Podstawy genetyki populacji Genetyka mendlowska i ewolucja
Syntetyczna teoria ewolucji } Pierwsza synteza: połączenie teorii ewolucji Darwina z genetyką mendlowską na poziomie populacji } W naturalnych populacjach występują różne allele genów } Częstość cech fenotypowych w populacji zależy od częstości alleli i genotypów } Ewolucja jako zmiana częstości alleli w populacji z pokolenia na pokolenie 2
Populacja } Grupa krzyżujących się ze sobą osobników oraz ich potomstwo } Zbiór wszystkich alleli populacji pula genowa 3
Populacja w stanie równowagi } Liczebność populacji bardzo duża (N ~ ) } Całkowicie losowe krzyżowanie (panmiksja) } Sukces reprodukcyjny nie zależy od genotypu genu A } Brak migracji } Nie zachodzą mutacje zmieniające A1 w A2 i vice versa 4
Równowaga Hardy ego-weinberga Jeżeli częstości alleli A1 i A2 to odpowiednio p i q to częstości genotypów A1A1 p 2 A1A2 pq + qp = 2pq A2A2 q 2 5
Równowaga Hardy ego-weinberga } W populacji będącej w równowadze H-W częstości alleli nie zmieniają się } Nie przebiega ewolucja } Mechanizmy zaburzające równowagę H-W mogą być mechanizmami ewolucji 6
Mechanizmy zmieniające częstość alleli } Mutacje } Dobór } Migracje } Dryf 7
Dobór Dostosowanie (w) prawdopodobieństwo odniesienia sukcesu reprodukcyjnego przez osobnika o danym genotypie A1A1 : w 11 A1A2 : w 12 A2A2 : w 22 w = 1 s gdzie s to współczynnik selekcji Nie ma znaczenia, czy chodzi o prawdopodobieństwo przeżycia, czy o liczbę wyprodukowanych gamet, czy o kondycję potomstwa itp. } walka o byt uproszczona i niekiedy myląca metafora 8
Dobór zmienia częstość alleli 9
Dobór model ogólny Dostosowanie (w) A1A1 w 11 A1A2 w 12 A2A2 w 22 Średnie dostosowanie populacji: w = p 2 w 11 + 2 pqw 12 + q 2 w 22 Nowe częstości genotypów A1A1 A1A2 A2A2 p 2 w 11 w 10 2pqw 12 w q 2 w 22 w
Silna i słaba selekcja - symulacje 11
Przykład empiryczny 12
CCR5 i AIDS u człowieka } CCR5 koduje receptor cytokin } Jest wykorzystywany jako koreceptor przez wirusa HIV 13
Allel CCR5-Δ32 } Rzadko spotykany } Homozygoty Δ32/Δ32 są oporne na infekcję HIV } Allel najczęściej występuje w Europie, w Afryce jest rzadki 14
Allel CCR5-Δ32 } Epidemia AIDS trwa zbyt krótko, by wpłynąć na częstości allelu (u człowieka 1 pokolenie to ~25 lat) } Możliwe przyczyny takiego rozmieszczenia } Nadaje częściową oporność na inny patogen (np. dżuma) } Dryf genetyczny allel pojawił się w Skandynawii i rozprzestrzeniał po Europie podczas najazdów Wikingów (VIII-X w.) } Homozygoty Δ32/Δ32 są bardziej podatne na infekcję wirusem gorączki Zachodniego Nilu kontrselekcja w Afryce } Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? 15
Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? } Wysoka częstość początkowa i silny dobór } p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) } 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 0,75 A2A2: w 22 = 0,75 16
Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? } p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) } 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa Wartości te nie są realistyczne } p = 0,2 tylko w niektórych populacjach w Europie (Aszkenazyjczycy) } 25% śmiertelność tylko w niektórych rejonach Afryki (Botswana, Namibia, Zmimbabwe) 17
Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? } Wysoka częstość początkowa i słaby dobór } p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) } 0,5% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 0,995 A2A2: w 22 = 0,995 18
Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? } p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) } 0.5% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa Wartości te są realistyczne dla Europy 19
Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? } Niska częstość początkowa i silny dobór } p = 0,01 } 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 0,75 A2A2: w 22 = 0,75 20
Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? } p = 0,01 } 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa Wartości te są realistyczne dla niektórych części Afryki 21
Dobór i dominacja allelu } Selekcja przeciwko allelowi recesywnemu Dostosowanie (w) A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 1 A2A2: w 22 = 1 - s p = 0,01 A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 1 A2A2: w 22 = 0,4 22
Dobór i dominacja allelu } Selekcja przeciwko allelowi recesywnemu Dostosowanie (w) A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 1 A2A2: w 22 = 1 - s p = 0,01 A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 1 A2A2: w 22 = 0,4 23
Dobór i dominacja allelu } Selekcja przeciwko allelowi dominującemu Dostosowanie (w) A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 1 - s A2A2: w 22 = 1 - s p = 0,01 A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 0,4 A2A2: w 22 = 0,4 24
Dobór i dominacja allelu } Selekcja przeciwko allelowi dominującemu Dostosowanie (w) A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 1 - s A2A2: w 22 = 1 - s p = 0,01 A1A1: w 11 = 1 A1A2: w 12 = 0,4 A2A2: w 22 = 0,4 25
Dobór i dominacja allelu } Tempo zmian zależy od częstości genotypu podlegającego selekcji w populacji } Tempo selekcji przeciwko allelowi recesywnemu spada wraz ze spadkiem jego częstości } Liczba homozygot spada z kwadratem częstości allelu } Większość puli rzadkiego allelu jest w heterozygotach 26
Konsekwencje dla człowieka } Czy można wyeliminować rzadkie cechy recesywne? } Eugenika } program poprawy puli genowej populacji } XIX do połowy XX w. } Przymusowe sterylizacje } 64 000 osób w USA (1907-1963) } >60 000 osób w Szwecji (1934-1975) 27
Eugenika } Pomijając kwestie etyczne czy to ma sens? } Przymusowe sterylizacje w USA opóźnienie umysłowe, ~1% populacji, q = 0,1 Po 10 pokoleniach q = 0,05 Po 40 pokoleniach q = 0,02 28
Dobór heterozygot } Przewaga heterozygot nad obiema homozygotami naddominacja } Przykład: recesywny allel l u Drosophila, homozygoty ll letalne } Mimo to, allel utrzymuje się w populacji z p = 0.79, niezależnie od początkowych wartości p i q 29
Dobór heterozygot A1A1: w 11 = 0,735 A1A2: w 12 = 1,0 A2A2: w 22 = 0 30
Równowaga Przy naddominacji (przewaga selekcyjna heterozygot) ustala się równowaga, dobór stabilizuje obecność obu alleli w populacji. 31
Przykłady u człowieka } Anemia sierpowata (w obszarach występowania malarii) } Mukowiscydoza (dla najczęstszego allelu ΔF508) 32
Dobór heterozygot Jeżeli dobór jest skierowany przeciwko heterozygotom, to doprowadzi to utrwalenia jednego z dwóch alleli 33
