RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 17276 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.09.04 08011788.0 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 417/04 (06.01) C07D 213/06 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 19.01.11 Europejski Biuletyn Patentowy 11/03 EP 17276 B1 (54) Tytuł wynalazku: Związki fenylowo-karboksamidowe przydatne do leczenia bólu (30) Pierwszeństwo: 22.09.03 US 504679 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.01.09 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/04 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.06.11 Wiadomości Urzędu Patentowego 11/06 (73) Uprawniony z patentu: EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 17276 T3 QUN SUN, Princeton, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Iwona Skulimowska-Makówka POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
16P27831PL00 Opis 1. Dziedzina wynalazku 2 EP 2 017 276 B1 5 [0001] Obecny wynalazek dotyczy Związków Fenylenowych, kompozycji zawierających skuteczną ilość Związku Fenylenowego oraz zastosowania Związków Fenylenowych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania Stanu takiego jak ból u zwierzęcia potrzebującego go. 2. Tło wynalazku 30 [0002] Ból jest najbardziej powszechnym symptomem, dla którego pacjenci szukają porady medycznej i leczenia. Ból może być ostry albo przewlekły. Podczas gdy ból ostry jest zazwyczaj samo-ograniczony, to przewlekły ból trwa przez 3 miesiące albo dłużej i może prowadzić do znaczących zmian w osobowości pacjenta, stylu życia, zdolności funkcjonalnych i ogólnej jakości życia (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbookof Medicine 0-7 (J.C. Bennett and F. Plum eds., th ed. 1996)). [0003] Ponadto, ból przewlekły może zostać sklasyfikowany jako albo nocyceptywny albo neuropatyczny. Ból nocyceptywny obejmuje ból wywołany zranieniem tkanki i ból zapalny taki jak ten związany z zapaleniem stawów. Ból neuropatyczny jest spowodowany przez uszkodzenie obwodowego albo centralnego układu nerwowego i jest utrzymywany przez nieprawidłowe przetwarzanie somatosensoryczne. Jest dużo materiałów dowodowych dotyczących aktywności obu: mglurs Grupy 1 (mglur1 i mglur5) (M. E. Fundytus, CNS Drugs :29-58 (01)) i receptorów waniloidowych (VR1) (V. Di.Marzo i in., Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (02)) z przetwarzaniem bólu. Inhibicja mglur1 lub mglur5 zmniejsza ból, jak pokazano w leczeniu in vivo przeciwciałami selektywnymi dla mglur1 albo mglur5, gdzie ból neuropatyczny u szczurów był osłabiony (M. E. Fundytus i in., NeuroReport 9:731-735 (1998)). Wykazano również, że antysensowy knock-down oligonukleotydu mglur1 łagodzi zarówno ból neuropatyczny jaki i zapalny (M. E. Fundytus i in., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (01); M. E. Fundytus i in., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-4 (02)). Mało cząsteczkowi antagoniści mglur5 in vivo osłabiający ból w modelach zwierzęcych są ujawnieni w np. K. Walker i in., Neuropharmacology 40:1-9 (00) i A. Dogrul i in., Neuroscience Letters 292:1-118 (00)). [0004] Nocyceptywny ból był tradycyjnie leczony przez podawanie nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak kwas acetylosalicylowy, trisalicylan magnezowy
5 30 3 choliny, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal, i naproxen; lub opioidowych środków przeciwbólowych, łącznie z morfiną, hydromorfonem, metadonem, leworfanolem, fentanylem, oksykodonem, i oksymorfonem, Id. Na dodatek do wymienionych powyżej terapii, ból neuropatyczny, który może być trudny do leczenia, był również leczony środkami przeciwpadaczkowymi (np. gabapentyną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, topiramatem, fenytoiną), antagonistami NMDA (np., ketaminą, dekstrometorfanem), miejscowo lidokainą (dla nerwobóli poopryszczkowych), i tricyklicznymi antydepresantami (np., fluoksetyną, sertraliną i amitryptyliną). [0005] Ból był tradycyjnie leczony poprzez podawanie nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak kwas acetylosalicyliowy, trisalicylan magnezowy choliny, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal, i naproksen; lub opioidowych środków przeciwbólowych łącznie z morfiną, hydromorfonem, metadonem, leworfanolem, fentanylem, oksykodonem, i oksymorfonem, Id [0006] Nietrzymanie moczu (Urinary incontinence UI ) jest to niekontrolowane oddawanie moczu, zwykle powodowane przez niestabilność mięśnia-wypieracza pęcherza. UI dotyka ludzi w każdym wieku i stanach zdrowia fizycznego, zarówno w ośrodkach opieki zdrowotnej jak i w ogóle społeczeństwa. Fizjologiczne skurcze pęcherza powodowane są w głównej części poprzez indukowaną acetylcholiną stymulację miejsc wiążących pozazwojowych receptora muskarynowego na mięśniu gładkim pęcherza. Leczenie UI obejmuje podawanie leków mających właściwości rozkurczające pęcherz, co pomaga kontrolować nadaktywność mięśnia-wypieracza pęcherza. Na przykład, antycholinergiki takie jak bromek propanteliny i glikopirolan, i kombinacje leków zwiotczających mięśnie gładkie takie jak kombinacja racemicznej oksybutyniny i dicyklominy lub antycholinergiku, były stosowane do leczenia UI (patrz, np., A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin i in., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke i in., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur i in., Anaesthesia 38:1195-14 (1983)). Jednakże, leki te nie są skuteczne u wszystkich pacjentów mających niehamowane skurcze pęcherza. Podawanie leków antycholinergicznych stanowi podstawę leczenia tego typu. [0007] Żadna z istniejących na rynku terapii lekowych UI nie osiągnęła całkowitego sukcesu we wszystkich grupach pacjentów z UI, żadne leczenie nie przebiegało bez znaczących niekorzystnych efektów ubocznych. Na przykład, senność, suchość w ustach, zaparcia, nieostrość widzenia, bóle głowy, częstoskurcz, i arytmia serca, które są związane z aktywnością antycholinergiczną tradycyjnych leków przeciwko UI, mogą występować często, i niekorzystnie wpływać na podatność pacjentów. Jednak, pomimo dominujących
