Tom 52, 2003 Numer 1 (258) Strony 29 42 ANNA GRABOWSKA Pracownia Psychofizjologii Instytut Biologii Doœwiadczalnej im. M. Nenckiego PAN Pasteura 3, 02-093 Warszawa e-mail: grabow@nencki.gov.pl MÓZG W MOCY HORMONÓW 1 WSTÊP O tym, e hormony p³ciowe wp³ywaj¹ na zachowanie siê zwierz¹t i cz³owieka wiadomo od dawna. Przywykliœmy jednak s¹dziæ, e wp³yw ten dotyczy g³ównie zachowañ seksualnych oraz procesów, które pozostaj¹ w jakimœ zwi¹zku z prokreacj¹. Jednak nawet codzienne obserwacje wskazuj¹, e wp³yw hormonów na zachowanie mo e mieæ znacznie szerszy charakter. Wiadomo na przyk³ad, e reakcje kobiet ulegaj¹ fluktuacjom w zale noœci od fazy cyklu w jakim siê one znajduj¹. Na tej podstawie formu³owano nawet wnioski (wypowiedÿ osobistego lekarza v-ce prezydenta USA H. Humphreya patrz WICKELGREN 1997), e straszny brak równowagi hormonalnej dyskwalifikuje kobiety jako potencjalnych pracowników w niektórych zawodach. Ostatnio pojawi³o siê coraz wiêcej doniesieñ nie tylko wybielaj¹cych eñskie hormony p³ciowe, ale wrêcz wskazuj¹cych na ich niezwykle pozytywny wp³yw zarówno na procesy poznawcze (zw³aszcza pamiêæ werbaln¹), jak i na zdolnoœæ zapobiegania niektórym procesom neurodegeneracyjnym, takim jakie np. wystêpuj¹ w chorobie Alzheimera. Pomimo niejednoznacznoœci uzyskanych dot¹d wyników teza, e hormony maj¹ bardzo istotne znaczenie dla przebiegu procesów psychicznych zyskuje coraz wiêcej zwolenników. W niniejszym artykule dokonano przegl¹du badañ w tej dziedzinie. WP³YW HORMONÓW P³CIOWYCH NA ROZWÓJ MÓZGU Hormony p³ciowe stanowi¹ kluczowy element w ca³ym procesie ró nicowania siê p³ci, pe³ni¹c organizuj¹c¹ rolê w ró nych etapach rozwoju narz¹dów p³ciowych. Ich organizuj¹ca rola dotyczy jednak nie tylko tkanek, z których tworz¹ siê organy p³ciowe, ale równie i tkanki mózgowej. Dziêki temu wp³ywaj¹ one na to, jak w przysz³oœci bêdzie siê zachowywa³ dany osobnik, i to zarówno w sferze aktywnoœci seksualnej, jak i innych zachowañ. Dane na ten temat pochodz¹ g³ównie z badañ na zwierzêtach (BREEDLOVE 1994, CARLSON 1998), bowiem z oczywistych wzglêdów u cz³owieka nie przeprowadza siê eksperymentów ze sztuczn¹ modyfikacj¹ poziomu hormonów p³ciowych. Z badañ tych wynika, e niedostatek hormonów mêskich w okresie p³odowym prowadzi do zaniku mêskich zachowañ seksualnych nawet wówczas, gdy wykszta³c¹ siê odpowiednie narz¹dy p³ciowe. Do- 1 Czêœæ informacji prezentowanych w tym artykule zosta³a przedstawiona w szerszej pracy na temat neurobiologicznych uwarunkowañ ró nic psychicznych miêdzy p³ciami (ANNA GRABOWSKA, 2001, Neurobiologiczne korelaty ró nic psychicznych miêdzy p³ciami, Kolokwia Psychologiczne 9, 45 76).
30 ANNA GRABOWSKA wiedziono eksperymentalnie, e dzia³anie androgenów we wczesnym okresie ycia ma dwojaki efekt: prowadzi jednoczeœnie do defiminizacji (czyli zaniku eñskich form aktywnoœci seksualnej) oraz do maskulinizacji (czyli rozwoju zachowañ samczych). W jaki sposób te cechy mo na rozgraniczaæ? Typowym modelem eksperymentalnym jest kastracja szczurów zaraz po urodzeniu i w wieku doros³ym obserwacja ich zachowañ po podaniu b¹dÿ hormonów eñskich, które zwykle wywo³uj¹ zachowania typowe dla samic, b¹dÿ mêskich, które wywo³uj¹ zachowania typowe dla samców. Wykazano, e jeœli po usuniêciu jajników u nowonarodzonych samiczek podaje im siê testosteron (hormon mêski), to w wieku doros³ym podanie estradiolu i progesteronu (hormony eñskie) nie spowoduje odpowiedniej dla samiczek reakcji na samca. Dzia³anie maskulinizuj¹ce wczesnego podawania testosteronu u wykastrowanych samiczek spowoduje zaœ, e po podaniu testosteronu w wieku dojrza³ym, bêd¹ one wykazywa³y zachowania seksualne typowe dla samców. Czy u cz³owieka hormony dzia³aj¹ce w okresie p³odowym równie wp³ywaj¹ na póÿniejsze zachowania seksualne, np. na orientacjê seksualn¹? Trudno na to w sposób jednoznaczny odpowiedzieæ. S¹ jednak przes³anki potwierdzaj¹ce taki punkt widzenia. Niektórzy autorzy s¹dz¹, e przyczyn¹ homoseksualizmu mog¹ byæ subtelne ró nice w budowie mózgu, bêd¹ce skutkiem nieprawid³owoœci dzia³ania androgenów w okresie prenatalnym (np. DORNER 1985). W oparciu o te dane pojawi³y siê spekulacje, e u homoseksualnych mê - czyzn nast¹pi³o zak³ócenie zarówno naturalnego dla tej p³ci procesu maskulinizacji, jak i defeminizacji struktur mózgowych; u homoseksualnych kobiet wyst¹pi³a zarówno nadmierna maskulinizacja, jak i defeminizacja; zaœ u osób biseksualnych nast¹pi³a maskulinizacja, lecz brak by³o defemininizacji (CARLSON 1998). Pewnym poœrednim dowodem œwiadcz¹cym o tym, e homoseksualizm rzeczywiœcie mo e mieæ pod³o e hormonalne, jest stwierdzenie wiêkszej liczby osób homoseksualnych i biseksualnych wœród dziewcz¹t z patologicznie wysokim poziomem androgenów, np. wskutek przerostu nadnerczy (MONEY i wspó³aut. 1984). Podobne skutki stwierdzono u dziewcz¹t, których matki za ywa³y w czasie ci¹ y diethystilbestrol (DES syntetyczna forma estrogenu podtrzymuj¹ca ci¹ ê) 2.Namarginesie warto dodaæ, e substancja ta okaza³a siê nieskuteczna jeœli chodzi o podtrzymywanie ci¹ y, doprowadzi³a jednak e do wzrostu sk³onnoœci homoseksualnych (EHRHARDT i wspó³aut. 1985). W artykule A. CZARNECKIEJ w tym numerze KOSMOSU przedstawiono dane wskazuj¹ce, e niektóre j¹dra podwzgórza, których wielkoœæ jest p³ciowo zró nicowana, maj¹ u homosekseksualnych i transseksualnych mê czyzn inn¹ budowê ni u heteroseksualnych. Z innych danych zaœ wiadomo, e wielkoœæ struktur tego obszaru mo e siê zmieniaæ pod wp³ywem androgenów. Dodatkowym argumentem przemawiaj¹cym za tez¹, e zarówno orientacja seksualna, jak i identyfikacja z p³ci¹ mog¹ zale eæ od poziomu hormonow p³ciowych w okresie prenatalnym s¹ doniesienia o zwi¹zku tych zjawisk z leworêcznoœci¹, która jak siê przypuszcza, równie mo e mieæ hormonalne pod³o e (GESCHWIND i GALABURDA 1985). Warto tu nadmieniæ, e w ostatnich latach pojawi³y siê prace wskazuj¹ce na ró nice w poziomie testosteronu u osób leworêcznych i praworêcznych (MOFFAT ihampson 1996a). Badania wykaza³y, e zarówno wœród osób homoseksualnych (HOLTZEN 1994), jak i transseksualnych (HERMAN-JEGLIÑSKA i wspó³aut. 1997) wystêpuje zwiêkszenie liczby leworêcznych. W naszych badaniach (HERMAN-JEGLIÑSKA i wspó³aut. 1997) stwierdziliœmy ponadto, e zwiêkszona liczba leworêcznych wystêpuje tylko w takiej podgrupie osób transseksualnych, które nie maj¹ leworêcznych w rodzinie, a wiêc u których najprawdopodobniej leworêcznoœæ nie jest zdeterminowana genetycznie, lecz byæ mo e jest wynikiem gry hormonów. Prenatalny wp³yw hormonów na mózg ujawnia siê nie tylko w póÿniejszych zachowaniach seksualnych, ale w szerokiej gamie innych zachowañ oraz uzdolnieñ, które s¹ zró nicowane p³ciowo. Zacznijmy omawianie tego zagadnienia od badañ prowadzonych na zwierzêtach. Zaobserwowano, e zachowania doros³ych myszy mog¹ zale eæ od œrodowiska hormonalnego macicy. Zarodki eñskie, które s¹ otoczone zarodkami mêskimi, i które w zwi¹zku z tym s¹ poddawane wy szym stê e- 2 Ze wzglêdu na podobieñstwo chemiczne do androgenów, estrogeny dzia³aj¹ maskulinizuj¹co na rozwijaj¹cy siê mózg.