Dobór zależny od częstości Kwiaty Dactylorhiza sambucina to tzw. fałszywy sygnał nie zawierają nektaru Owady po pierwszym kontakcie szukają kwiatu odmiennego koloru Sukces reprodukcyjny odwrotnie proporcjonalny do częstości allelu 34
Dobór zależny od częstości - apostatyczny } Wstężyk (Cepea nemoralis) } Bardzo duża zmienność wzorów i barw skorupki } Selekcja przez drapieżniki ptaki } Uczą się najszybciej rozpoznawać osobniki typowe, co faworyzuje te nietypowe 35
Mutacje } W modelu typu H-W (o bardzo dużej liczebności populacji) same mutacje w niewielkim stopniu zmieniają częstości alleli } Częstość mutacji - µ! p = p µ p! q = q + µ p Δp = p! p = µ p µ=10-5 po n pokoleniach p n = p 0 e µn 36
Mutacje i dobór } Mutacje stają się istotną siłą w ewolucji gdy: } działa dobór naturalny } działa dryf genetyczny (populacje o skończonym N) 37
38
Równowaga mutacje-selekcja } Większość mutacji obniża dostosowanie, dobór je eliminuje } Wytwarza się równowaga, utrzymująca w populacji pulę allelu o szkodliwym działaniu } Dla allelu recesywnego ˆq = µ s } Dla dominującego allelu letalnego ˆq = µ 39
Migracje } Przepływ alleli z innej populacji, w której częstości alleli są odmienne } np. na skutek odmiennego działania doboru, dryfu itp. 40
Prosty model } Dopływ alleli z kontynentu do populacji wyspowej } Przy braku doboru doprowadzi do wyrównania częstości alleli obu populacji 41
Równowaga migracja - dobór } Ubarwienie u węży Nerodia sipedon } } forma jednolita: homozygota recesywna forma prążkowana: allel dominujący } Na wyspach dominuje forma jednolita } } presja drapieżników prążkowane lepiej widoczne na skałach na lądzie dominuje forma prążkowana } Migracja powoduje dopływ allelu dominującego do populacji wysp 42
Parametry symulacji Początkowe częstości alleli wyspy p=0; q=1 ląd p=1; q=0 Tempo migracji: 2% na pokolenie z lądu na wyspy Dostosowanie na wyspach: A1A1: w 11 = 0,9 A1A2: w 12 = 0,9 A2A2: w 22 = 1 43
Parametry symulacji Początkowe częstości alleli wyspy p=0; q=1 ląd p=1; q=0 Tempo migracji: 2% na pokolenie z lądu na wyspy Dostosowanie na wyspach: A1A1: w 11 = 0,9 A1A2: w 12 = 0,9 A2A2: w 22 = 1 44
Wsobność } Częstsze krzyżowanie osobników spokrewnionych } Jedna z form krzyżowania asortatywnego preferencji wobec osobników o zbliżonym genotypie } Forma skrajna - samozapłodnienie 45
Wsobność Krzyżowanie wsobne nie zmienia częstości alleli, ale wpływa na częstość genotypów. Populacja wsobna niedobór heterozygot, nadmiar homozygot. 46
Współczynnik wsobności } F prawdopodobieństwo, że oba allele u osobnika są identyczne przez wspólne pochodzenie } Przy samozapłodnieniu (1 pokolenie) F = ½ } Przy krzyżowaniu rodzeństwa F=1/4 } Ogólnie częstości genotypów A1A1 A1A2 A2A2 p 2 (1-F)+pF 2pq(1-F) q 2 (1-F)+qF } Odchylenie liczby heterozygot od przewidywanej pozwala oszacować wsobność 47
Depresja wsobna Rzadkie allele recesywne ujawniają się w fenotypach w populacji 48
Dryf genetyczny a ewolucja } Dobór naturalny nie jest jedynym mechanizmem kształtującym zmiany ewolucyjne } Losowe procesy w populacjach o skończonej liczebności dryf genetyczny 49
Dryf genetyczny } W populacjach o skończonej liczebności może dochodzić do zmian częstości alleli nawet jeżeli nie działa na nie dobór } Nowy allel (mutacja) może się utrwalić w populacji nawet bez selekcji } częściowo (polimorfizm) } całkowicie 50
