(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

RZECZPO SPO LITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 178283 (21) Numer zgłoszenia: 318693 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 15.06.1995 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 15.06.1995, PCT/GB95/01390 (5 1) IntCl6: A61M 15/00 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 22.02.1996, WO96/04948, PCT Gazette nr 09/96 (54) Inhalator z komorą (30) Pierwszeństwo: 16.08.1994,GB,9416486.0 (73) Uprawniony z patentu: NORTON HEALTHCARE LIMITED, Harlow, GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: 07.07.1997 BUP 14/97 (72) Twórca wynalazku: John H. Bell, Loughborough, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2000 WUP 03/00 (74) Pełnomocnik: Stypułkowski Heliodor, HELPAT PL 178263 B1 ( 5 7 ) 1. Inhalator z komorą, uruchamiany oddechem użytkownika, mający korpus mieszczący pojemnik aerozolowy z lekarstwem w zawiesinie lub w roztworze i z gazem pędnym oraz urządzenia dozujące odmierzoną dawkę lekarstwa połączone z ustnikiem, który jest połączony z kom orą zakończoną ustnikiem, znamienny tym, że komora (60) jest pusta w środku i ma objętość w granicach od 20 do 200 ml. FIG. 1

Inhalator z komorą Zastrzeżenia patentowe 1. Inhalator z komorą, uruchamiany oddechem użytkownika, mający korpus mieszczący pojemnik aerozolowy z lekarstwem w zawiesinie lub w roztworze i z gazem pędnym oraz urządzenia dozujące odmierzoną dawkę lekarstwa połączone z ustnikiem, który jest połączony z komorą zakończoną ustnikiem, znamienny tym, że komora (60) jest pusta w środku i ma objętość w granicach od 20 do 200 ml. 2. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że komora (60) jest oddzielnym elementem połączonym samozaciskowym złączem z ustnikiem (23) inhalatora. 3. Inhalator według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że korpus inhalatora (20) jest osiowo połączony z komorą (60). * * * Przedmiotem wynalazku jest inhalator z komorą do dozowania lekarstwa podawanego w określonych ilościach w strumieniu powietrza lub aerozolu. W szczególności wynalazek dotyczy inhalatorów wymierzonej dawki lekarstwa, które są stosowane w medycynie, w leczeniu dolegliwości oddechowych takich jak astma i są uruchamiane poprzez wdech pacjenta. Standardowy inhalator do dozowania lekarstwa składa się z trzech głównych części, to jest pojemnika ciśnieniowego z lekarstwem, obudowy inhalatora i ustnika, poprzez który dozowane jest lekarstwo. Pojemnik ciśnieniowy zawiera mieszankę aktywnego lekarstwa i nośnika gazowego. Zwykle jest on wykonany w postaci naczynia z głęboko tłoczonego aluminium z zamocowaną głowicą, mieszczącą zawór dozujący Zawór dozujący ma wystający trzon, który podczas dozowania leku jest wciskany w głowicę w korpusie inhalatora. Obsługa inhalatora wymaga, aby użytkownik użył siły ściskającej względem zamkniętej tylnej części pojemnika. Wewnątrz zaworu dozującego jest umieszczona sprężyna, tak że do uruchomienia urządzenia jest wymagana siła ściskająca około 15 i 30 N. Reagujący na ściskającą siłę pojemnik przesuwa się osiowo względem trzonu zaworu o odległość wystarczającą do uruchomienia zaworu dozującego i spowodowania, aby wymierzona ilość lekarstwa w nośniku gazowym została wypchnięta przez trzon zaworu, a następnie przez dyszę przemieściła się do ustnika. Użytkownik oddychający przez ustnik przyjmie w tym momencie dawkę lekarstwa. W ostatnich latach rozpowszechniło się stosowanie inhalatorów dozujących wymierzoną ilość lekarstwa, umożliwiając pacjentowi pobranie odpowiedniej ilości lekarstwa. Jest to specjalnie korzystne dla pacjentów, którzy nagle mają trudności z oddychaniem. Jednym z najczęściej występujących problemów z opisanymi powyżej standardowymi inhalatorami jest to, że pacjent ma trudności w skoordynowaniu częstotliwości ściskania zbiornika z aerozolem z procesem oddychania. Może to być szczególnie trudne, gdy pacjent znajduje się w złym stanie psychicznym na skutek nagłego pojawienia się trudności z oddychaniem. Jest to także trudne dla małych dzieci, aby skoordynować właściwie te procesy. Takie problemy podważają efektywność samodzielnej obsługi inhalatora. Trudności te zostały wyeliminowane przez wprowadzenie inhalatorów uruchamianych oddechem, takich jak opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 92/09323. Podczas pracy ciśnieniowego inhalatora strumień aerozolu wychodzi pod ciśnieniem w postaci zawiesiny albo roztworu zawierającego różnej wielkości krople lekarstwa. Chociaż nośnik w kroplach ma tendencję do parowania, powodując z czasem zmniejszanie wielkości kropli, to pacjent nadal odbiera zawiesinę różnej wielkości kropli zawierających lekarstwo. Krople mają tendencję do oddzielania się zgodnie z ich wielkością pod wpływem sił grawitacji i prądów powietrza.