Mózg w mocy hormonów 31 niom testosteronu, jako doros³e wykazuj¹, oprócz cech anatomicznej maskulinizacji, wiêksz¹ agresywnoœæ. S¹ te mniej atrakcyjne dla samców. Zarodki mêskie otoczone zarodkami eñskimi, w wieku póÿniejszym wykazuj¹ cechy feminizacji (por. CREWS 1994). Obserwacje te znajduj¹ potwierdzenie w badaniach, w których wykazano, e zale nie od poziomu wczeœnie dzia³aj¹cego testosteronu, doros³e szczury s¹ mniej lub bardziej agresywne (BEATTY 1992). Okaza³o siê na przyk³ad, e samce szczurów wykastrowane w wieku doros³ym by³y bardziej agresywne ni te, które wykastrowano we wczesnym okresie ycia. Jaki mo e byæ mechanizm tych zmian? Uwa a siê, e we wczesnym okresie ycia androgeny nie tylko decyduj¹ o tym, e mózg kszta³tuje siê w sposób bardziej mêski (np. ma odpowiedni¹ budowê struktur odpowiedzialnych za zachowania seksualne oraz jest bardziej asymetryczny), ale te, e stymuluj¹ one rozwój obwodów neuronalnych wra liwych na androgeny, które, jak siê uwa a, mog¹ byæ zaanga owane w zachowania agresywne. W konsekwencji, w wieku dojrza³ym, gdy poziom androgenów znacznie wzrasta, ich pobudzenie mo e prowadziæ do zachowañ agresywnych, typowych dla samców. Interesuj¹ce jest te, e prenatalna androgenizacja mo e zostaæ zahamowana przez stres, który hamuje produkcjê androgenów u mêskich p³odów. Udowodniono (WARD 1992), e matczyny stres wywo³uje uwalnianie endogennych opioidów, które z kolei hamuj¹ wydzielanie gonadotropiny i w konsekwencji obni aj¹ produkcjê androgenów przez j¹dra p³odu. Dane te potwierdzaj¹ badania na szczurach. Potomstwo samic poddanych eksperymentalnemu stresowi wykazuje typ zabaw charakterystyczny dla p³ci przeciwnej (WARD i STEHM 1991), a po podaniu hormonów p³ci przeciwnej ma sk³onnoœæ do zachowañ seksualnych sprzecznych z w³asn¹ p³ci¹. Co ciekawe, dymorficzne p³ciowo j¹dro SDN (ang. sexually dimorphic nucleus) znajduj¹ce siê w okolicy przedwzrokowej, które jest znacznie wiêksze u samców ni u samic (dotyczy to tak e ludzi), zmniejsza siê pod wp³ywem prenatalnego stresu (ANDERSON i wspó³aut. 1986). Warto podkreœliæ, e to w³aœnie w tym rejonie istnieje du a koncentracja receptorów androgenu w mózgach samców szczura. Mo na wiêc przypuszczaæ, e wp³ywy androgenu, o jakich przed chwil¹ by³a mowa, mog¹ w pewnym stopniu dokonywaæ siê za poœrednictwem podwzgórza. Warto te dodaæ, e równie u cz³owieka stres mo e hamowaæ proces maskulinizacji. G³oœne by³y doniesienia (choæ podwa- ane przez niektórych badaczy), e w okresie wojny, gdy matki ciê arne nara one by³y w wysokim stopniu na stres, rodzi³o siê wiêcej osób homoseksualnych (DORNER i wspó³aut. 1983). Najbardziej spektakularnych danych dotycz¹cych wp³ywu prenatalnie dzia³aj¹cych hormonów p³ciowych na kszta³tuj¹cy siê mózg, a co za tym idzie na zachowanie w wieku póÿniejszym cz³owieka, dostarczaj¹ badania dziewcz¹t, które w okresie prenatalnym lub neonatalnym zosta³y poddane dzia³aniu nadmiernej iloœci androgenów. Taka sytuacja wystêpuje u osób z wrodzonym przerostem nadnerczy (ang. congenital adrenal hyperplasia CAH). Nastêpuj¹c¹ w takich przypadkach maskulinizacjê narz¹dów rozrodczych mo na skorygowaæ oraz zatrzymaæ nadprodukcjê androgenów przez odpowiednie leczenie farmakologiczne. Jednak skutki ich prenatalnego oddzia³ywania na mózg pozostaj¹ nieodwracalne (DITTMANN 1997). Dziewczynki takie prezentuj¹ zachowania typowo ch³opiêce (BEREN- BAUM ihines 1992), s¹ skore do bójek, bawi¹ siê w wojnê, wyœcigi samochodowe i buduj¹ konstrukcje z klocków, za nic maj¹c zabawy rówieœniczek lalkami i w dom. Co wiêcej, dziewczêta te poddane testom psychologicznym rozwi¹zuj¹ je podobnie jak ch³opcy, wykazuj¹c du e zdolnoœci wzrokowo-przestrzenne (NASS ibaker 1991). Podobny, maskulinizuj¹cy wp³yw obserwowano u dziewcz¹t, których matki za ywa³y wspomniany ju preparat estrogenowy DES (HINES ishipley 1984, EHRHARDT i wspó³aut. 1985). Dziewczynki, które urodzi³y siê po takiej kuracji, wykazywa³y wiêksz¹ asymetriê mózgow¹, a wiêc organizacja ich mózgów zbli a³a siê do tej, jak¹ zazwyczaj obserwuje siê u mê czyzn. Na przyk³ad, w testach rozdzielnousznego s³yszenia 3 uzyska³y wiêksz¹ przewagê prawego ucha; mia³y te zwiêkszon¹ sk³onnoœæ do homoseksualizmu i biseksualizmu. Wyniki 3 Testy rozdzielnousznego s³yszenia polegaj¹ na jednoczesnej prezentacji do dwojga uszu osoby badanej dwóch ró nych bodÿców. Porównuje siê liczbê prawid³owo rozpoznanych bodÿców z ka dego ucha. Przewaga ucha lewego oznacza wy sz¹ sprawnoœæ funkcji prawej pó³kuli, przewaga prawego ucha wy sz¹ sprawnoœæ pó³kuli lewej.
32 ANNA GRABOWSKA te s¹ szczególnie wa ne, jeœli chodzi o rozwa- ania dotycz¹ce ewentualnego wp³ywu hormonów na mózg i rozdzielenia wp³ywów biologicznych i kulturowych. W przeciwieñstwie do innych zaburzeñ, np. CAH, dziewczynki te nie przejawiaj¹ adnych anomalii zewnêtrznych, i w zwi¹zku z tym nie ma adnych powodów, by rodzice traktowali je w sposób odmienny od tego, w jaki traktuj¹ swoje inne córki. Jeœli wiêc obserwuje siê jakieœ zmiany w zachowaniu, czy zdolnoœciach u takich dziewcz¹t, mo na je przypisaæ bezpoœredniemu wp³ywowi hormonów na mózg, a nie czynnikom spo³ecznym. Z kolei mê czyÿni z defektem polegaj¹cym na niewra liwoœci na androgeny, przejawiaj¹ nie tylko kobiece cechy budowy anatomicznej i kobiec¹ identyfikacjê z p³ci¹ (MONEY i wspó³aut. 1984), ale te i kobiecy typ psychiki, co ujawnia siê m.in. w lepszych osi¹gniêciach w testach werbalnych, w porównaniu z testami wzrokowo-przestrzennymi (IMPERATO-MCGIN- LEY i wspó³aut. 1991). Istniej¹ teorie, które dzia³anie hormonów p³ciowych w okresie prenatalnym odnosz¹ równie do takich zjawisk jak leworêcznoœæ, dysleksja, choroby immunologiczne i transseksualizm. Najbadziej znan¹ teori¹, która wywar³a ogromny wp³yw na rozwój badañ nad ró nicami p³ciowymi jest teoria Geschwinda (GESHWIND i GALABURDA 1987). Geschwind by³ jednym z pierwszych badaczy, którzy w hormonach p³ciowych upatrywali Ÿród³a zmiennoœci mózgu. Rozwój mózgu w okresie p³odowym uzale nia³ on przede wszystkim od dzia³ania testosteronu. Za³o y³, e dwie pó³kule mózgowe nie rozwijaj¹ siê w tym samym tempie, bowiem pó³kula prawa wyprzedza pod tym wzglêdem lew¹. Taka nierównomiernoœæ jest normaln¹ rozwojow¹ tendencj¹. Niemniej u osób, u których poziom testosteronu jest wysoki, ta pocz¹tkowa nierównomiernoœæ rozwoju jest znacznie wiêksza, gdy testosteron stymuluje rozwój prawej pó³kuli. W konsekwencji szybciej rozwijaj¹ca siê pó³kula prawa hamuje rozwój lewej. W przypadkach zbyt wysokiego poziomu testosteronu mechanizm ten mo e prowadziæ do leworêcznoœci (lewa pó³kula steruje praw¹ rêk¹) oraz dysfunkcji jêzykowych takich, jak np. dysleksja czy j¹kanie siê (lewa pó³kula jest odpowiedzialna za procesy jêzykowe). Przyspieszony rozwój prawej pó³kuli mia³by z kolei prowadziæ do