GENETYKA RAKA NERKOWOKOMÓRKOWEGO W PRAKTYCE Tomasz Drewa ODDZIAŁ UROLOGII, SZPITAL IM. MIKOŁAJA KOPERNIKA, TORUN ZAKŁAD INŻYNIERII TKANKOWEJ, UNIWERSYTET MIKOŁAJA KOPERNIKA, BYDGOSZCZ
1. DZIEDZICZNE RAKI NERKI RÓŻNORODNOŚĆ ORAZÓW KLINICZNYCH 2. ZJAWISKA MOLEKULARNE PROWADZĄCE DO ROZWOJU SPORADYCZNYCH RAKÓW NERKI NAŚLADUJĄ TE OBSERWOWANE W RAKACH DZIEDZICZNYCH 3. ZMIANY FUNKCJONOWANIA GENÓW STWRZAJĄ PODSTAWY DO LECZENIA SYSTEMOWEGO RAKA NERKI 4. KARCYNOGENEZA W RAKU NERKI JEST PROCESEM SKOMPLIKOWANYM
1. DZIEDZICZNE RAKI NERKI RÓŻNORODNOŚĆ ORAZÓW KLINICZNYCH 2. ZJAWISKA MOLEKULARNE PROWADZĄCE DO ROZWOJU SPORADYCZNYCH RAKÓW NERKI NAŚLADUJĄ TE OBSERWOWANE W RAKACH DZIEDZICZNYCH 3. ZMIANY FUNKCJONOWANIA GENÓW STWRZAJĄ PODSTAWY DO LECZENIA SYSTEMOWEGO RAKA NERKI 4. KARCYNOGENEZA W RAKU NERKI JEST PROCESEM SKOMPLIKOWANYM
von Hippel - Lindau Pheochromocytoma Hemangioblastoma Cystadenoma
Birt-Hogg-Dube Fibrofoliculoma Torbiele płuc
CZY ŁATWO JEST ODRÓŻNIĆ WRODZONE (DZIEDZICZNE) FORMY RAKA NERKI OD ICH POSTACI SPORADYCZNYCH? KLAROWNOŚĆ OBRAZU DZIEDZICZNYCH RAKÓW NERKI PODLEGA MODYFIKACJOM NIE MA ŚCISŁEGO PRZEŁOŻENIA GENOTYP - FENOTYP
WRODZONE FORMY RAKÓW NEREK DZIEDZICZĄ SIĘ W SPOSÓB AUTOSOMALNY DOMINUJĄCY 1. STOPIEŃ PENETRACJI ROŚNIE Z WIEKIEM PACJENTA 2. W YSTĘPUJE TZW. PRZERWA POKOLENIOWA 3. OBSERWUJE SIĘ BARDZO RÓŻNY STOPIEŃ EKSPRESJI ZALEŻNY OD WIEKU
KLINICZNY OBRAZ (FENOTYP) CHOROBY DZIEDZICZNEJ (GENEOTYP) UWARUNKOWANY JEST PRZEZ DWA ISTOTNE ZJAWISKA: PENETRACJA odsetek (%) osobników populacji posiadającej dany gen, u których ujawnia się cecha przez niego uwarunkowana EKSPRESJA stopień, w jakim dana cecha jest widoczna
PENETRACJA 33 %
EKSPRESJA
PENETRACJA I EKSPRESJA GENÓW (CECH WRODZONYCH) ZMIENIJĄ SIĘ Z WIEKIEM
PENETRACJA I EKSPRESJA GENÓW ODPOWIEDZIALNYCH ZA DZIEDZICZNE I SPORADYCZNE FORY RAKA NERKI ZMIENIA SIĘ Z WIEKIEM Wiek, w którym rozpoznano RCC Sporadyczny RCC VHL RCC
1. DZIEDZICZNE RAKI NERKI RÓŻNORODNOŚĆ ORAZÓW KLINICZNYCH 2. ZJAWISKA MOLEKULARNE PROWADZĄCE DO ROZWOJU SPORADYCZNYCH RAKÓW NERKI NAŚLADUJĄ TE OBSERWOWANE W RAKACH DZIEDZICZNYCH 3. ZMIANY FUNKCJONOWANIA GENÓW STWRZAJĄ PODSTAWY DO LECZENIA SYSTEMOWEGO RAKA NERKI 4. KARCYNOGENEZA W RAKU NERKI JEST PROCESEM SKOMPLIKOWANYM
DZIEDZICZNY (WRODZONY) I SPORADYCZNY RAK NERKI OBEJMUJE WIELE GENOTYPÓW I FENOTYPÓW TYP Wrodzony Sporadyczny Jasno -komórkowy VHL VHL (92%) Papilarny 1 Met Met (13%) Papilarny 2 Chromofobowy Onkocytoma FH BHD BHD???