4 niechcianych efektów antycholinergicznych u wielu pacjentów, leki antycholinergiczne są obecnie przepisywane pacjentom mającym UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). 5 30 [0008] U około 1 na osób rozwija się wrzód. Wrzody rozwijają się jako rezultat braku równowagi pomiędzy czynnikami kwasowo-wydzielniczymi, znanymi również jako czynniki agresywne takie jak kwas żołądkowy, pepsyna, infekcja Helicobacter pylori, i lokalne czynniki śluzówkowo-ochronne, takie jak wydzielanie wodorowęglanu, śluzu, i prostaglandyn. [0009] Leczenie wrzodów typowo obejmuje redukowanie lub hamowanie czynników agresywnych. Na przykład, środki zobojętniające kwas takie jak wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, wodorowęglan sodu, i wodorowęglan wapnia mogą być stosowane do zobojętniania kwasów żołądkowych. Środki zobojętniające kwas, mogą jednak powodować zasadowicę, prowadzącą do nudności, bólów głowy, i osłabienia. Środki zobojętniające kwas mogą również przeszkadzać w absorpcji innych leków do krwioobiegu i powodować biegunkę. [00] Antagoniści H 2, tacy jak cimetydyna, ranitydyna, famotydyna, i nizatydyna, są również stosowani do leczenia wrzodów. Antagoniści H 2 wzmagają gojenie się wrzodów poprzez zmniejszenie wydzielania kwasów żołądkowych i enzymów trawiennych wywołane przez histaminę i innych agonistów H 2 w żołądku i dwunastnicy. Jednakże antagoniści H 2 mogą powodować powiększenie piersi i impotencję u mężczyzn, zmiany umysłowe (szczególnie u starszych), bóle głowy, zawroty, nudności, mięśniobóle, biegunkę, wysypkę, i gorączkę. [0011] Inhibitory H +, K + - ATPazy takie jak omeprazol i lansoprazol są również stosowane do leczenia wrzodów. Inhibitory H +, K + - ATPazy hamują wytwarzanie enzymów używanych przez żołądek do wydzielania kwasu. Efekty uboczne związane z inhibitorami H +, K + - ATPazy obejmują nudności, biegunkę, kolkę brzucha, ból głowy, zawroty, senność, wysypki na skórze, i nieustaloną podwyższoną aktywność aminotransferaz w osoczu. [0012] Sukralfat jest także stosowany w leczeniu wrzodów. Sukralfat przylega do komórek nabłonka i uważa się, że tworzy powłokę ochronną przy podstawie wrzodu wzmagając gojenie się. Sukralfat, jednakże może powodować zaparcia, suchość w ustach, i przeszkadzać w absorpcji innych leków.
5 30 5 [0013] Antybiotyki są stosowane gdy Helicobacter pylori jest podstawową przyczyną wrzodów. Często terapia antybiotykowa jest łączona z podawaniem związków bizmutu takich jak zasadowy salicylan bizmutawy i koloidalny cytrynian bizmutu. Uważa się, że związki bizmutu zwiększają wydzielanie śluzu i HCO - 3, hamują aktywność pepsyny, i działają antybakteryjnie przeciwko H. pylori. Jednakże przyjmowanie związków bizmutu może prowadzić do podwyższenia stężeń Bi +3 w osoczu krwi i może przeszkadzać w absorpcji innych leków. [0014] Analogi prostaglandyn, takie jak misoprostal, hamują wydzielanie kwasu i stymulują wydzielanie śluzu i wodorowęglanu i są również stosowane do leczenia wrzodów, szczególnie wrzodów u pacjentów. którzy wymagają niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Skuteczne, doustne dawki analogów prostaglandyn jednakże mogą powodować biegunkę i kurcze brzucha. W dodatku, niektóre analogi prostaglandyn są środkami powodującymi poronienie. [00] Karbenoksolon, mineralny kortykoid, może być również stosowany do leczenia wrzodów. Wydaje się, że karbenoksolon zmienia skład i ilość śluzu, tym samym zwiększając barierę śluzową. Jednakże, karbenoksolon, może prowadzić do zatrzymania Na + i płynów, nadciśnienia, hipokalemii, i osłabienia tolerancję glukozy. [0016] Cholinergiczni antagoniści muskaryny tacy jak pirenzapina i telenzapina, mogą być również stosowani do redukcji wydzielania kwasów i leczenia wrzodów. Efekty uboczne muskarynowych cholinergicznych antagonistów obejmują suchość w ustach, nieostrość widzenia, i zaparcia. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) i Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-9 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). [0017] Zapalna choroba jelit (inflammatory-bowel disease IBD ) jest przewlekłym zaburzeniem, w którym powstaje zapalenie jelita, często powodując nawracające kurcze brzucha i biegunkę. Dwa typy IBD to choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. [0018] Choroba Crohna, która może obejmować miejscowe zapalenie jelit, ziarniakowe zapalenie jelita krętego, i zapalenie jelita krętego i okrężnicy, jest przewlekłym zapaleniem ściany jelita. Choroba Crohna występuje w równej mierze u obu płci i jest bardziej powszechna u Żydów pochodzenia wschodnioeuropejskiego. Najwięcej przypadków choroby Crohna rozpoczęło się przed 30 rokiem życia i większość zaczęła się pomiędzy wiekiem 14 i 24 lat. Choroba ta typowo dotyka całą grubość ściany jelita. Ogólnie choroba ta atakuje najniższą część jelita cienkiego (jelito kręte) oraz jelito grube, ale może również wystąpić w dowolnej części przewodu pokarmowego.