Model dryfu } } } Populacja reprezentowana przez kulki w worku 50 brązowych i 50 zielonych (allele) Losujemy 10 kulek } Uzupełniamy liczbę kulek znowu do 100 } } w takiej samej proporcji, jak wylosowane 10 (model losowego sukcesu reprodukcyjnego) Efekt:
Działanie dryfu 1. Zmiana częstości alleli w populacji, może zredukować zróżnicowanie populacji. 2. Działa szybciej w małych populacjach. 3. Może przyczynić się do specjacji
Wąskie gardło populacji 1. Wąskie gardło (bottleneck) } Epizod znacznego zmniejszenia liczebności populacji
Znaczenie dla gatunku } Wąskie gardło znacznie zmniejsza różnorodność genetyczną populacji przez dryf i wsobność } Ogranicza to możliwości adaptacji do środowiska i stwarza zagrożenie dla populacji Słoń morski północny } Gdy liczebność populacji spadnie poniżej wartości krytycznej, gatunku nie da się utrzymać } główne zagrożenie choroby zakaźne 54 Gepard
Słoń morski północny } Polowania w XVIII-XIX wieku zmniejszyły liczebność do <100 sztuk } Na początku XX wieku jedna kolonia u wybrzeży Meksyku } W XX wieku pod ochroną } Obecnie >100 000 sztuk } Małe zróżnicowanie genetyczne 55
Efekt założyciela } Mała grupa oderwana od macierzystej populacji efekt wąskiego gardła } kolonizacja nowych siedlisk } fragmentacja zasięgu } Redukcja różnorodności allelicznej } Powstaje populacja, w której częstości alleli mogą się znacznie różnić od obserwowanych w populacji macierzystej 56
Efekt założyciela } Nowa populacja powstająca z niewielkiej liczby osobników może znacząco różnić się częstościami alleli od populacji wyjściowej } U człowieka niektore rzadkie choroby genetyczne występują częściej w pewnych grupach etnicznych } Utrata różnorodności genetycznej człowieka seria efektów założycielskich } Im dalej od Afryki, tym mniejsza różnorodność 57
Wyspa niewidzących kolorów } } } } W 1775 wyspę Pingelap spustoszył tajfun, zginęło 90% ludności, ocalało ~20 osób Wśród ocalałych był władca Nahnmwarki Mwanenised, który był nosicielem rzadkiej recesywnej mutacji powodującej achromatopsję Obecnie 10% ludności wyspy nie widzi barw, a 30% to nosiciele } Dla porównania, w USA choroba występuje z częstością 1:33 000 osób Achromatopsja to nie to samo, co daltonizm! 58
Dryf genetyczny } Dryf genetyczny jest błędem próby przy losowaniu skończonej liczby gamet z populacji Dla p=0,6; N = 10 59
Dryf a wielkość populacji } Efekty dryfu genetycznego są wyraźniejsze w populacjach o mniejszej wielkości } Z czasem dryf doprowadzi do utraty jednego z alleli i utrwalenia drugiego utrata heterozygotyczności 60
61
Utrata heterozygotyczności } Przy braku działania doboru dryf doprowadzi do utraty jednego allelu i utrwalenia (fiksacji) drugiego } Może powodować powstanie populacji odmiennych genetycznie, bez udziału doboru 62
Utrata heterozygotyczności " H t = H 0 1 1 % $ ' # 2N & S. Wright, 1931 t H t = 1 2 H 0 dla t = 2N ln(1 2 ) 1,39N czas półtrwania heterozygotycznności 63
Efektywna wielkość populacji } We wszystkich modelach zakładaliśmy panmiksję jednakowe prawdopodobieństwo wydania potomstwa przez każdego osobnika } Rzeczywiste populacje nie spełniają tego warunku } nierównomierne stosunki płci (haremy) } zróżnicowanie sukcesu reprodukcyjnego 64