szczególnego rozwoju zdolnoœci wzrokowo-przestrzennych. Poniewa poziom testosteronu u mê czyzn z za³o enia jest wy szy, ryzyko wyst¹pienia leworêcznoœci i dysleksji jest wiêksze u tej p³ci. Jaki jest mechanizm takiego asymetrycznego dzia³ania testosteronu? Mo liwe s¹ tu dwie hipotezy: wed³ug jednej z nich ró nice mog¹ dotyczyæ stê enia testosteronu w dwóch pó³kulach, wed³ug drugiej zaœ poziomu receptorów tego hormonu. W ostatnich latach nagromadzono dowody wskazuj¹ce, i rzeczywiœcie receptory androgenu mog¹ byæ nierównomiernie roz³o one w dwóch pó³kulach (u makaków). Drugim istotnym elementem teorii Geschwinda by³o za³o enie, e zbyt wysoki poziom testosteronu prowadzi nie tylko do nierównomiernego rozwoju pó³kul mózgowych, ale do pewnych zaburzeñ uk³adu immunologicznego, wskutek nieprawid³owoœci rozwoju grasicy. W efekcie mo e dochodziæ do uruchamiania w nadmiernym stopniu mechanizmów obronnych w odniesieniu do substancji, które normalnie nie wywo³uj¹ silnych reakcji immunologicznych. Geshwind dowodzi³, e jeœli jego teoria jest s³uszna, to wœród mê czyzn wiêcej powinno byæ osób leworêcznych, dyslektyków oraz osób j¹kaj¹cych siê, a jednoczeœnie zjawiska te powinny wspó³wystêpowaæ z chorobami immunologicznymi. Przeprowadzono bardzo wiele badañ, które mia³y na celu sprawdzenie tych hipotez. Wykaza³y one, e rzeczywiœcie wœród dyslektyków jest ogromna przewaga mê czyzn: dysleksja w tej grupie wystêpuje ponad trzykrotnie czêœciej. Równie j¹kanie znacznie czêœciej zdarza siê u mê czyzn. Jeœli chodzi o leworêcznoœæ, to nie wszystkie badania wykazuj¹ tu istotne ró nice p³ciowe. Warto jednak zwróciæ uwagê, e nawet w tych pracach, w których nie ma istotnych ró nic, z regu³y obserwuje siê pewn¹ przewagê leworêcznych wœród populacji mêskiej, w porównaniu z kobiec¹. Co wiêcej, dok³adniejsze badania dotycz¹ce si³y preferencji wyboru jednej z r¹k wskazuj¹, e praworêczne kobiety osi¹gaj¹ bardziej skrajne wyniki tj. ró nica miêdzy rêk¹ praw¹ i lew¹ jest u nich wiêksza ni u praworêcznych mê czyzn. Niektórzy autorzy jednak, t³umacz¹ ten efekt wiêksz¹ sk³onnoœci¹ do konformizmu u kobiet. Ogólnie mo na jednak przyj¹æ, e wprawdzie ró - nice nie s¹ bardzo du e, niemniej ich kierunek zgodny jest z przewidywaniami Geschwinda. Przewidywania te nie ca³kiem siê sprawdzaj¹, jeœli chodzi o czêstoœæ wystêpowania zaburzeñ immunologicznych, które czêœciej wystê-
Mózg w mocy hormonów 33 puj¹ u kobiet. Jeœli jednak wzi¹æ pod uwagê jedynie populacjê leworêcznych lub np. populacjê osób o wysokich uzdolnieniach matematycznych (teoria Geschwinda zak³ada, e talenty matematyczne, zwi¹zane z rozwojem prawej pó³kuli, i leworêcznoœæ id¹ w parze), to oka e siê, e rzeczywiœcie osoby te wykazuj¹ zwiêkszon¹ podatnoœæ na choroby immunologiczne, takie jak ró ne alergie czy astma. Wœród leworêcznych jest np. 2.5 razy wiêcej osób cierpi¹cych na te zaburzenia ni wœród praworêcznych. Co wiêcej, jeœli porównuje siê czêstoœæ wystêpowania leworêcznoœci w ró nych grupach osób, to tam, gdzie nasilenie leworêcznoœci wzrasta, z regu³y wzrasta te nasilenie chorób immunologicznych. Miêdzy tymi czynnikami wiêc najprawdopodobniej istnieje jakiœ zwi¹zek. Na marginesie warto wspominieæ, jak ogromna jest dysproporcja kobiet i mê czyzn (1:13) wœród talentów matematycznych (BENBOW 1988). Stosunkowo wiêksz¹ podatnoœæ kobiet na choroby immunologiczne Geschwind wyjaœnia w ten sposób, e w okresie doros³ym testosteron pe³ni funkcjê ochronn¹ w odniesieniu do chorób uk³adu immunologicznego; w zwi¹zku z tym ta czêœæ jego teorii mo e odnosiæ siê tylko do wieku dzieciêcego. Pewnym poparciem dla teorii Geschwinda s¹ równie obserwacje, e ch³opcy póÿniej zaczynaj¹ mówiæ, co pozostaje w zgodzie z za³o eniem, e rozwój lewej pó³kuli u nich jest spowolniony. Równie pewne dane anatomiczne przemawiaj¹ na korzyœæ tej teorii. Na przyk³ad badania mózgów ludzkich p³odów dowiod³y, e prawa pó³kula jest wiêksza u p³odów mêskich; u p³odów eñskich zaœ b¹dÿ brak jest takiej asymetrii, b¹dÿ asymetria jest skierowana w przeciwnym kierunku (DE LA- COSTE i wspó³aut. 1991). Co wiêcej, szczegó³owe badania nad rozwojem anatomicznym pó³kul mózgowych wskazuj¹, e istotnie w pierwszym okresie rozwoju prawa pó³kula mo e rozwijaæ siê szybciej. Na przyk³ad w lewej pó³kuli póÿniej pojawiaj¹ siê niektóre zawoje w okolicy bruzdy Sylwiusza (CHI i wspó³aut. 1977). Wykazano równie, e kolaterale dendrytyczne w obszarach, które póÿniej zawiaduj¹ funkcjami mowy, rozwijaj¹ siê póÿniej w pó³kuli lewej, choæ generalnie ich gêstoœæ w tej pó³kuli jest wiêksza (SIMONDS i SCHEIBEL 1989). Warto zauwa yæ, e nie wszyscy autorzy zgadzaj¹ siê z teori¹ Geschwinda. Na ogó³ istnieje jednak zgodnoœæ co do faktu, i prenatalnie dzia³aj¹ce hormony p³ciowe w sposób istotny wp³ywaj¹ na rozwijaj¹cy siê mózg. W efekcie p³eæ mêska koreluje z takimi zjawiskami, jak leworêcznoœæ czy dysleksja. Coraz wiêcej prac sugeruje jednak, e mechanizmy dzia³ania hormonów mog¹ byæ znacznie bardziej z³o one ni to zak³ada teoria Geschwinda, np. e mog¹ byæ one inne u dwojga p³ci. Rozgranicza siê te sprawê iloœci androgenu oraz wra liwoœci tkanki nerwowej na ten zwi¹zek. Pojawiaj¹ siê równie prace postuluj¹ce, e to nie wysoki, a niski poziom testosteronu mo e prowadziæ do leworêcznoœci. Na przyk³ad badania MOFFAT i HAMPSON (1996a) sugeruj¹, e u osób leworêcznych poziom testosteronu w wieku doros³ym jest ni - szy, a nie wy szy od praworeêcznych. Dane te jednak nie podwa aj¹ s³usznoœci tez Geschwinda jeœli siê za³o y, e prenatalnie wy - szy poziom tego hormonu mo e prowadziæ do jego ni szego poziomu w wieku doros³ym. WP YW HORMONÓW P CIOWYCH NA ZACHOWANIE W YCIU DOROS YM Z informacji, jakie przedstawi³am wynika, e hormony dzia³aj¹ce w okresie prenatalnym maj¹ wp³yw organizuj¹cy zarówno na ró nicuj¹c¹ siê tkankê narz¹dów p³ciowych, jak i na tkankê nerwow¹. Oddzia³ywania te maj¹ oczywiœcie swoje konsekwencje w póÿniejszych zachowaniach i zdolnoœciach przejawianych przez poszczególne osoby. Hormony dzia³aj¹ jednak e równie w wieku doros³ym i, jak siê okazuje, ich aktualny poziom wcale nie jest obojêtny dla przebiegu wykonywanych czynnoœci. Dzia³anie to okreœla siê jako aktywizuj¹ce. Dobrym modelem do tego rodzaju badañ s¹ kobiety, u których cyklicznie nastêpuj¹ zmiany poziomu hormonów p³ciowych, zwi¹zane z cyklem menstruacyjnym. Pewnych dowodów dostarczaj¹ równie badania kobiet, u których stosuje siê hormonalne terapie zastêpcze, b¹dÿ po usuniêciu jajników w wieku rozrodczym, b¹dÿ w wieku postmenopauzalnym, gdy samoistnie u nich nastêpuje zahamowanie produkcji hormonów przez jajniki. Badania dotycz¹ równie mê czyzn, u których bada siê zarówno wp³yw indywidualnego zró nicowania poziomu hormonów, wp³yw fluktuacji zwi¹zanych z porami dnia i roku, jak te i wp³yw patologii hormonalnych.