178 263 3 Mniejsze krople, to jest mniejsze niż 5-6 μm średnicy przechodzą przez usta, jamę nosowogardłową do gardła i oskrzeli i dolnych dróg oddechowych, gdzie wywołują efekt terapeutyczny. Z drugiej strony większe krople mogą być osadzane w jamie nosowo-gardłowej pacjenta. Zgodnie z różnymi właściwościami bezwładnościowymi krople uderzają w standardowy ustnik inhalatora. Zaleganie lekarstwa w jamie gardłowej jest niepożądane z wielu powodów, na przykład pacjent może odczuwać nieprzyjemny smak lekarstwa albo efekt chłodzący, gdy krople aerozolu szybko parują, ogrzane ciepłem śluzówki. Chłodzące działanie określonych grup związków może nawet spowodować lokalne efekty uboczne, takie jak zapalenie gruczołów, które może prowadzić do infekcji Candida (drożdżyca śluzówki jamy ustnej). Jednym ze skutecznych sposobów eliminacji problemów spowodowanych przez odkładanie się dużych kropli w niepożądanych miejscach jest użycie tzw. dużej objętościowo komory. Są to pojemniki o typowej pojemności około 750 ml, które są przystosowane do zamocowania do wyjścia ciśnieniowego inhalatora, a z drugiej strony mają ustnik. Zwykle zbiornik o dużej objętości jest wyposażony w jednokierunkowy zawór, zapobiegający wdychaniu powietrza do wnętrza inhalatora przez jego użytkownika. Podczas inhalacji użytkownik otrzymuje lekarstwo z komory objętościowej, w której emitowany aerozol jest zamknięty. Duże krople mogą uderzać w ścianki komory albo opadać na jej dno. Pacjent wdycha z komory aerozol, który składa się przeważnie z małych kropli przechodzących wraz z wdychanym strumieniem powietrza do płuc z dużą szybkością aerodynamiczną. Pacjent nie musi wdychać powietrza równocześnie z napełnieniem inhalatora i jest możliwe pewne opóźnienie pomiędzy wdechem i napełnieniem inhalatora. Dzięki temu nie ma potrzeby precyzyjnej koordynacji obu procesów i część problemów związanych z ciągłym kontrolowaniem podawania leku jest rozwiązana. Stosowanie komór o dużej objętości powoduje różnorodne niedogodności, z których naj większą jest rozmiar dużej objętościowo komory. Taki aparat nie może być noszony wygodnie w kieszeni albo w teczce i przestaje być urządzeniem przenośnym. Nie zawsze może on być również używany przez osoby słabe lub bardzo małe dzieci, z uwagi na jego dużą wielkość. Tacy pacjenci wymagają pomocy, co znowu podważa wygodę obsługi inhalatora. Podjęto próby rozwiązania tych problemów poprzez zastosowanie składanych teleskopowych komór, ale uzyskano tylko ograniczony sukces. W każdym razie nie rozwiązały one problemów opisanych wcześniej. Teleskopowe komory zostały zaproponowane jako rozwiązanie alternatywne, lecz odniosły one tylko ograniczony sukces. Mają one bardzo zwartą budowę, ale działanie teleskopowej komory jako pojemnika aerozolu jest nieefektywne, ponieważ w bardzo krótkim czasie aerozol całkowicie osadza się na ściankach teleskopu. Komory z trudem przechwytują niektóre z dużych kropli, które odłożyłyby się w jamie nosowo-gardłowej pacjenta i problem koordynacji działań pozostaje nadal nie rozwiązany. Jedyny efektywny sposób używania ciśnieniowego inhalatora wymaga koordynacji uruchamiania inhalatora z oddychaniem pacjenta. Jak wyjaśniono powyżej, tak skoordynowana akcja nie jest łatwa dla każdego pacjenta. Podobne rozwiązania mają zastosowanie w odniesieniu do inhalatorów proszkowych, gdzie określenie drobina - cząstka mogłoby być zastąpione przez krople w powyższym