne o słabym działaniu sedatywnym to: A. olanzapina, risperidon, ziprasidon, B. perazyna, sertindol, ziprasidon C. klozapina, kwetiapina, olanzapina D. amisulpryd, aripiprazol, sertindol 5. W razie skarg pacjenta na nadmierną senność lekarz powinien rozważyć wszystkie następujące działania z wyjątkiem: A. wykonania podstawowych badań laboratoryjnych i oznaczenia hormonów tarczycy B. stosowanie leczenia skojarzonego małymi dawkami kilku leków C. zmniejszenia dawki stosowanego leku D. zmiany leczenia na amisulpryd, aripiprazol, sertindol lub ziprasidon Dr n. med. Adam Wichniak Jest pracownikiem naukowym III Kliniki Psychiatrycznej Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie. Jest specjalistą psychiatrą, terapeutą poznawczo-behawioralnym i specjalistą medycyny snu. Od wielu lat zajmuje się problematyką zaburzeń snu i opublikował wiele prac naukowych na ten temat. 83