34 ANNA GRABOWSKA FLUKTUACJE WYDOLNOŒCI PSYCHICZNEJ W ZALE NOŒCI OD FAZY CYKLU MENSTRUACYJNEGO U KOBIET Doœæ dobrze wiadomo, jakie zmiany w poziomie poszczególnych hormonów p³ciowych zachodz¹ u kobiet w czasie cyklu menstruacyjnego. W póÿnym okresie folikularnym (czyli bezpoœrednio poprzedzaj¹cym jajeczkowanie) nastêpuje skokowy krótkotrwa³y wzrost poziomu estradiolu, przy jednoczeœnie stosunkowo niskim poziomie progesteronu. Poziom estradiolu i progesteronu wzrasta te i utrzymuje siê na stosunkowo wysokim poziomie przez kilka dni w tzw. fazie œrodkowo-lutealnej (pomiêdzy jajeczkowaniem a miesi¹czk¹). W fazie menstruacyjnej oraz bezpoœrednio po niej poziom obu tych hormonów pozostaje niski. U kobiet wystêpuj¹ równie pewne wahania poziomu testosteronu, lecz ze wzglêdu na ogólnie bardzo nisk¹ zawartoœæ tego hormonu we krwi jest on na ogó³ pomijany w badaniach. Badacze interesowali siê wp³ywem miesiêcznych fluktuacji hormonalnych na dwa typy zjawisk. Po pierwsze badano, czy hormony maj¹ wp³yw na poziom wykonania takich funkcji, w których dwie p³cie wykazuj¹ najwiêksze ró nice; po drugie, interesowano siê czy fluktuacje poziomu hormonów maj¹ wp³yw na wzorzec asymetrii pó³kulowej, która, jak wielokrotnie dowiedziono, równie wykazuje zró - nicowanie p³ciowe (u mê czyzn asymetria mózgowa jest zwykle wyraÿniej zaznaczona). Rozumowanie, jakie le a³o u podstawy badania zmiennoœci funkcji, w których stwierdza siê najwiêksze ró nice p³ciowe, by³o nastêpuj¹ce. Jeœli to hormony decyduj¹ o tym, jak wykonujemy dany test, to poziom wykonania tych zadañ, w których na ogó³ przewagê maj¹ kobiety powinien byæ najwy szy wówczas, gdy poziom hormonów eñskich jest najwy szy. Odwrotny efekt zaœ powinno siê obserwowaæ w odniesieniu do zadañ, w których tradycyjnie mê czyÿni uzyskuj¹ lepsze wyniki: w tym przypadku kobiety powinny je rozwi¹zywaæ najlepiej gdy poziom eñskich hormonów jest najni szy. Wyniki, jakie w ró nych testach uzyskano, w przybli eniu potwierdzaj¹ te przewidywania (SHERWIN 1994). Zacznijmy od omówienia wyników testów wzrokowo-przestrzennych, w których lepsi s¹ mê czyÿni. Stwierdzono m.in., e w teœcie ukrytych figur, polegaj¹cym na odnalezieniu figury ukrytej wœród innych, kobiety wypada³y najgorzej w okresie przedowulacyjnym, w którym poziom estradiolu jest najwy szy (KOMENICH i wspó³aut. 1978). Podobnie niski poziom wykonania testów przestrzennych obserwowano w œrodkowej fazie lutealnej, która równie charakteryzuje siê wysokim poziomem hormonów eñskich. Odwrotne wyniki uzyskano w okresie menstruacji, w którym poziom hormonów eñskich jest najni szy (HAMPSON ikimura 1988, HAMPSON 1990a). Badania te opiera³y siê na relacjach badanych kobiet dotycz¹cych fazy cyklu w jakiej siê aktualnie znajduj¹ i przewidywaniach dotycz¹cych typowego poziomu hormonów w tym okresie. S¹ jednak równie prace, w których bezpoœrednio badano poziom hormonów we krwi lub œlinie. Badania te potwierdzi³y poprzednie doniesienia: w okresie przedowulacyjnym, gdy poziom estrogenu jest wysoki, kobiety s³abo wypada³y w testach przestrzennych, w okresie menstruacji oraz w okresie pomiêdzy menstruacj¹ a jajeczkowaniem zaœ, gdy poziom hormonów eñskich jest niski, osi¹ga³y znacznie lepsze wyniki (HAMPSON 1990b, PHILLIPS i SHERWIN 1992b). Nowsze badania nie tylko potwierdzi³y te wyniki (dla testu rotacji przestrzennej uznawanego za najbardziej mêski test), ale co wa niejsze, wykaza³y istnienie negatywnej korelacji pomiêdzy poziomem estradiolu i wykonaniem testu (MAKI i wspó³aut. 2002). Na podstawie tego rodzaju badañ mo na wiêc wysnuæ wniosek, e wysoki poziom estradiolu ma negatywny wp³yw na poziom wykonania zadañ przestrzennych. Stwierdzenie to pozostaje w zgodzie z pogl¹dem, i mê czyÿni przewy szaj¹ kobiety pod wzglêdem zdolnoœci przestrzennych. A jak wypadaj¹ kobiety w zadaniach werbalnych w zale noœci od fazy cyklu? S¹ to te zadania, w których na ogó³ uzyskuj¹ one lepsze wyniki ni mê czyÿni. Przewidywania s¹ tu oczywiœcie takie, e w fazach charakteryzuj¹cych siê wysokim poziomem estradiolu kobiety powinny uzyskiwaæ wy sze wyniki, ni w fazach charakteryzuj¹cych siê niskim poziomem tego hormonu. Rzeczywiœcie badania wykaza³y, e kobiety osi¹ga³y lepsze wyniki (krótsze czasy) w zadaniach artykulacyjnych polegaj¹cych np. na nazywaniu kolorów lub g³oœnym odczytywaniu s³ów w czasie fazy lutealnej (ANDERSON 1972). W bardziej z³o onych zadaniach, wymagaj¹cych zrozumienia z³o onych s³ownych instrukcji, kobiety równie wypada³y gorzej w fazie menstruacyjnej ni w fazach, w których poziom eñskich hormonów jest wysoki (WICKHAM 1958); podobnie by³o w
Mózg w mocy hormonów 35 odniesieniu do testów fluencji werbalnej (HAMPSON 1990a, 1990b, MAKI i wspó³aut. 2002). Maki i wspó³autorzy wykazali ponadto poztywn¹ korelacjê pomiêdzy poziomem estradiolu a poziomem fluencji werbalnej. W konkluzji mo na stwierdziæ, e choæ tego typu badañ nie jest bardzo wiele, przynios³y one doœæ zgodne wyniki wskazuj¹ce, e estrogen wspomaga wykonanie prostych zadañ werbalnych czy artykulacyjnych u kobiet. Ciekawe wyniki uzyskano w prowadzonych ostatnio badaniach dotycz¹cych ró nych form pamiêci (MAKI i wspó³aut. 2002). Okaza³o siê, e estradiol ma wp³yw na pewne formy pamiêci utajonej np. na tzw. priming 4. Interesuj¹ce jest to, e w przypadku primingu semantycznego (gdzie w grê wchodzi³o rozumienie znaczenia kategorii pamiêtanych bodÿców) wp³yw estradiolu by³ pozytywny, zaœ w przypadku primingu percepcyjnego (gdzie pamiêæ by³a oparta o obrazy wzrokowe bodÿców) efekt by³ negatywny. Te, na pierwszy rzut oka doœæ zaskakuj¹ce wyniki, bardzo dobrze wpisuj¹ siê w koncepcjê o pozytywnym wp³ywie estrogenu na procesy jêzykowe i negatywnym na procesy wzrokowo-przestrzenne. Badania dotyczy³y jeszcze jednej sfery zadañ, w których kobiety na ogó³ wykazuj¹ przewagê nad mê czyznami, a mianowicie zadañ wymagaj¹cych sprawnoœci manualnej. Przewidywano, e kobiety powinny uzyskiwaæ szczególnie dobre wyniki w testach ruchowych w fazach z wysokim poziomem hormonów eñskich. Uzyskane wyniki potwierdzi³y te przypuszczenia. W fazie lutealnej kobiety wykazywa³y wiêksz¹ sprawnoœæ manualn¹ (mierzono prêdkoœæ i koordynacjê wykonania), ni w fazach z niskim poziomem estrogenu (HAMPSON ikimura 1988, MAKI i wspó³aut. 2002). Poniewa mê czyÿni i kobiety ró ni¹ siê nie tylko pod wzglêdem poziomu wykonania ró nych zadañ, ale równie pod wzglêdem funkcjonalnej asymetrii ich mózgów, zadawano sobie pytanie, czy stopieñ tej asymetrii mo e ulegaæ zmianom w zale noœci od cyklu menstruacyjnego. Przeprowadzono bardzo wiele badañ na ten temat, których wyniki nie zawsze s¹ jednoznaczne. Ogólnie wskazuj¹ one, e równie asymetria mózgowa podlega wp³ywowi hormonów p³ciowych. W jednym z takich eksperymentów badano (SANDERS i WENMOTH 1998) kobiety w œrodkowej fazie lutealnej, gdy poziom estrogenu jest stosunkowo wysoki i w fazie menstruacyjnej, gdy jest on niski. Stosowano dwa ró ne testy rozdzielnousznego s³yszenia 3, z których jeden zosta³ dobrany jako test wykazuj¹cy przewagê lewej pó³kuli/prawego ucha (test w którym stosowano sylaby sk³adaj¹ce siê ze spó³g³oski i dwóch samog³osek np. baa) oraz drugi, wykazuj¹cy przewagê pó³kuli prawej/lewego ucha (w którym osoby badane mia³y rozpoznawaæ muzyczne akordy). Testy te umo liwia³y porównanie sprawnoœci dzia³ania ka dej z pó³kul w zale - noœci od poziomu hormonów. W badaniach tych, zgodnie z przewidywaniem, obserwowano przewagê lewej pó³kuli dla materia³u werbalnego i prawej dla materia³u muzycznego, niezale nie od fazy cyklu. Hormony jednak e wywiera³y istotny wp³yw na poziom wykonania tego zadania. Najwiêkszy stopieñ asymetrii w przypadku zadañ muzycznych obserwowano w fazie menstruacyjnej, zaœ w przypadku zadañ werbalnych w fazie lutealnej. Interesujace jest przy tym, e zale noœæ ta wynika³a z jednej strony z bardzo niskiego w fazie menstruacyjnej wykonania zadnia muzycznego przez lew¹ pó³kulê a jednoczeœnie bardzo dobrego przez praw¹, z drugiej zaœ, z bardzo s³abego poziomu funkcjonowania prawej pó³kuli w fazie lutealnej dla materia³u werbalnego i bardzo dobrego funkcjonowania w tej fazie pó³kuli lewej. Z danych tych wynika wiêc, e wraz z poziomem hormonów zmienia siê zarówno poziom funkcjonowania lewej, jak i prawej pó³kuli. Zmiany te jednak e id¹ w ró nych kierunkach: lewa pó³kula, niezale nie od typu materia³u jaki opracowuje, dzia³a lepiej w fazie lutealnej, prawa zaœ, lepiej w fazie menstruacyjnej. Podsumowuj¹c, wzrost poziomu estrogenów ma odwrotny wp³yw na dwie pó³kule: lewa poprawia swoje mo liwoœci, prawa ulega st³umieniu. Ten wzorzec zgadza siê z charakterem dzia³ania ka dej z pó³kul. Lewa, werbalna, funkcjonuje lepiej w fazie, w której wysoki jest poziom estrogenów wspomagaj¹cych 4 Priming to forma pamiêci utajonej polegaj¹ca na tym e bodÿce, z którymi wczeœniej osoba badana mia³a do czynienia wp³ywaj¹, choæ w sposób nieuœwiadomiony, na jej aktualne zachowanie. Na przyk³ad jeœli wczeœniej zapoznajemy siê z jak¹œ list¹ s³ów i po jakimœ czasie mamy utworzyæ jak¹œ inna listê ze s³ów, które nam przyjd¹ do g³owy, to wœród wymienionych wyrazów stosunkowo czêsto znajd¹ siê te, które by³y na poprzedniej liœcie lub te inne, lecz semantycznie jakoœ z nimi powi¹zane.