Efektywna wielkość populacji } Efektywna wielkość populacji N e jest to liczebność idealnej populacji panmiktycznej, w której tempo dryfu byłoby takie same, jak w badanej populacji o rzeczywistej liczebności N } We wszystkich dotychczasowych rozważaniach podając N tak naprawdę mieliśmy na myśli N e 65
Efektywna wielkość populacji } N e można zbadać analizując neutralne polimorfizmy w populacji i porównać z N (zliczeniem osobników) } Przykłady N e /N } kot domowy: 0,4 } traszka grzebieniasta: 0,16 } grizzly: 0,27 66
Przykład eksperymentalny N = 10, ale spadek heterozygotyczności jak dla N = 9 67
Utrwalenie allelu Prawdopodobieństwo utrwalenia konkretnego allelu } W populacji N osobników diploidalnych jest 2N alleli } Utrwalenie oznacza, że wszystkie allele obecne w populacji pochodzą od jednego } Prawdopodobieństwo tego jest 1/2N } Jeżeli częstość allelu jest p, to wyjściowo jest 2Np kopii } Czyli prawdopodobieństwo utrwalenia wynosi: 2Np 1/2N = p 68
Dryf i mutacje } Mutacja powoduje powstanie nowego allelu } Przy założeniu braku doboru (neutralność) } Prawdopodobieństwo, że nowy allel się utrwali wynosi 1/2N } Utrwalanie się kolejnych mutacji powoduje ewolucję populacji ewolucja neutralna 69
Tempo ewolucji neutralnej Prawdopodobieństwo utrwalenia mutacji neutralnej: 1/2N Prawdopodobieństwo powstania zmutowanego allelu: 2Nµ (µ - tempo mutacji) Prawdopodobieństwo powstania i utrwalenia się zmutowanego allelu (tempo ewolucji neutralnej): 2Nµ 1 2N = µ 70
Czas i częstość utrwalania alleli neutralnych } Tempo ewolucji neutralnej odpowiada częstości mutacji } Czas od powstania do utrwalenia mutacji średnio 4N (2N u haploidów) 71
Ewolucja neutralna } Dryf zmniejsza różnorodność alleli (prowadzi do utrwalania jednego z alleli) } Mutacje powodują powstawanie nowych alleli } Dzięki temu różnorodność zostanie zachowana, ale skład konkretnych alleli się będzie zmieniał 72
Dryf i dobór } Dryf może doprowadzić do utraty allelu korzystnego, albo do utrwalenia allelu niekorzystnego } Równowaga między dryfem a doborem zależy od wielkości populacji i siły (współczynnika) selekcji } Prosty model (kodominacja) A1A2 A1A2 A2A2 w 1 1+s 1+2s 73
Dryf i dobór Prosty model (kodominacja) A1A2 A1A2 A2A2 w 1 1+s 1+2s Model nie jest trywialny do wyprowadzenia (Kimura 1962) Rezultat: P = 1 e 4 N esq 1 e 4 N es 74
Dryf i dobór P = 1 e 4 N esq 1 e 4 N es Gdy s 0 to P q (prawdopodobieństwo utrwalenia allelu neutralnego jest równe jego częstości) 75
Dryf i dobór allele nieznacznie korzystne } Jeżeli s > 0 i N jest duże to P 2s } 98% mutacji o s = 0,01 się nie utrwali 76
Dryf i dobór - przykład Wielkość populacji Prawdopodobieństwa utrwalenia mutacji Mutacja neutralna Mutacja korzystna (s = 0,01) 1000 0,05% 2% 0,004% 10000 0,005% 2% ~10-20 Mutacja niekorzystna (s = -0,001) 77
Dryf i dobór } Tempo utrwalania mutacji neutralnych 2Nµ 1 2N = µ } Tempo utrwalania mutacji korzystnych 2Nµ 2s = 4Nsµ 78
Dryf i dobór - dynamika 79
Dryf i dobór - podsumowanie } Większość mutacji (korzystnych, neutralnych i niekorzystnych) nie utrwali się w populacji } Gdy dobór przeciwko allelowi niekorzystnemu jest nieznaczny mutacja szkodliwa jest efektywnie neutralna zostanie utrwalona z prawdopodobieństwem takim, jak neutralna } Dobór jest nieznaczny gdy: s 1 4N e 80