rozważaniu o poprzednich rozwiązaniach inhalatorów. W patencie polskim nr 171269 opisano separator do inhalatorów proszkowych obsługiwanych ręcznie, który ma co najmniej jedną przegrodę zatrzymującą większe konglomeraty cząstek. Separator korzystnie ma wiele przegród rozmieszczonych labiryntowo, tak że powodują one zawirowania przepływającego strumienia zawiesiny, z której wytrącają się większe cząstki i pacjent wdycha tylko zawiesinę drobnej frakcji proszków. W Europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 504 459 opisano atomizerowy inhalator, w którego wyjściowej komorze jest umieszczony spiralny separator konglomeratów, które zostają odwirowane na ściany komory, opadają na dno i nie są wdychane przez użytkownika. Tego typu separatory nie mogą jednak być stosowane w inhalatorach mających lek w postaci aerozolu z gazem pędnym, które są uruchamiane oddechem pacjenta z uwagi na zbyt duży opór przepływu powodowany przez przegrody lub spirale. Dlatego też inhalatory uruchamiane

4 178 263 oddechem mają opisane powyżej duże objętościowe komory separacyjne lub nie mają dodatkowych komór. Celem wynalazku jest rozwiązanie wymienionego powyżej problemu koordynacji podawania pacjentowi skutecznej ilości potrzebnego lekarstwa, przy pomocy podręcznego inhalatora. Uruchamiany oddechem użytkownika inhalator z komorą według wynalazku, ma korpus mieszczący pojemnik aerozolowy z lekarstwem w zawiesinie lub w roztworze i z gazem pędnym oraz urządzenia dozujące odmierzoną dawkę lekarstwa połączone z ustnikiem, który jest połączony z komorą zakończoną ustnikiem, charakteryzuje się tym, że komora jest pusta w środku i ma objętość w granicach od 20 do 200 ml. Komora korzystnie jest oddzielnym elementem połączonym samozaciskowym złączem z ustnikiem inhalatora. Korpus inhalatora korzystnie jest osiowo połączony z komorą, która najkorzystniej stanowi również zabezpieczenie ustnika inhalatora przed zanieczyszczeniami. Stwierdzono, że taka konstrukcja posiada zalety dużej objętościowo komory (nie ma wymagań odnośnie koordynacji przez pacjenta uruchomienia inhalatora z wdechem), gdyż dostarcza odpowiednią frakcję lekarstwa w reakcji na wdech pacjenta. Komora według wynalazku jest znacznie mniejsza, a mimo to spełnia funkcje dużego pojemnika, zatrzymując duże krople lub cząstki. Jak z powyższego wynika, wyeliminowana została wada stosowania dużej komory do zatrzymania kropli. Dozownik lekarstwa ma ciśnieniowy pojemnik zawierający lekarstwo w zawiesinie albo w aerozolu i jest tak skonstruowany, że uruchamia ciśnieniowy pojemnik w wyniku reakcji na wdech pacjenta. Korzystnie komora jest oddzielnym podzespołem, który może być nałożony na ustnik konwencjonalnego inhalatora. W takim wykonaniu komora może stanowić wylot lekarstwa z urządzenia, zabezpieczając inhalator przed dostaniem się do niego zanieczyszczeń. Komora ta stanowi przejście lekarstwa od zaworu dozującego do ust pacjenta. Stwierdzono, że inhalator według wynalazku podaje maksymalną wdychaną dawkę lekarstwa. W porównaniu z inhalatorami nie mającymi objętościowej komory, inhalator według wynalazku dostarcza prawie taką samą wdychaną dawkę lekarstwa. Natomiast w porównaniu do standardowego inhalatora mającego dużą komorę, inhalator według wynalazku dostarcza wyraźnie większą wdychaną frakcję lekarstwa. Wynalazek został opisany w przykładzie jego wykonania przedstawionym na rysunku, na którym na fig. 1 pokazano przekrój