36 ANNA GRABOWSKA funkcje werbalne. Prawa, niewerbalna, ( przestrzenna ) dzia³a lepiej w fazie menstruacyjnej, w której poziom estrogenów jest niski, co sprzyja wykonaniu funkcji niewerbalnych (w tym przypadku muzycznych). Inne prace dotycz¹ce wp³ywu zmian hormonalnych w cyklu menstruacyjnym na asymetriê funkcjonaln¹ mózgu (AYEMUS i wspó³aut. 1989, MEAD i HAMPSON 1996, BIBAWI i wspó³aut. 1995) potwierdzaj¹ tezê o istnieniu zwi¹zku pomiêdzy tymi zjawiskami, wskazuj¹c jednoczeœnie, e zwi¹zek ten mo e byæ bardziej z³o ony, ni sugeruj¹ to przytoczone wy ej badania SANDERS i WENMOTH (1998). Ponadto niektóre prace postuluj¹, e istotne znaczenie ma nie tyle poziom estrogenów co progesteronu, który, poprzez zmniejszenie transmisji miêdzypó³kulowej, prowadzi do zmniejszenia funkcjonalnej asymetrii mózgu (HAUSMANN i GUNTURKUN 2000). Ogólnie, badania kobiet w ró nych fazach cyklu menstruacyjnego potwierdzaj¹ tezê, e hormony nie tylko wp³ywaj¹ na mózg w okresie jego organizacji, ale równie maj¹ aktywizuj¹cy wp³yw w doros³ym yciu cz³owieka. Wysoki poziom hormonów eñskich sprzyja dobremu wykonaniu zadañ, w których na ogó³ lepsze wyniki uzyskuj¹ kobiety, zaœ obni a wyniki w testach, w których prym wiod¹ mê czyÿni. Ma to swoje konsekwencje dla aktualnego stanu asymetrii funkcjonalnej mózgu. Fluktuacje asymetrii mózgowej zale ne od hormonów wykazywano nie tylko w badaniach dotycz¹cych faz menstruacyjnych. W eksperymentach prowadzonych przy pomocy techniki neuroobrazowania u starszych kobiet stosuj¹cych kuracje estrogenowe wykazano np. e wskutek kuracji zwiêksza siê asymetria mózgowa dla pamiêci operacyjnej, tzw. HERA (ang. hemisphere encoding/retrival asymmetry), polegaj¹ca na aktywacji lewych p³atów czo³owych w procesach zapamiêtywania i prawych w procesach przypominania (SHAYWITZ i wspó³aut. 1999). Ostatnie badania MOFFAT i HAMPSON (2000) wykaza³y z kolei, e poziom testosteronu we krwi osób leworêcznych i praworêcznych ma zwi¹zek z lateralizacj¹ funkcji werbalnych w ich mózgach: jest on wy szy u tych osób, u których ta sama pó³kula jest dominuj¹ca dla funkcji jêzykowych i ruchowych (np. u osób praworêcznych lewa pó³kula). Wyjaœnienie tego typu odkryæ pozostaje ci¹gle w sferze domys³ów. WP YW KURACJI ESTROGENOWYCH NA FUNKCJE MÓZGOWE KOBIET PrzejdŸmy teraz do omówienia wp³ywu estrogenów podawanych kobietom w celach leczniczych. Najwiêcej danych dotyczy kobiet, które zosta³y poddane zastêpczej kuracji estrogenowej w okresie postmenopauzalnym. Menopauza to przejœcie z fazy rozrodczej do bezp³odnej, w czasie której jajniki produkuj¹ coraz mniejsz¹ dawk¹ estradiolu i progesteronu, co w konsekwencji prowadzi do ustania menstruacji. Poniewa, jak siê uwa a, zaprzestanie produkcji estradiolu prowadzi do wielu negatywnych skutków takich jak osteoporoza, os³abienie wydolnoœci psychicznej, obni enie nastroju, niepokoju, bezsennoœci i innych nieprzyjemnych objawów wegetatywnych, obecnie proponuje siê kuracjê zastêpcz¹, polegaj¹c¹ na podawaniu estradiolu. Badania wskazuj¹, e podawanie togo hormonu nie tylko usuwa te nieprzyjemne dolegliwoœci, lecz równie mo e wp³ywaæ na wydolnoœæ psychiczn¹. Dotyczy to zw³aszcza pamiêci. Ju w latach 50. po raz pierwszy opisywano skutki podawania starszym kobietom estrogenów. W jednym z badañ np. podawano 75 letnim kobietom przez 12 miesiêcy estrogen (1 raz na tydzieñ) innym zaœ placebo. Stwierdzono wzrost ilorazu inteligencji (ang. inteligence quotient IQ) w skali werbalnej testu Wechslera u kobiet za ywaj¹cych estrogen, podczas gdy u kobiet którym podawano placebo zanotowano spadek IQ (CALDWELL i WATSON 1952). Podobnych zmian nie obserwowano dla skali niewerbalnej. Ju te wczesne wyniki wskazywa³y, e pozytywny wp³yw, jaki wywiera estrogen na procesy psychiczne, mo e ograniczaæ siê tylko do funkcji werbalnych. Interesuj¹ce jest, e po odstawieniu estrogenów, po okresie jednego roku wyniki tych samych osób spad³y, co wskazuje, e efekt dzia³ania estrogenu jest krótkotrwa³y i wi¹ e siê prawdopodobnie z aktualnym poziomem tego hormonu. Trzeba podkreœliæ, e wyniki badañ nad wp³ywem estrogenów podawanych starszym kobietom na pamiêæ i uczenie siê nie s¹ ca³kiem jednoznaczne (SHERWIN 1994, YAFFE i wspó³aut. 1998). Problem w tym, e ró ni badacze stosowali ró ne testy oraz, e czêsto nie mierzono rzeczywistego poziomu estrogenu we krwi. W efekcie trudno jest wiêc powiedzieæ, jakim oddzia³ywaniom podlega³y mózgi badanych osób. Generalnie jednak e, wiele
Mózg w mocy hormonów 37 prac potwierdza pozytywny wp³yw estrogenów na pamiêæ, zw³aszcza na pamiêæ werbaln¹ (ROBINSON i wspó³aut. 1994, WOLF i wspó³aut. 1999, HOGERVORST i wspó³aut. 1999, DRAKE i wspó³aut. 2000, CARLSON isherwin 2000). Dodatkowym argumentem potwierdzaj¹cym tak¹ tezê jest stwierdzenie korelacji pomiêdzy dawk¹ podawanych estrogenów a wynikami testów pamiêci (WOLF i wspó³aut. 1999). Wykazano ponadto, e kuracje estrogenowe u dziewcz¹t z zespo³em Turnera (genotyp X0 prowadz¹cy do braku jajników) poprawia³y ich pamiêæ zarówno werbaln¹, jak i niewerbaln¹ (ROSS i wspó³aut. 2000). Generalnie wp³yw estrogenów nie jest jednak du y i nie dotyczy wszystkich stosowanych testów (SHERWIN 1998). Oprócz badañ dotycz¹cych funkcji poznawczych, w literaturze mo na równie znaleÿæ doniesienia wskazuj¹ce, e u kobiet stosuj¹cych hormonaln¹ terapiê zastêpcz¹ poprawia siê równie szybkoœæ wykonywania zadañ ruchowych (HOGEVORST i wspó³aut. 1999). Szeroko zakrojone badania na du ej próbce kobiet w podesz³ym wieku wykaza³y, e za ywanie estrogenu chroni³o je przed zmianami typu demencji starczej. Meta-analiza dokonana przez YAFFE i wspó³aut. (1998) wskazuje, e o 29% zmniejsza siê ryzyko wyst¹pienia objawów demencji u osób za ywaj¹cych estrogen. W wielu testach wypada³y one lepiej ni ich równolatki, które nie by³y poddane takiej kuracji (JACOBS i wspó³aut. 