DZIEDZICZNE POSTACI RAKA NERKI 3-5% JAKO CECHA AUTOSOMALNA DOMINUJĄCA GEN SUPRESOROWY NOWOTWORU Typ Wrodzony Sporadyczny PROTOONKOGEN GEN SUPRESOROWY NOWOTWORU GEN SUPRESOROWY NOWOTWORU GEN SUPRESOROWY NOWOTWORU Jasno -komórkowy Papilarny 1 Papilarny 2 Chromofobowy Onkocytoma VHL Met FH BHD BHD??? VHL (92%) Met (13%)
MECHANIZM DZIAŁANIA GENU SUPRESOROWEGO NOWOTOWRU WYJAŚNIA HIPOTEZA KNUDSONA TWO HITS RAKI SPORADYCZE NORMA NORMA NOWOTWORZENIE RAKI WRODZONE LUB NORMA NOWOTWORZENIE LOH - NOWOTWORZENIE RAKI WRODZONE NOWOTWORZENIE PORÓD NIE UJAWNIAJĄ SIĘ BO TAKIE KONFIGURACJE SĄ CZESTO LETALNE DZIEDZICZONA JEST PREDYSPOZYCJA
MECHANIZM ONKOGENEZY W PRZYPADKU DZIAŁANIA PROTOONKOGENU LUB LUB RAKI SPORADYCZE RAKI WRODZONE DZIEDZICZONA JEST PREDYSPOZYCJA PORÓD
1. DZIEDZICZNE RAKI NERKI RÓŻNORODNOŚĆ ORAZÓW KLINICZNYCH 2. ZJAWISKA MOLEKULARNE PROWADZĄCE DO ROZWOJU SPORADYCZNYCH RAKÓW NERKI NAŚLADUJĄ TE OBSERWOWANE W RAKACH DZIEDZICZNYCH 3. ZMIANY FUNKCJONOWANIA GENÓW STWRZAJĄ PODSTAWY DO LECZENIA SYSTEMOWEGO RAKA NERKI 4. KARCYNOGENEZA W RAKU NERKI JEST PROCESEM SKOMPLIKOWANYM
HIF-α jest czynnikiem transkrypcyjnym
Akumulacja czynnika transkrypcyjnego HIF-1α nasila ekspresję białek sprzyjających wzrostowi guza Proces ten występuję, gdy VHL jest nieaktywny (zmutowany) lub droga mtor jest pobudzona
1. DZIEDZICZNE RAKI NERKI RÓŻNORODNOŚĆ ORAZÓW KLINICZNYCH 2. ZJAWISKA MOLEKULARNE PROWADZĄCE DO ROZWOJU SPORADYCZNYCH RAKÓW NERKI NAŚLADUJĄ TE OBSERWOWANE W RAKACH DZIEDZICZNYCH 3. ZMIANY FUNKCJONOWANIA GENÓW STWRZAJĄ PODSTAWY DO LECZENIA SYSTEMOWEGO RAKA NERKI 4. KARCYNOGENEZA W RAKU NERKI JEST PROCESEM SKOMPLIKOWANYM
Laboratoria Genetyczne oraz Onkologiczne oferują zakres badań bezpłatnych: BRCA1, MSH2, MLH1, MSH6, APC, VHL, Rb1 Białystok. Bielsko-Biała, Bydgoszcz, Gdańsk, Gliwice, Gorzów Wielkopolski, Kielce, Konin, Koszalin, Kraków, Legnica, Lublin, Łódź, Olsztyn, Opole, Poznań, Rzeszów, Szczecin, Świdnica, Toruń, Tarnów, Warszawa, Wrocław, Zielona Góra