5 6 [0019] Wczesne objawy choroby Crohna to chroniczna biegunka, skurczowy ból brzucha, gorączka, utrata apetytu, i utrata wagi. Komplikacje związane z chorobą Crohna obejmują rozwój zaparć jelitowych, nieprawidłowe połączenie przewodów (przetoki), i ropnie. Ryzyko raka jelita grubego jest zwiększone u ludzi mających chorobę Crohna. Często choroba Crohna jest związana z innymi zaburzeniami takimi jak kamienie żółciowe, niedostateczna absorpcja substancji odżywczych, skrobiawica, zapalenie stawów, zapalenie nadtwardówki, aftowe zapalenie jamy ustnej, rumień guzowaty, piodermia zgorzelinowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów krzyżowobiodrowych, zapalenie błony naczyniowej oka, i pierwotne stwardniające zapalenie dróg moczowych. Nie jest znane lekarstwo na chorobę Crohna. [00] Kurcze i biegunka, efekty uboczne związane z chorobą Crohna, mogą być łagodzone przez leki antycholinergiczne, difenoksylat, loperamid, deodoryzowaną nalewkę z opium, lub kodeina. Zwykle, lek jest przyjmowany doustnie przed posiłkiem. 30 [0021] Antybiotyki o szerokim spektrum działania są często podawane w celu leczenia objawów choroby Crohna. Antybiotyk metronidazol jest często podawany gdy choroba atakuje jelito grube lub powoduje ropnie i przetoki wokół odbytu. Jednakże, długotrwałe stosowanie metronidazolu, może uszkodzić nerwy, powodując uczucie mrowienia w rękach i nogach. Sulfasalazyna i chemicznie podobne leki mogą stłumić łagodne zapalenie, szczególnie w jelicie grubym. Jednakże, leki te są mniej skuteczne w nagłych, ostrych, reaktywacjach choroby. Kortykosteroidy, takie jak prednizon, zmniejszają gorączkę i biegunkę, i łagodzą ból i wrażliwość brzucha. Długotrwała terapia kortikosteroidowa jednakże, niezmiennie skutkuje serią efektów ubocznych takich jak wysokie poziomy cukru we krwi, zwiększone ryzyko infekcji, osteoporoza, zatrzymanie wody, i kruchość skóry. Leki takie jak azatiopryna i merkaptouryna mogą obejmować układ immunologiczny i są często skuteczne w chorobie Crohna u pacjentów którzy nie reagują na inne leki. Jednakże, leki te, zazwyczaj wymagają 3 do 6 miesięcy zanim zaczną przynosić korzyści i mogą wywołać poważne efekty uboczne takie jak alergie, zapalenie trzustki, i obniżyć liczbę białych ciałek krwi. [0022] Gdy choroba Crohna powoduje zator w jelicie, lub gdy ropnie lub przetoki nie leczą się, w celu usunięcia chorych fragmentów jelita może być konieczny zabieg chirurgiczny. Jednakże, operacja nie leczy choroby, i zapalenie ma tendencję do nawrotów w miejscach połączenia jelit. W prawie połowie przypadków konieczna jest druga operacja. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
5 7 [0023] Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest przewlekłą chorobą, w której powstaje zapalenie i owrzodzenie, prowadzące do epizodycznych krwawych biegunek, skurczów brzucha, i gorączki. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego zazwyczaj rozpoczyna się pomiędzy i 30 rokiem życia, jednakże, u małej grupy ludzi ich pierwszy atak następuje pomiędzy 50 i 70 rokiem życia. W przeciwieństwie do choroby Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego nigdy nie atakuje jelita cienkiego i nigdy nie atakuje całej grubości jelita. Choroba ta zazwyczaj rozpoczyna się w odbytnicy i w okrężnicy esowatej i przypuszczalnie przerzuca się częściowo lub całkowicie na jelito grube. Przyczyna wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest nieznana. Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest ukierunkowane na opanowanie zapalenia, zmniejszenie objawów, i uzupełniane utraconych płynów i składników odżywczych. [0024] Zespół jelita drażliwego (irritable-bowel syndrome IBS ) jest zaburzeniem ruchliwości całego przewodu pokarmowego, wywołującym ból brzucha, zaparcia, i/lub biegunki. IBS dotyka trzy razy więcej kobiet niż mężczyzn. 30 [00] Są dwa główne typy IBS. Pierwszy typ, typ okrężnicy spastycznej, jest zwykle powodowany przez jedzenie, i zazwyczaj wywołuje okresowe zaparcia i biegunki połączone z bólem. Często w stolcu pojawia się śluz. Ból może objawić się atakami ciągłego tępego pobolewania lub skurczami, zazwyczaj w dolnej części brzucha. Osoba cierpiąca na IBS typu okrężnicy spastycznej może również doświadczyć wzdęć, gazów, nudności, bólów głowy, zmęczenia, depresji, niepokoju, i trudności z koncentracją. Drugi typ IBS zazwyczaj powoduje bezbolesne biegunki lub zaparcia. Biegunka może nastąpić nagle i niezwykle natarczywie. Często biegunka występuje zaraz po posiłku i czasami może wystąpić niezwłocznie po przebudzeniu. [0026] Leczenie IBS typowo wymaga modyfikacji diety pacjenta cierpiącego na IBS. Często zaleca się by pacjent chory na IBS