1998). S¹ te dane wskazuj¹ce, e estrogen mo e w pewnym stopniu chroniæ przed rozwojem choroby Alzheimera. Ju w latach 80. pewien m³ody lekarz Howard Fillit zastosowa³ estrogen u 80-cio letniej kobiety (Elzy) chorej na chorobê Alzheimera. Wskutek terapii Elza z cichej, apatycznej, niezdolnej do nauczenia siê wielokrotnie powtarzanych par s³ów sta³a siê rozmown¹, zwracaj¹c¹ uwagê na otoczenie i zdoln¹ do uczenia siê osob¹. Pod wp³ywem estrogenu u Elzy inaczej zacz¹³ funkcjonowaæ mózg. Co wiêcej, otrzyma³a nawet propozycjê wyjœcia za m¹ za swojego ch³opaka poetê (cyt. za WICKELGREN 1997). Kolejne badania dostarczy³y zachêcaj¹cych wyników wskazuj¹cych, e hormony mog¹ zapobiegaæ lub spowalniaæ rozwój choroby Alzheimera (HENDERSON 1997, CHOLERTON i wspó³aut. 2002). Badania te prowadzono m. in. na populacjach starszych kobiet i porównywano czêstoœæ wyst¹pienia choroby Alzheimera u osób stosuj¹cych i nie stosuj¹cych estrogenow¹ kuracjê zastêpcz¹. W badaniach, w których bra³o udzia³ 1124 starszych kobiet, monitorowanych przez 1 5 lat, TANG i wspó³aut. (1996) stwierdzili, e jedynie u 6% spoœród tych, które za ywa³y preparaty estrogenowe rozwinê³a siê choroba Alzheimera w porównaniu z 16% wœród kobiet, które nie stosowa³y kuracji estrogenowej. Podobne dane przedstawiono w pracy przegl¹dowej HENDERSONA (1997). W innych badaniach prowadzonych na kobietach z chorob¹ Alzheimera niektórym pacjentkom podawano przez pewien okres estrogeny a innym placebo i porównywano efekty. Stwierdziono m.in. e podawanie estrogenu przez 2 miesi¹ce prowadzi do poprawy pamiêci i uwagi (ASTHANA i wspó³aut. 2001). Inni badacze z kolei stwierdzili bezpoœredni¹ zale- noœæ pomiêdzy poziomem estrogenu we krwi a wystêpowaniem choroby Alzheimera u starszych kobiet. U pacjentek z chorob¹ Alzheimera stwierdzono ni szy poziom estradiolu ni u pacjentek zdrowych (MANLY i wspó³aut. 2000). Danych pochodz¹cych od pacjentów z chorob¹ Alzheimera jest ci¹gle jednak zbyt ma³o, a krótkotrwa³e badania prowadzone na stosunkowo nielicznych próbach z niedostatecznie kontrolowanymi zmiennymi nie pozwalaj¹ na jednoznaczne konkluzje (YAFFE i wspó³aut. 1998). Bardzo dobrym sposobem na mierzenie efektów estrogenów na pracê mózgu by³o badanie kobiet, które przesz³y tzw. chirurgiczn¹ menopauzê. S¹ to kobiety, którym ze wzglêdów terapeutycznych usuniêto jajniki, co oczywiœcie spowodowa³o drastyczn¹ zmianê poziomu estrogenów. Tego rodzaju przypadki pozwalaj¹ na bardzo œcis³¹ kontrolê wszystkich parametrów. W dobrze zaplanowanych badaniach tego rodzaju mierzy siê poziom hormonów w jakiœ czas przed wykonaniem operacji, a nastêpnie w ró nych okresach po operacji, jednoczeœnie daj¹c do wykonania ró ne zadania badaj¹ce procesy poznawcze. W niektórych badaniach podaje siê ró nym kobietom ró ne formy estrogenu. Czêsto te za grupê porównawcz¹ s³u ¹ kobiety, którym podaje siê placebo. Grupê kontroln¹ mog¹ stanowiæ pacjentki, które przesz³y np. operacjê usuniêcia macicy, ale nie jajników. W tego rodzaju badaniach stwierdzono, e ju po up³ywie dwóch miesiêcy od operacji kobiety otrzymuj¹ce estrogen b¹dÿ poprawi³y swoje wyniki, b¹dÿ ich nie pogarsza³y w testach pamiêci werbalnej i uczenia siê par s³ów, podczas gdy kobiety za-
38 ANNA GRABOWSKA ywaj¹ce placebo w analogicznych testach b¹dÿ utrzymywa³y sta³y poziom wykonania, b¹dÿ go pogarsza³y (SHERWIN 1988, SHERWIN iphillips 1990, PHILLIPS isherwin 1992a). Pogorszenie takie stwierdzano równie i w innych badaniach, wykazuj¹c jednoczeœnie, e wystêpuje ono w silniejszym stopniu ni u kobiet z fizjologiczn¹ menopaus¹ (NAPPI i wspó³aut. 1999). Podsumowuj¹c, badania dotycz¹ce wp³ywu estrogenów u kobiet wskazuj¹, e dzia³a on pozytywnie zarówno na krótkotrwa³¹, jak i d³ugotrwa³¹ pamiêæ werbaln¹. Podobnych efektów nie stwierdza siê dla pamiêci niewerbalnej. Ponadto, hormony eñskie przeciwdzia³aj¹ demencji starczej. A jak dzia³a testosteron? Poziom tego hormonu u kobiet jest generalnie bardzo niski. Wspomina³am wczeœniej, e w niektórych przypadkach mo e on jednak byæ patologicznie wysoki, co na ogó³ prowadzi do wyj¹tkowo dobrych wyników w testach przestrzennych. Stwierdzono, e podawanie testosteronu podczas terapii transseksualnych kobiet wp³ywa pozytywnie na poziom wykonania testów przestrzennych (SLABBEKOORN i wspó³aut. 1999). S¹ równie badania, w których starano siê okreœliæ wp³yw naturalnych zmian poziomu testosteronu na funkcje poznawcze u kobiet. Zgodnie z oczekiwaniem wykazano w nich, e stosunkowo wysoki poziom testosteronu sprzyja dobremu wykonaniu testów przestrzennych (MOFFAT i HAMPSON 1996b). Nie stwierdzono natomiast jego wp³ywu na testy werbalne (NEAVE i wspó³aut. 1999). HORMONY A FUNKCJE MÓZGOWE U MÊ CZYZN Nieco inaczej sprawa przedstawia siê u mê- czyzn. Niektóre badania wskazywa³y, e wysoki poziom testosteronu sprzyja wykonaniu testów przestrzennych, zaœ ma negatywny wp³yw na testy werbalne (CHRISTIANSE i KNUSSMANN 1987). Obecnie bardziej powszechna jest jednak opinia, e wysoki poziom testosteronu u mê czyzn wi¹ e siê ze s³abym wykonaniem testów przestrzennych (MOFFAT i HAMPSON 1996b, KIMURA 1996). Przeprowadzono interesuj¹ce badania (O CONNOR i wspó³aut. 2001) na mê czyznach, którym podawano przez 8 tygodni testosteron lub placebo oraz na mê czyznach, u których wystêpowa³o zaburzenie polegaj¹ce na obni onej produkcji testosteronu przez j¹dra. Tej ostatniej grupie równie podawano testosteron. Porównuj¹c poziom wykonania testów poznawczych przez badane grupy przed kuracj¹ i w jej trakcie stwierdzono, e w grupie zdrowych mê - czyzn podanie testosteron obni a³o ich zdolnoœci wzrokowo-przestrzenne. Grupa ta zaœ w wyniku kuracji osi¹ga³a lepsze wyniki ni grupa z pacebo w testach fluencji werbalnej. Grupa z obni on¹ produkcj¹ testosteronu ogólnie we wszystkich testach wypada³a gorzej, ni pozosta³e grupy, jednak jej wyniki poprawia³y siê pod wp³ywem podawania testosteronu. Dane te sugerowa³y wiêc, e u mê czyzn, przeciwnie ni u kobiet, wysoki poziom testosteronu (powy ej normy) ma zaburzaj¹cy wp³yw na zdolnoœci przestrzenne a pozytywny na werbalne. Jeœli jednak testosteron podawaæ mê czyznom w starszym wieku, u których w sposób naturalny nast¹pi³ jego spadek, efekty s¹ pozytywne (CHERRIER i wspó³aut. 