ABARACJE CHORMOSOMALNE W RAKU NERKI W RÓŻNYCH TYPACH NOWOTWORÓW NEREK DOTYCZĄ DŁUGICH ODCINKÓW DNA
W RAKU NERKI ZMIANY EKSPRESJI DOTYCZĄ SETEK RÓŻNYCH RÓŻNYCH GENÓW
Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing Marco Gerlinger, M.D., Andrew J. Rowan, B.Sc., Stuart Horswell, M.Math., James Larkin, M.D., Ph.D., David Endesfelder, Dip.Math., Eva Gronroos, Ph.D., Pierre Martinez, Ph.D., Nicholas Matthews, B.Sc., Aengus Stewart, M.Sc., Patrick Tarpey, Ph.D., Ignacio Varela, Ph.D., Benjamin Phillimore, B.Sc., Sharmin Begum, M.Sc., Neil Q. McDonald, Ph.D., Adam Butler, B.Sc., David Jones, M.Sc., Keiran Raine, M.Sc., Calli Latimer, B.Sc., Claudio R. Santos, Ph.D., Mahrokh Nohadani, H.N.C., Aron C. Eklund, Ph.D., Bradley Spencer-Dene, Ph.D., Graham Clark, B.Sc., Lisa Pickering, M.D., Ph.D., Gordon Stamp, M.D., Martin Gore, M.D., Ph.D., Zoltan Szallasi, M.D., Julian Downward, Ph.D., P. Andrew Futreal, Ph.D., and Charles Swanton, M.D., Ph.D. D N Engl J Med 2012; 366:883-892March 8, 2012 Synchronous clear cell renal cell carcinoma and tubulocystic carcinoma: genetic evidence of independent ontogenesis and implications of chromosomal imbalances in tumor progression
ONKOGENEZA JEST WIELOETAPOWA (VHL, MET, FH, FLCN, TSC1,TSC2, CDC73, SDHBI) DLATEGO NAJCZĘŚCIEJ DZIEDZICZYMY POJEDYNCZE NIEKORZYSTNE GENY, TO ZNACZY DZIEDZICZYMY PREDYSPOZYCJĘ DO WYSTĘPOWANIA NOWOTOWRU, CZYLI...WIĘKSZĄ SZANSĘ NA JEGO WYSTĄPIENIE
1. WSZELKIE TOWARZYSZĄCE RCC OBJAWY, SZCZEGÓLNIE INNE GUZY, CZY MNOGOŚĆ OGNISK W NERKACH POWINNA NASUWAĆ PRZYPUSZCZENIE WRODZONEGO PODŁOŻA RCC 2. ZASTOSOWANIE LECZENIA SYSTEMOWEGO MA SWOJE GŁĘBOKIE UZASADNIENIE W ZJAWISKACH MOLEKULARNYCH PROWADZĄCYCH DO POWSTANIA RAKA NERKI, ALE NIEPOWODZENIE LECZENIA RÓWNIEŻ 3 ŻADEN RAK NERKI NIE POWSTAJE W WYNIKU POJEDYNCZYCH MUTACJI, ZMIANY PROWADZĄCE DO POWSTANIA RCC SĄ SYSTEMOWE W OBRĘBIE KOMÓRKI
Podobieństwa nie zawsze mają to samo podłoże...