korpusu inhalatora, fig. 2 przedstawia na wykresie działanie uruchamianego oddechem standardowego inhalatora z dużą objętościowo komorą oraz działanie inhalatora według wynalazku, w których dozowano 100 μg dawkę lekarstwa, fig. 3 - wykres podobny do fig. 2, porównujący działanie inhalatorów dla 250 μg dawki lekarstwa. Pokazany na fig. 1 inhalator według wynalazku ma korpus 20, ciśnieniowy aerozolowy pojemnik lekarstwa 40 i aerozolową komorę 60. Korpus inhalatora składa się z górnego odcinka 21 i dolnego odcinka 22. Dolny odcinek 22 ma zintegrowany ustnik 23 i obrotowo zamocowaną pokrywę 24 zamykającą ustnik w celu zapobiegania wlotowi kurzu przez ustnik, gdy aparat nie jest używany. Górny odcinek 21 mieści mechanizm dozowania dawki leku, który jest sterowany oddechem. Mechanizm ten nie jest jednak przedmiotem wynalazku i dlatego nie zostanie on szczegółowo opisany. Górny odcinek ma szereg otworów 29 do pobierania powietrza do aparatu w odpowiedzi na wdech pacjenta. Jak pokazano na rysunku, korpus 20 inhalatora mieści pojemnik sprężonego lekarstwa (40) w postaci pojemnika z aerozolem w kształcie cylindrycznym. Pojemnik z aerozolem ma trzon 41 połączony z zaworem dozującym aerozol (nie pokazany) konwencjonalnej konstrukcji. Podstawa 26 stanowi część korpusu 20 inhalatora i ma otwór 27, w którym mieści się szczelnie spaso wany trzon 41 pojemnika aerozolowego. W otworze 27 jest występ 28 o który opiera się koniec trzonu 41, utrzymując aerozolowy pojemnik w pionowej pozycji wewnątrz korpusu inhalatora 20. Dysza 25 stanowi przejście między otworem 27 i ustnikiem 23.

178 263 5 Aparat jest pokazany z pokrywą chroniącą go przed kurzem obróconą do pozycji otwartej, aby umożliwić zamocowanie komory 60 do ustnika 23 korpusu inhalatora 20. Jest to najprostsza odmiana wykonania wynalazku, w której komora 60 jest oddzielną częścią przystosowaną do połączenia z ustnikiem 23 przez samozaciskąjące mocowanie. Komora 60 ma swój własny ustnik 61 umieszczony z przeciwległej strony od połączenia z korpusem inhalatora 20. Przy użyciu aparatu pacjent wdycha lekarstwo przez ustnik 61 komory. W reakcji na wdech pacjenta mechanizm uruchamiający korpusu inhalatora 20 przesuwa zbiornik z aerozolem, tak, że zawór dozujący jest otwarty i przez dyszę 25 dostarczana jest określona dawka lekarstwa w aerozolu. Określona dawka leku przechodzi pod ciśnieniem przez komorę 60 w postaci różnych wielkości kropli. Krople o średnicy większej niż 6-7 μm osadzają się na ściankach komory i nie są wdychane przez pacjenta. Mniejsze krople są stabilne aerodynamicznie i są wdychane przez pacjenta. Większość ustabilizowanej zawiesiny jest wciągnięta do tchawicy, oskrzeli i dolnych dróg oddechowych, gdzie lekarstwo może wywierać efekt terapeutyczny Na figurach 2 i 3 przedstawiono porównanie właściwości różnych odmian inhalatorów, to jest: (A) - inhalator uruchamiany oddechem bez komory, (B) - standardowy inhalator z dużą obję tościowo komorą, (C) - inhalator według wynalazku. Tak zwana faza 1 jest frakcją zawierającą krople o średnicy 6-7 μm lub większe, faza 2 jest złożona z drobnych kropli i jest powszechnie uważana przez fachowców jako frakcja wdychana, a jej udział we wdychanej mieszaninie jest najbardziej prawdopodobnie połączony z działaniem leczniczym. Faza 1 i faza 2 zostały wydzielone w dwufrakcyjnym aparacie, opisanym w British Pharmacopoeia 1994, który można zastosować do rozdzielenia zawiesiny