unikał fasoli, kapusty, sorbitolu, i fruktozy. Niskotłuszczowa, wysokobłonnikowa dieta często pomaga niektórym pacjentom cierpiącym na IBS. Regularna aktywność fizyczna może również pomóc we właściwym funkcjonowaniu przewodu pokarmowego. Leki takie jak propantelina, które spowalniają działanie przewodu pokarmowego są zwykle nieskuteczne w leczeniu IBS. Leki przeciwbiegunkowe, takie jak difenoksylat i loperamid, pomagają na biegunkę. The Merck Manual of Medical Information 5-526 (R. Berkow ed., 1997). [0027] Pewne środki farmaceutyczne były podawane w celu leczenia uzależnień. Patent US Nr 5,556,838, Mayer i in., ujawnia użycie nietoksycznych środków blokujących NMDA współpodawanych z substancją uzależniającą do zapobiegania rozwojowi
5 30 8 tolerancji lub objawów cofnięcia się. Patent US Nr 5,574,052 (Rose i in.), ujawnia współpodawanie substancji uzależniającej z antagonistą by częściowo blokować efekty farmakologiczne substancji uzależniającej. Patent US Nr 5,075,341 (Mendelson i in.) ujawnia zastosowanie mieszanki opiat/antagonista do leczenia uzależnienia od kokainy i opiatu. Patent US Nr 5,232,934 (Downs) ujawnia podawanie 3-fenoksypirydyny do leczenia uzależnień. Patenty US Nry 5,039,680 i 5,198,459 (Imperato i in.) ujawniają zastosowanie antagonisty serotoniny do leczenia uzależnienia chemicznego. Patent US Nr 5,556,837 (Nestler i in.) ujawnia wlew BDNF lub czynników wzrostu NT-4 do zahamowania lub odwrotnych neurologicznych adaptywnych zamian, które korelują ze zmianami behawioralnymi uzależnionych osobników. Patent US nr 5,762,9 (Sagan) ujawnia wszczepiane zakapsułkowane rdzeniowe komórki nadnercza w centralny układ nerwowy zwierzęcia w celu hamowania rozwoju nietolerancji opioidu. Patent US nr 6,4,284 (Beer i in.) ujawnia racemiczny (±)-1-(3,4-dichlorofenylo)-3- azabicyklo[3.1.0]heksan stosowany do zapobiegania lub łagodzenia objawów abstynencji wynikającej z uzależnienia od leków i do leczenia uzależnień chemicznych. [0028] Bez leczenia, choroba Parkinsona postępuje do stanu sztywnego bezruchu w którym pacjenci nie są w stanie opiekować się sobą. Śmierć jest często następstwem powikłań wynikających z bezruchu, włączając zachłystowe zapalenie płuc lub zator tętnicy płucnej. Leki powszechnie stosowane do leczenia choroby Parkinsona obejmują karbidopę/lewodopę, pergolid, bromokryptynę, selegilinę, amantadynę, i chlorowodorek triheksyfenidylu. Pozostaje jednak zapotrzebowanie na leki użyteczne do leczenia choroby Parkinsona i posiadające polepszony profil terapeutyczny. [0029] Lęk to niepokój, obawa lub strach przed zbliżającym się niebezpieczeństwem, któremu często towarzyszy niepokój ruchowy, napięcie, częstoskurcz i duszność. Obecnie, benzodiazepiny są najpowszechniej stosowanymi środkami przeciwlękowymi dla uogólnionych zaburzeń lękowych. Jednakże, benzodiazepiny niosą ze sobą ryzyko pogorszenia poznawania i wyuczonych funkcji motorycznych, szczególnie u osób starszych, u których mogą skutkować dezorientacją, halucynacjami, i upadkami ze złamaniami. Środki uspokajające są często przepisywane do leczenia lęków. Azapirony, takie jak buspiron, są także stosowane do leczenia umiarkowanych lęków. Jednak, azapirony są mniej użyteczne do leczenia ciężkich lęków połączonych z atakami paniki. [0030] Padaczka to zaburzenie charakteryzujące się tendencją do nawracających ataków. Przykłady leków do leczenia ataków i padaczki obejmują karbamazepinę, etosuksimid, gabapentynę, lamotriginę, fenobarbital, fenytoinę, primidon, kwas walproinowy,
5 30 9 trimetadion, benzodiazepiny, γ-winylo GABA-ę, acetazolamid, i felbamat. Jednakże, leki przeciwatakowe mogą mieć efekty uboczne takie jak senność; nadaktywność; halucynacje; niemożność koncentracji; toksyczność względem centralnego i obwodowego układu nerwowego, taka jak oczopląs, ataksja, podwójne widzenie, i zawroty głowy; rozrost dziąseł; zaburzenia przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, ból nadbrzusza, i anoreksję; skutki endokrynowe takie jak inhibicja wazopresyny, hiperglikemia, cukromocz, osteomalacja; i nadwrażliwość, taka jak wysypka szkarlatynopodobna, wysypka odropodobna, zespół Stevensa-Johnsona, układowy toczeń rumieniowaty, i martwica wątroby; i reakcje hematologiczne takie jak aplazja czerwonych krwinek, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna, i niedokrwistość megaloblastyczna. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997). [0031] Objawy ataków różnią się w zależności od tego jaka część mózgu jest chora. Objawy obejmują utratę, lub nienormalne wrażenia w rękach lub nogach, lub po jednej stronie ciała, słabość lub paraliż ręki, lub nogi, lub jednej części ciała, częściową utratę wzorku lub słuchu, podwójne widzenie, zawroty głowy, zamazaną mowę, trudność w myśleniu o właściwym słowie lub wymówieniu go, niemożność rozpoznania części ciała, niezwykłe ruchy, utratę kontroli pęcherza, nierównowagę, i upadki, i zasłabnięcia. Objawy mogą być trwałe i mogą być związane ze śpiączką lub otępieniem. Przykłady leków do leczenia ataków obejmują antykoagulanty takie jak heparyna, leki które rozbijają skrzepy takie jak streptokinaza lub tkankowy aktywator plazminogenu, i leki które redukują puchnięcie takie jak mannitol lub kortykosteroidy. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). [0032] Świąd jest niemiłym wrażeniem które pobudza drapanie. Konwencjonalnie, świąd jest leczony fototerapią ultrafioletem B lub PUVA lub środkami terapeutycznymi takimi jak naltrekson, nalmefen, danazol, związki trójcykliczne, i antydepresanty. [0033] Selektywni antagoniści metabotropowego receptora glutaminowego 5 ( mglur5 ) wykazali natężoną aktywność przeciwbólową in vivo w modelach zwierzęcych (K. Walker i in., Neurophannacology 40:1-9 (00) i A. Dogrul i in., Neuroscience Letters, 292(2):1-118 (00)). [0034] Selektywni antagoniści receptora mglur5 wykazali również natężoną aktywność przeciwlękową i antydepresyjną in vivo w modelach zwierzęcych (E. Tatarczynska i in., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (01) i P.J.M. Will i in., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (01)).
[0035] Selektywni antagoniści receptora mglur5 wykazali również natężoną aktywność przeciwko chorobie Parkinsona in vivo (K. J. Ossowska i in., Neuropharmacology 41(4):413- (01) i P.J.M. Will i in., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (01)). 5 [0036] Selektywni antagoniści receptora mglur5 wykazali również natężoną aktywność przeciwuzależnieniową in vivo (C. Chiamulera i in., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (01)). [0037] Patent US Nr 6,495,550 (McNaughton-Smith i in.) ujawnia podstawione pirydyną benzanilidy przydatne jako otwieracze kanałów jonów potasowych. [0038] Publikacja międzynarodowa nr WO 94/053 ujawnia podstawione związki benzenu przydatne jako herbicydy. [0039] Publikacja międzynarodowa nr WO 04/058762 ujawnia podstawione dziewięcioczłonowe związki bicykliczne przydatne jako inhibitory MK-2. [0040] Zgłoszenie brytyjskie Nr GB 2 276 162 ujawnia związki anilinowe i benzanilidowe przydatne do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego, zaburzeń endokrynowych, i dysfunkcji seksualnych. [0041] Zgłoszenie brytyjskie Nr GB 2 276 163 ujawnia związki pirydynowe przydatne do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego, zaburzeń endokrynowych, i dysfunkcji seksualnych. [0042] Zgłoszenie europejskie Nr EP 533267 ujawnia związki benzanilidowe przydatne jako antagoniści 5-HT1D. [0043] Opublikowane w Stanach Zjednoczonych zgłoszenie patentowe nr US 03/03596 (Young Ger Suh) ujawnia pochodne tiomocznika przydatne jako modulator receptorów waniloidowych. 30 [0044] Istnieje zapotrzebowanie na związki które są przydatne do leczenia lub zapobiegania bólu, UI, wrzodów, IBD, IBS, zaburzeń uzależnieniowych, choroby Parkinsona, parkinsonizmu, lęku, padaczki, udaru, ataków, stanów świądowych, psychoz, zaburzeń poznawczych, niedoboru pamięci, ograniczenia funkcji mózgu, pląsawicy Huntingtona, ALS, demencji, retinopatii, kurczy mięśni, migreny, wymiotów, dyskinezy, lub depresji u zwierzęcia
11 [0045] Cytowanie jakiegoś odnośnika z Sekcji 2 tego zgłoszenia nie może być interpretowane jako stwierdzenie, że taki odnośnik stanowi stan techniki dla obecnego zgłoszenia. 3. Streszczenie wynalazku 5 [0046] Niniejszy wynalazek obejmuje związki o wzorze (I): i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie Ar 1 oznacza lub Ar 2 oznacza lub X oznacza O lub S; R 1 oznacza -halogen, -CH 3, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, lub -CH 2 (halogen); każdy R 2 oznacza niezależnie: (a) -halogen, -OH, -NH 2, -CN, lub -NO 2 ;
5 12 (b) -(C 1 -C )alkil, -(C 2 -C )alkenyl, -(C 2 -C )alkinyl, -(C 3 -C )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C 5 -C )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -(7- do -członowy)bicykloheterocykl, każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 5 ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(5- do -członowy)heteroaryl, każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy R 3 oznacza niezależnie: (a) -halogen, -CN, -OH, -NO 2, lub -NH 2 ; (b) -(C 1 -C )alkil, -(C 2 -C )alkenyl, -(C 2 -C )alkinyl, -(C 3 -C )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricyklolkyl, -(C 5 -C )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, (C 8 -C 14 )tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -(7- do -członowy)bicykloheterocykl, każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 5 ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(5- do -członowy) heteroaryl, każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy R 5 oznacza niezależnie -CN, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -halogen, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; 30 każdy R 6 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C 5 -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do 5-członowy)heterocykl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, -CH 2 (halogen), -CN, -OH, -halogen, -N 3, -NO 2, N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy R 7 oznacza niezależnie -H, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C 5 -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do 5-członowy)heterocykl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, lub CH 2 (halogen); każdy R 8 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C 5 -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, -CH 2 (halogen), -CN, -OH, -halogen, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ;
13 każdy R 11 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, (C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C 5 -C 8 )cykloakenyl, -fenyl, -C(halogen) 3, -CH(halogen) 2, -CH 2 (halogen), -CN, -OH, -halogen, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; 5 każdy halogen oznacza niezależnie -F, -Cl, -Br, lub -I; m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 4; o oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 4; p oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 2; q oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 5; i s oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 4, gdzie związkiem nie jest N-(4-tert-butylofenylo)-4-(3-chloro-pirazyn-2-ylo)-benzamid. [0047] Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ( Związek Fenylenowy ) jest przydatny do leczenia lub zapobiegania bólu, UI, wrzodów, IBD, IBS u zwierzęcia. Dalej opisane są związki Fenylenowe, które są przydatne do leczenia lub zapobiegania zaburzenia uzależnieniowego, choroby Parkinsona, parkinsonizmu, lęku, padaczki, udaru, ataku, stanu świądowego, psychoz, zaburzenia poznawczego, niedoboru pamięci, ograniczenia funkcji mózgu, pląsawicy Huntingtona, ALS, demencji, retinopatii, kurczy mięśni, migreny, wymiotów, dyskinezy, lub depresji (każdy jest Stanem ) u zwierzęcia. [0048] Wynalazek ten dotyczy także kompozycji zawierających skuteczną ilość Związku Fenylenowego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę. Kompozycje te są przydatne do leczenia lub zapobiegania Stanu u zwierzęcia. [0049] Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania Związków Fenylenowych do wytwarzania leku do leczenia Stanu, obejmującego podawanie zwierzęciu potrzebującemu tego skutecznej ilości Związku Fenylenowego. [0050] Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania Związków Fenylenowych do wytwarzania leku do zapobiegania Stanu, obejmującego podawanie zwierzęciu potrzebującemu tego skutecznej ilości Związku Fenylenowego. 30 [0051] Wynalazek dalej dotyczy sposobów inhibicji funkcji Receptora Waniloidowego 1 ( VR1 ) w komórce, obejmujących kontaktowanie in vitro komórki zdolnej do ekspresji VR1 ze skuteczną ilością Związku Fenylenowego.
14 [0052] Dalej opisane są sposoby inhibicji funkcji mglur5 w komórce, obejmujące kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji mglur5 ze skuteczną ilością Związku Fenylenowego 5 [0053] Dalej opisane są sposoby inhibicji funkcji metabotropowych receptora glutaminowego 1 ( mglur1 ) w komórce, obejmujące kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji mglur1 ze skuteczną ilością Związku Fenylenowego. [0054] Ponadto wynalazek dalej dotyczy sposobów wytwarzania kompozycji, obejmujących etap zmieszania Związku Fenylenowego i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub zaróbki. [0055] Ponadto wynalazek dalej dotyczy zestawu obejmującego pojemnik zawierający skuteczną ilość Związku Fenylenowego. [0056] Obecny wynalazek może być pełniej zrozumiany w odniesieniu do następującego szczegółowego opisu i przykładów ilustrujących, które mają egzemplifikować nie ograniczając odmian wynalazku. 4. Szczegółowy Opis Wynalazku 4.1 Związki Fenylenowe o Wzorze (I) [0057] Jak stwierdzono powyżej niniejszy wynalazek dostarcza Zwiazków Fenylenowych o wzorze (I) gdzie Ar 1, Ar 2, R 3, X, i m są zdefiniowane powyżej dla Związków Fenylenowych o wzorze (I). [0058] W jednym z rozwiązań, Ar 1 oznacza grupę pirymidylową. [0059] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową.