Dryf i dobór podsumowanie } Gdy N e jest duże, mutacje szkodliwe są skutecznie usuwane } Nawet gdy N e jest duże, wiele mutacji korzystnych jest traconych, jeżeli s nie jest bardzo duże 81
82 Modele wielogenowe
Modele wielogenowe } Efekty związane ze sprzężeniem loci } równowaga i nierównowaga sprzężeń } zmiatanie selekcyjne i genetic hitchhiking } Cechy wielogenowe i wieloczynnikowe } loci cech ilościowych (QTL) } supergeny 83
Sprzężenia i równowaga sprzężeń } Równowaga sprzężeń genotyp w jednym locus jest niezależny od genotypu w drugim } Haplotyp genotyp (zbiór alleli) dla wielu loci danego chromosomu (lub gamety) 84
Równowaga sprzężeń 85
Równowaga sprzężeń } W populacji będącej w stanie równowagi częstość haplotypu to iloczyn częstości alleli A a B b p q s t Haplotypy AB Ab ab ab ps pt qs qt 86
Nierównowaga sprzężęń 87
Nierównowaga sprzężeń } Nielosowa korelacja genotypu (allelu) w jednym locus z allelem w drugim locus } Współczynnik nierównowagi D D = g AB g ab g Ab g ab gdzie g AB to częstość haplotypu AB itd. } D przyjmuje wartości od -1/4 do +1/4, dla populacji w równowadze sprzężeń D = 0 88
Inna miara nierównowago sprzężeń Korelacja alleliczna r r = D pqst gdzie p, q, s, t to częstości alleli (p i q w locus A, s i t w locus B). Wartości od -1 do +1. Czasmi podawana też wartość r 2 89
Skąd bierze się nierównowaga sprzężeń } Migracje } Dobór na genotyp wielu loci } efekty kumulatywne } supergeny } Kombinacja doboru w jednym z loci i dryfu 90
Hitch-hiking i zmiatanie selekcyjne } W jednym locus pojawia się korzystna mutacja } Dobór naturalny szybko utrwala ten korzystny allel } Wraz z nim utrwalają się neutralne (a nawet niekorzystne) allele w loci blisko sprzężonych genetic hitch-hiking } W sąsiedztwie niedawno utrwalonego korzystnego allelu obserwuje się zmniejszoną różnorodność alleliczną zmiatanie selekcyjne (selective sweep) 91
Zmiatanie selekcyjne 92 Nature Edutaction, 2008
Ślady zmiatania selekcyjnego 93
Zmiatanie selekcyjne jest zjawiskiem krótkotrwałym Powstała w wyniku zmiatania selekcyjnego nierównowaga sprzężeń z czasem zanika na skutek rekombinacji i kolejnych mutacji 94 D! = D rd = D(1 r)
Procesy płciowe redukują nierównowagę sprzężeń } Tempo zaniku zależy od odległości genetycznej loci 95
Zastosowanie } Zakładając, że mutacja korzystna pojawiła się w populacji jednokrotnie, badanie różnorodności neutralnych alleli (markerów) w pobliżu locus mutacji pozwoli oszacować wiek mutacji. } Podobny efekt daje też epizod wąskiego gardła liczebności populacji badając nierównowagę sprzężeń można badać historię demograficzną populacji 96
Wykrywanie doboru dodatniego } Pojawienie się nowej mutacji tworzy nierównowagę sprzężeń } Jeżeli nierównowaga jest wyraźna, to oznacza to, że mutacja pojawiła się niedawno (rekombinacja nie zdążyła jej zaburzyć) } Jeżeli taka niedawna mutacja ma wysoką częstość w populacji, to znaczy, że utrwalał ją dobór dodatni 97
Dryf i dobór - dynamika 98
Przykład G6PD } Różne allele genu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (G6PD) 99
Przykład G6PD } Allel G6PD-202A wykazuje ślady doboru dodatniego (zmiatanie selekcyjne) } Oporność na malarię 100