aerozolu zależnie od wielkości kropli. Jak pokazano na fig. 2, w inhalatorze uruchamianym oddechem pacjenta i nie mającym komory ilość frakcji fazy 1 wynosi do 50% dostarczanej dawki. Standardowy inhalator połączony z dużą objętościowo komorą ma frakcję fazy 1 mniejszą niż 10%, podczas gdy aparat według wynalazku ma frakcję fazy 1 około 15% i obydwa inhalatory wykazują się klinicznie użyteczną redukcją zalegania lekarstwa w jamie nosowo-gardłowej. Jednakże w odniesieniu do krytycznej frakcji fazy 2 można zauważyć, że inhalator uruchamiany oddechem i nie mający komory dostarcza 40% wdychanej frakcji w stosunku do odmierzonej dawki. Aparat według wynalazku ma także dużą wdychaną frakcję >45%, podczas gdy kombinacja standardowy inhalator/duża objętościowo komora dostarcza >30% wdychanej frakcji. Dla niektórych lekarstw byłoby to poniżej granicznego minimum dopuszczonego przez British Pharmacopoeia. Trzeba również wziąć pod uwagę, że wdychana frakcja uzyskana z dużej objętościowo komory zmniejsza się z czasem, tak, że zawiera tylko 30% wdychanej frakcji, dostępnej dla pacjenta przy natychmiastowym wdychaniu. Figura 3 przedstawia porównanie dla dawki 250 mg dwupropionianu beklometazonu. Wykres ten pokazuje, że tendencje zaobserwowane dla 100 mg są bardziej ostro uwydatnione przy większych dawkach. Nie jest dziwne, że inhalatory uruchamiane oddechem (bez dodatkowej komory) wykazują wysoką frakcję fazy 1, lecz dostarczają tylko 30% fazy wdychanej. Frakcja fazy 1 dla kombinacji standardowy inhalator/duża objętościowo komora jest mniejsza niż 5%, a frakcja wdychana jest znacznie zredukowana do poziomu mniejszego niż 20%. Dla porównania, inhalator według wynalazku nie tylko utrzymuje niską frakcję fazy 1, ale także dostarcza 35% frakcji wdychanej. Wykresy te pokazują, że aparat według wynalazku daje nieoczekiwany synergiczny wzrost efektów, które są w rezultacie korzystne dla pacjenta. Fakt, że inhalator ma blok sterowany oddechem oznacza, że jest zdolny dostarczyć dokładnej i stałej iniekcji dawki lekarstwa. Dawka iniekcji może być kontrolowana za pośrednictwem mechanicznej konstrukcji inhalatora sterowanego wdechem, na przykład inhalowany przepływ powietrza może wynosić 25 l/min. Takie dozowanie jest całkowicie automatyczne i powtarzalne w odpowiedzi na wdech pacjenta. Ponadto komora aerozolu, która jest przymocowana do ustnika inhalatora, ma dostatecznie małą objętość, dzięki czemu przepływ powietrza jest natychmiastowo przenoszony do mechanizmu uruchamiającego aparat. Również objętość wdychanego powietrza przenoszącego dawkę

6 178 263 lekarstwa mieści się w zakresie dopuszczalnej objętości wdychanego powietrza przez pacjenta chorego na astmę (około 500 ml). Inhalator skonstruowany zgodnie z wynalazkiem usuwa znaczną ilość dużych kropli lekarstwa z jego gazowego nośnika oraz utrzymuje krytyczną ilość wdychanej frakcji aerozolu o terapeutycznym działaniu podawanego lekarstwa. Obydwa te warunki są spełnione bez konieczności koordynowania przez pacjenta dozowania dawki leku z jego wdechem. Chociaż wynalazek został opisany w odniesieniu do jednej konstrukcji, jest to zrozumiałe, że różne modyfikacje są możliwe. W szczególności będzie oczywiste, że ujawniona tu zasada działania jest również stosowalna do inhalatorów proszkowych, a także ciśnieniowych sterowanych oddechem. FIG. 2

178 263 FIG. 3

178 263 FIG. 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.