[0060] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową. [0061] W innym rozwiązaniu, X oznacza O. [0062] W innym rozwiązaniu, X oznacza S. [0063] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. 5 [0064] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. [0065] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. [0066] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza [0067] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza [0068] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza [0069] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza [0070] W innym rozwiązaniu, m oznacza 0. [0071] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1. [0072] W innym rozwiązaniu, m oznacza 2. [0073] W innym rozwiązaniu, m oznacza 3. [0074] W innym rozwiązaniu, m oznacza 4. [0075] W innym rozwiązaniu, p oznacza 0.
16 [0076] W innym rozwiązaniu, p oznacza 1. [0077] W innym rozwiązaniu, p oznacza 2. [0078] W innym rozwiązaniu, o oznacza 0. [0079] W innym rozwiązaniu, o oznacza 1. 5 [0080] W innym rozwiązaniu, o oznacza 2. [0081] W innym rozwiązaniu, o oznacza 3. [0082] W innym rozwiązaniu, o oznacza 4. [0083] W innym rozwiązaniu, q oznacza 0. [0084] W innym rozwiązaniu, q oznacza 1. [0085] W innym rozwiązaniu, q oznacza 2. [0086] W innym rozwiązaniu, q oznacza 3. [0087] W innym rozwiązaniu, q oznacza 4. [0088] W innym rozwiązaniu, q oznacza 5. [0089] W innym rozwiązaniu, q oznacza 6. [0090] W innym rozwiązaniu, r oznacza 0. [0091] W innym rozwiązaniu, r oznacza 1. [0092] W innym rozwiązaniu, r oznacza 2. [0093] W innym rozwiązaniu, r oznacza. 3. [0094] W innym rozwiązaniu, r oznacza 4. [0095] W innym rozwiązaniu, r oznacza 5. [0096] W innym rozwiązaniu, s oznacza 0. [0097] W innym rozwiązaniu, s oznacza 1. [0098] W innym rozwiązaniu, s oznacza 2. [0099] W innym rozwiązaniu, s oznacza 3. [00] W innym rozwiązaniu, s oznacza 4. [01] W innym rozwiązaniu, s oznacza 5. [02] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -halogen.
17 [03] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -Cl. [04] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -Br. [05] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -I. [06] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -F. 5 [07] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -CH 3. [08] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -C(halogen) 3. [09] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -CH(halogen) 2. [01] W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -CH 2 (halogen). [0111] W innym rozwiązaniu, p oznacza 1 i R 2 oznacza -halogen, -OH, -NH 2, -CN, lub -NO 2. [0112] W innym rozwiązaniu, p oznacza 1 i R 2 oznacza -(C 1 -C )alkil, -(C 2 -C )alkenyl, -(C 2 -C )alkinyl, -(C 3 -C )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C 5 -C )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )tricykloalkenyl, -(3- do 7- członowy)heterocykl, lub -(7- do -członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 5. [0113] W innym rozwiązaniu, p oznacza 1 i R 2 oznacza -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(5- do -członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6. [0114] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -halogen, -CN, -OH, -NO 2, lub -NH 2. [01] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -(C 1 -C )alkil, -(C 2 -C )alkenyl, -(C 2 -C )alkinyl, -(C 3 -C )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C 5 -C )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )tricykloalkenyl, -(3- do 7- członowy)heterocykl, lub -(7- do -członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 5. [0116] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(5- do -członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6. [0117] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -(C 1 -C )alkil. 30 [0118] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -CH 3.
18 [0119] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -halogen. [01] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -Cl. [0121] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -Br. [0122] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -I. 5 [0123] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1 i R 3 oznacza -F. [0124] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową i s oznacza 1. [01] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową i s oznacza 1. [0126] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową i s oznacza 1. [0127] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza i o oznacza 1. [0128] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza i o oznacza 1. [0129] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza i r oznacza 1. [0130] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza i q oznacza 1.
19 [0131] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową, s oznacza 1, i R 8 oznacza -halogen lub -(C 1 -C 6 ) alkil. [0132] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową, s oznacza 1, i R 8 oznacza -halogen lub -(C 1 -C 6 ) alkil. 5 [0133] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową, s oznacza 1, i R 8 oznacza -halogen lub -(C 1 -C 6 ) alkil. [0134] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza o oznacza 1, i R 8 oznacza -halogen lub -(C 1 -C 6 ) alkil. [0135] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza o oznacza 1, i R 8 oznacza -halogen lub -(C 1 -C 6 ) alkil. [0136] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza r oznacza 1, i R 8 oznacza -halogen lub -(C 1 -C 6 ) alkil. [0137] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza q oznacza 1, i R 11 oznacza -halogen lub -(C 1 -C 6 ) alkil.