2001) i to zarówno w odniesieniu do zdolnoœci przestrzennych, jak i pamiêci werbalnej. Ogólnie wiêc testosteron zaaplikowany osobom o niskim jego poziomie (kobietom, mê czyznom z patologicznie niskim poziomem tego hormonu lub mê czyznom starszym) wp³ywa pozytywnie na wyniki testów przestrzennych. Odwrotnie jest, gdy podaje siê go osobom z naturalnie wysokim jego poziomem. Optymalny wydaje siê wiêc poziom poœredni. Jeœli porównywano wyniki mê czyzn charakteryzuj¹cych siê ró nym lecz w granicach normy poziomem testosteronu, nie stwierdzono widocznego wp³ywu na wykonanie zadañ poznawczych (KAMPEN isherwin 1996). Interesuj¹ce jest, e w zale noœci od pory dnia nastêpuj¹ fluktuacje poziomu testosteronu (jego poziom jest najwy szy rano). Zastanawiano siê, czy te fluktuacje maj¹ wp³yw na poziom wykonania testów poznawczych. Jeœli dotychczasowe przypuszczenia s¹ s³uszne, to kobiety badane wczeœnie rano powinny lepiej wykonywaæ testy przestrzennne, ni kobiety badane w póÿniejszych godzinach. U mê czyzn tendencja powinna byæ dok³adnie odwrotna. Wyniki uzyskane przez MOFFAT i HAMPSON (1996b) oraz KIMURÊ (1996) w odniesieniu do mê czyzn potwierdzi³y te przewidywania. Niektórzy autorzy wskazuj¹, ponadto, na istnienie sezonowych wahañ poziomu wykonania testów poznawczych u mê czyzn (KIMURA i TOUSSAINT 1991, KIMURA ihampson 1994) co, jak postulowano, ma zwi¹zek z sezonowymi fluktuacjami testosteronu. Nowsze badania
Mózg w mocy hormonów 39 wskazuj¹, e rzeczywiœcie pory roku maja wp³yw na wydolnoœæ psychiczn¹ i asymetriê mózgow¹ (i to nie tylko u mê czyzn, lecz równie u kobiet), jednak zwi¹zek tych zjawisk z fluktuacjami hormonów jest niejasny (por. WISNIEWSKI inelson 2000). Jeœli chodzi o wp³yw estrogenów na funkcje psychiczne u mê czyzn (estradiol u mê - czyzn jest produkowany z testosteronu w procesie zwanym aromataz¹) to dane s¹ niejednoznaczne. Niektórzy badacze stwierdzaj¹ negatywny zwi¹zek pomiêdzy iloœci¹ naturalnie wystêpuj¹cego estradiolu a wydolnoœci¹ umys³ow¹ (BARRETT-CONNOR i wspó³aut. 1999). Inni wykazuj¹, e zwi¹zek ten jest pozytywny, przynajmniej jeœli chodzi o poziom wykonania niektórych testów anga uj¹cych pamiêæ krótkotrwa³¹ i uwagê (CARLSON isherwin 2000) oraz pamiêæ wzrokow¹ (KAMPEN isherwin 1996). Ciekawe, e badania prowadzone na starszych osobach powy ej 65 roku ycia wykaza³y, e poziom estradiolu u mê czyzn jest wy szy ni u kobiet w podobnym wieku, nie stosuj¹cych estrogenowych kuracji zastêpczych (CARLSON i SHERWIN 2000). Konkluzje, jakie wyci¹gaj¹ autorzy odnoœnie pozytywnego wp³ywu estradiolu na pamiêæ u mê czyzn mog¹ jednak budziæ w¹tpliwoœci ze wzglêdu na fakt, e badana grupa mê czyzn ró ni³a siê od kobiet równie wyraÿnie wy szym poziomem testosteronu. Podsumowuj¹c zagadnienie wp³ywu hormonów na funkcje psychiczne w wieku doros³ym mo na stwierdziæ, e wp³yw ten zale y od badanej funkcji jest ró ny u dwóch p³ci. UWAGI KOÑCOWE Wiele badañ, a zw³aszcza te, które wskazywa³y na pozytywna rolê estrogenów w zapobieganiu i leczeniu choroby Alzheimera, budzi szereg w¹tpliwoœci. Stwierdzenie, e hormony p³ciowe mog¹ rzeczywiœci wp³ywaæ na procesy psychiczne nieuchronnie domaga³o siê wskazania, jaka jest neurobiologiczna natura tych zmian. Obecnie prowadzi siê wiele doœwiadczeñ maj¹cych na celu wyjaœnienie tych kwestii. Niezwykle szybko rozwijaj¹ce siê badania dostarczaj¹ wielu dowodów wskazuj¹cych, jakie konkretne mechanizmy s¹ odpowiedzialne za wp³ywy hormonów na procesy mózgowe. Badania te wskazuj¹, e hormony, których rolê ograniczano dot¹d do sfery zachowañ i procesów zwi¹zanych z seksem odgrywaj¹ zasadnicz¹ rolê w biochemicznych procesach zachodz¹cych w mózgu. Wp³ywy te dotycz¹ zw³aszcza tych rejonów mózgu, które zwi¹zane s¹ z procesami uczenia siê i pamiêci. Wykazano miêdzy innymi, e pod ich wp³ywem mog¹ tworzyæ siê nowe po³¹czenia synaptyczne, a nawet powstawaæ kolce i drzewka dendrytyczne. Eksperymentalnie dowiedziono te, e dzia³aj¹ protekcyjnie na neurony, zapobiegaj¹c ich degeneracji w procesach demencyjnych. Coraz lepiej poznajemy te mechanizmy molekularne tych zmian. Omówienie tych niezwykle ciekawych wyników przekracza jednak mo- liwoœci tego artyku³u. Warto jednak podkreœliæ, e badania biochemiczne, molekularne i anatomiczne pokazuj¹ce, w jaki sposób hormony wp³ywaj¹ na nasze procesy psychiczne, nie tylko uwiarygodniaj¹ badania psychologiczne, ale otwieraj¹ zupe³nie nowe perspektywy dla zrozumienia ludzkich zachowañ oraz dla przeciwdzia³ania chorobom atakuj¹cym mózg. BRAIN IN THE HORMONES POWER Summary This review article describes the organizational effects of sex hormones on the developing brain and their activational role in regulation of brain function in adulthood. Gender differences in behavior and mental function depend on the action of sex hormones. Clinical studies showing the consequences of hormonal abnormalities, the effects of hormonal treatment as well as the effects of natural fluctuations in the circulating sex hormones are presented. All these data lead to the coherent view that hormones not only control reproductive behavior but also play a key role in regulation of various cognitive functions. Findings of basic neuroscience help to elucidate the mechanisms of hormones action at the level of neurochemistry or fine-grained neuroanatomy of synaptic connections in the brain areas known to be critically involved in learning and memory.