[0138] W innym rozwiązaniu, Ar 2 oznacza r oznacza 1, i R 8 znajduje się w pozycji para pierścienia fenylowego. 5 [0139] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. [0140] ] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. [0141] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. [0142] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [0143] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [0144] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [0145] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza
21 [0146] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza 5 i R 8 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę tert-butylową. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę tert-butylową i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę izopropylową. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę izo-propylową i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. [0147] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza i R 8 oznacza -CF 3. W innym rozwiązaniu, -CF 3 jest podstawiony w pozycji 4 grupy fenylowej. [0148] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza i R 8 oznacza -halogen. W innym rozwiązaniu, -halogen jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Cl. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Cl i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Br. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Br i jest
22 podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -I. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -I i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -F. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -F i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. 5 [0149] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. [00] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. [01] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. [02] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [03] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [04] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [05] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza
23 [06] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza 5 i R 8 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę tert-butylową. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę tert-butylową i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę izopropylową. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę izo-propylową i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. [07] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza i R 8 oznacza -CF 3. W innym rozwiązaniu, -CF 3 jest podstawiony w pozycji 4 grupy fenylowej. [08] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidynylową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza i R 8 oznacza -halogen. W innym rozwiązaniu, -halogen jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Cl. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Cl i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Br. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Br i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -I. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -I i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza - F. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -F i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej.
24 [09] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. [0160] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. 5 [0161] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. [0162] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [0163] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [0164] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza [0165] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, m oznacza 0, i Ar 2 oznacza
[0166] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza 5 i R 8 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę tert-butylową. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę tert-butylową i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę izopropylową. W innym rozwiązaniu, -(C 1 -C 6 )alkil oznacza grupę izo-propylową i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. [0167] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza i R 8 oznacza -CF 3. W innym rozwiązaniu, -CF 3 jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. [0168] W innym rozwiązaniu, Ar 1 oznacza grupę tiadiazolilową, X oznacza O, r oznacza 1, m oznacza 0, Ar 2 oznacza i R 8 oznacza -halogen. W innym rozwiązaniu, -halogen jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Cl. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Cl i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Br. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -Br i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -I. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -I i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -F. W innym rozwiązaniu, -halogen oznacza -F i jest podstawiony w pozycji para grupy fenylowej.
5 30 26 [0169] W Związkach Fenylenowych, które posiadają grupę R 3, grupa R 3 może być przyłączona do atomu węgla w pozycji 2, 3, 5 i/lub 6 pierścienia fenylenowego. W jednym z rozwiązań, grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. [0170] W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza grupę -(C 1 -C )alkilową i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza grupę -(C 1 -C )alkilową i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza grupę -(C 1 -C )alkilową i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza grupę -(C 1 -C )alkilową i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. [0171] W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -CH 3 i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -CH 3 i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -CH 3 i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -CH 3 i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. [0172] W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -halogen i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -halogen i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -halogen i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -halogen i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. [0173] W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Cl i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Cl i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Cl i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Cl i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. [0174] W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Br i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Br i
27 grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Br i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -Br i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. 5 [0175] W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -F i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -F i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -F i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -F i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. [0176] W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -I i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -I i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -I i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 5 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, grupa R 3 oznacza -I i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 6 pierścienia fenylenowego. [0177] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza grupą -(C 1 -C )alkilową, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza grupę -(C 1 -C )alkilową, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. [0178] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -CH 3, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -CH 3, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. 30 [0179] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -halogen, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -halogen, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. [0180] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -Cl, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -Cl, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego.
28 [0181] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -Br, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -Br, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. 5 [0182] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -F, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -F, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. [0183] W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -I, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 2 pierścienia fenylenowego. W innym rozwiązaniu, m oznacza 1, grupa R 3 oznacza -I, i grupa R 3 jest przyłączona do węgla w pozycji 3 pierścienia fenylenowego. [0184] Izomery optyczne Związków Fenylenowych mogą być otrzymane znanymi technikami takimi jak chiralna chromatografia lub tworzenie soli diastereomerycznych z optycznie czynnym kwasem lub zasadą. [0185] Ponadto, jeden lub więcej atomów wodoru, węgla lub innych atomów Związku Fenylenowego może być zastąpiony przez izotop wodoru, węgla lub inne atomy. Takie związki, które są dostarczane przez obecny wynalazek są przydatne w badaniach i narzędziach diagnostycznych w badaniach farmakokinetyki metabolizmu i w oznaczeniach wiązania. 4.3 Ilustrujące Związki Fenylenowe [0186] Ilustrujące Związki Fenylenowe są zestawione poniżej w Tabelach 1-. [0187] W przedstawionych wzorach chemicznych, np., w nagłówku każdej z Tabel 1-5, a oznacza niezależnie 0 lub 1. Gdy a = 0, grupa w pozycji a oznacza -H. Gdy a = 1, grupa w pozycji a (R 8a ) jest inna niż -H, tj., oznacza R 8. [0188] W przedstawionych wzorach chemicznych, np., w nagłówku każdej z Tabel 6-, a oznacza niezależnie 0 lub 1. Gdy a = 0, grupa w pozycji a oznacza -H. Gdy a = 1, grupa w pozycji a ((R 8 ) a ) jest inna niż -H, tj., oznacza R 8. 30 [0189] W przedstawionych wzorach chemicznych, np., w nagłówku każdej z Tabel 6-, b oznacza niezależnie 0 lub 1. Gdy b = 0, grupa w pozycji b oznacza -H. Gdy b=1, grupa w pozycji b ((R 8 ) b ) jest inna niż -H, tj., oznacza R 8.