40 ANNA GRABOWSKA LITERATURA AYEMUS M., WEXLER B. E., BOULIS N., 1989. Changes in perceptual asymmetry with the menstrual cycle. Neuropsychologia 27, 233 240. ANDERSON E. I., 1972. Cognitive performance and mood changes as they relate to the menstrual cycle and estrogen level. Dissert. Abstr. Int. 33, 758B. ANDERSON R. H., FLEMING D. E., RHEES R. W., KINGHORN E., 1986. Relationships between sexual activity, plasma testosterone, and the volume of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area in prenatally stressed and non-stressed rats. Brain. Res. 370, 1 10. ASTHANA S., BAKER L. D., CRAFT S., STANCZYK F. Z., VEITH R.C., RASKIND M. A., PLYMATE S. R., 2001. High-dose estradiol improves cognition for women with AD: results of a randomized study. Neurology 57, 605 612. BARRETT-CONNOR E., GOODMAN-GRUEN D., PATAY B., 1999. Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84, 3681 3685. BEATTY W. W., 1992. Gonadal hormones and sex differences in nonreproductive behaviors. [W:] Handbook of behavioral neurobiology: sexual differentiation. GERALL A. A., MOLTZ H., WARD I. L. (red.). New York, Plenum, 363. BENBOW C. P., 1988. Sex differences in mathematical reasoning abilities in intellectually talented preadolescents: the nature, effects, possible causes. Behav. Brain. Sci. 11, 169 232. BERENBAUM S. A., HINES M., 1992. Early androgens are related to childhood sex-typed toy preferences. Psychol. Sci. 3, 203 206. BIBAWI D., CHERRY B., HELLIGE J. B., 1995. Fluctuations of perceptual asymmetry across time in women and men: effects related to the menstrual cycle. Neuropsychologia 33, 131 138. BREEDLOVE S. M., 1994. Sexual differentation of the human nervous system. Ann. Rev. Psychol. 45, 389 418. CALDWELL B. M., WATSON R. I., 1952. An evaluation of psychologic effects of sex hormone administration in aged women. Results of therapy after six months. J. Gerontol. 7, 228 244. CARLSON N. R., 1998. Physiology of behavior: reproductive behavior. Allyn and Bacon, Boston, 10, 289 323. CARLSON L. E., SHERWIN B., 2000. Higher levels of plasma estradiol and testosterone in healthy elderly men compared with age-matched women may protect aspects of explicit memory. J. North Am. Menopause Soc. 7, 168 177. CHERRIER M. M., ASTHANA S., PLYMATE S., BAKER L., MATSUMOTO A. M., PESKIND E., RASKIND M. A., BRODKIN K., BREMNER W., PETROVA A., LATENDRESSE S., CRAFT S., 2001. Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men. Neurology 57, 80 88. CHI J. G., DOOLING E. C., GILLES F. H., 1977. Left-right asymmetries of the temporal speech areas of the human fetus. Arch. Neurol. 34, 346 348. CHOLERTON B., GLEASON C. E., BAKER L. D., ASTHANA S., 2002. Estrogen and Alzheimer s disease: the story so far. Drugs Aging 19, 405 427. CHRISTIANSE K., KNUSSMANN R., 1987. Sex hormones and cognitive functioning in men. Neuropsychobiology 18, 27 36. CREWS D., 1994. P³eæ zwierz¹t. Œwiat Nauki 46 53. DE LACOSTE M. C., HORVATH D. S., WOODWARD D. J., 1991. Possible sex diferences in the developing human fetal brain. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 13, 831 846. DITTMANN R. W., 1997. Sexual behavior and sexual orientation in females with congenital adrenal hyperplasia. Sexual Orientation. DORNER G., 1985. Sex-specific gonadotrophin secretion, sexual orientation and gender role behaviour. Exp. Clin. Endocrinol. 86, 1 6. DORNER G., SCHENK B., SCHMIEDEL B., AHRENS L., 1983. Stressful events in prenatal life of bi- and homosexual men. Exp. Clin. Endocrinol. 81, 83 87. DRAKE E. B., HENDERSON V. W., STANCZYK F. Z., MCCLEARY C. A., BROWN W. S., SMITH C. A., RIZZO A. A., MURDOCK G. A., BUCKWALTER J. G., 2000. Associations between circulating sex steroid hormones and cognition in normal elderly women. Neurology 8, 599 603. EHRHARDT A. A., MEYER-BAHLBURG H. F., ROSEN L.R., FELDMAN J. F., VERIDIANO N. P., ZIMMERMAN I., MCEWEN B. S., 1985. Sexual orientation after prenatal exposure to exogenous estrogen. Arch. Sex. Behav. 14, 57 77. GESCHWIND N., GALABURDA A. M., 1985. Cerebral lateralization. Biological mechanisms, associations, and pathology. III. A hypothesis and a program for research. Arch. Neurol. 42, 428 459. GESHWIND N., GALABURDA A. M., 1987. Cerebral lateralization: biological mechanisms, associations and pathology. MIT Press, Cambridge MA. HAMPSON E., 1990a. Estrogen-related cognitive abilities across the menstrual cycle. Brain. Cogn. 14, 26 43. HAMPSON E., 1990b. Estrogen-related variations in human spatial and articulatory motor skills. Psychoneuroendocrinology 15, 97 111. HAMPSON E., KIMURA D., 1988. Reciprocal effects of hormonal fluctuations on human motor and perceptual-spatial skills. Behav. Neurosci. 102, 456 459. HAUSMANN M., GUNTURKUN O., 2000. Steroid fluctuations modify functional cerebral asymetries: the hypothesis of progesterone-mediated interhemispheric decoupling. Neuropsychologia 38, 1362 1374. HENDERSON V. W., 1997. The epidemiology of estrogen replacement therapy and Alzheimer`s disease. Neurology 48, 27 35. HERMAN-JEGLIÑSKA A., DULKO S., GRABOWSKA A., 1997. Transsexuality and adextrality: do they share a common origin? [W:] Sexual orientation: toward biological understanding. ELLIS L., EBERTZ L. (red.). Westport: Praeger 163 180. HINES M., SHIPLEY C., 1984. Prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES) and the development of sexu-
Mózg w mocy hormonów 41 ally dimorphic cognitive abilities and cerebral lateralization. Dev. Psychol. 20, 81 94. HOGERVORST E., BOSHUISEN M., RIEDEL W., WILLEKEN C., JOLLES J., 1999. The effect of hormone replacement therapy on cognitive function in elderly women. Psychoneuroendocrinology 24, 43 68. HOLTZEN D. W., 1994. Handedness and sexual orientation. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 16, 702 712. IMPERATO-McGINLEY J., PICHARDO M., GAUTIER T., VOYER D., BRYDEN M. P., 1991. Cognitive abilities in androgen-insensitive subjects: comparison with control males and females from the same kindred. Clin. Endocrinol. 34, 341 347. JACOBS D. M., TANG M. X., STERN Y., SANO M., MARDER K., BELL K. L., SCHOFIELD P., DOONEEIEF G., GURLAND B., MAYEUX R., 1998. Cognitive function in nondemented older women who took estrogen after menopause. Neurology 50, 368 373. KAMPEN D. L., SHERWIN B. B., 1996. Estradiol is related to visual memory in healthy young men. Behav. Neurosci. 110, 613 617. KIMURA D., 1996. Sex, sexual orientation and sex hormones influence human cognitive function. Curr. Opin. Neurobiol. 6, 259 263. KIMURA D., HAMPSON E., 1994. Cognitive pattern in men and women is influenced by fluctuations in sex hormones. Curr. Directions Psychol. Sci. 3, 57 61. KIMURA D., TOUSSAINT C., 1991. Sex differences in cognitive function vary with the season. Soc. Neuroscience Abstracts 17, 868. KOMENICH P., LANE D. M., DICKEY R. P., STONE S. C., 1978. Gonadal hormones and cognitive performance. Physiol. Psychol. 6, 115 120. MAKI P. M., RICH J. B., ROSENBAUM R. S., 2002. Implicit memory varies across the menstrual cycle: estrogen effects in young women. Neuropsychologia 40, 518 529. MANLY J. J., MERCHANT C. A., JACOBS D. M., SMALL S. A., BELL K., FERIN M., MAYEUX R., 2000. Endogenous estrogen levels and Alzheimer s disease among postmenopausal women. Neurology 54, 833 837. MEAD L. A., HAMPSON E., 1996. Asymmetric effects of ovarian hormones on hemispheric activity: evidence from dichotic and tachistoscopic tests. Neuropsychology 10, 578 587. MOFFAT S. D., HAMPSON E., 1996a. Salivary testosterone levels in left- and right-handed adults. Neuropsychologia 34, 225 233. MOFFAT S. D., HAMPSON E., 1996b. A curvilinear relationship between testosterone and spatial cognition in humans: possible influence of hand preference. Psychoneuroendocrinology 21, 323 337. MOFFAT S. D., HAMPSON E., 2000. Salivary testosterone concentrations in left-handers: an association with cerebral language lateralization? Neuropsychology 14, 71 81. MONEY J., SCHWARTZ M., LEVIS V. G., 1984. Adult erotosexual status and fetal hormonal masculinization and demasculinization: 46,XX congenital virilizing adrenal hyperplasia and 46,XY androgen-insensitivity syndrome compared. Psychoneuroendocrinology 9, 405 414. NAPPI R.E., SINFORIANI E., MAURI M., BONO G., POLATTI F., NAPPI G., 1999. Memory functioning at menopause: impact of age in ovariectomized women. Gynecol. Obstet. Invest. 47, 29 36. NASS R., BAKER S., 1991. Androgen effects on cognition: congenital adrenal hyperplasia. Psychoneuroendocrinology 16, 189 201. NEAVE N., MENAGED M., WEIGHTMAN D. R., 1999. Sex differences in cognition: the role of testosterone and sexual orientation. Brain. Cogn. 41, 245 262. O CONNOR D. B., ARCHER J., HAIR W. M., WU F. C., 2001. Activational effects of testosterone on cognitive function in men. Neuropsychologia 39, 1385 1394. PHILLIPS S., SHERWIN B. B., 1992a. Effects of estrogen on memory function in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology 17, 485 495. PHILLIPS S., SHERWIN B. B., 1992b. Variations in memory function and sex steroid hormones across the menstrual cycle. Psychoneuroendocrinology 17, 497 506. ROBINSON D., FRIEDMAN L., MARCUS R., TINKLENBERG J., YESAVAGE J., 1994. Estrogen replacement therapy and memory in older women. J. Am. Geriatr. Soc. 42, 919 922. ROSS J. L., ROELTGEN D., KUSHNER H., CUTLER G. B., 2000. Use of estrogen in young girls with Turner syndrome: effects on memory. Neurology 54, 164 170. SANDERS G., WENMOTH D., 1998. Verbal and music dichotic listening tasks reveal variations in functional cerebral asymmetry across the menstrual cycle that are phase and task dependent. Neuropsychologia 36, 869 874. SHAYWITZ S. E., SHAYWITZ B. A., PUGH K. R., FULBRIGHT R. K., SKUDLARSKI P., MENCL W. E., CONSTABLE R. T., NAFTOLIN F., PALTER S. F., MARCHIONE K. E., KATZ L., SHAKWEILER D. P., FLETCHER J. M., LACADIE C., KELTZ M., GORE J. C., 1999. Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA 281, 1197 1202. SHERWIN B. B., 1988. Estrogen and/or androgen replacement therapy and cognitive functioning in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology 10, 325 335. SHERWIN B. B., 1994. Estrogenic effects on memory in women. Ann. NY Acad. Sci. 743, 213 231. SHERWIN B. B., 1998. Estrogen and cognitive functioning in women. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 17 22. SHERWIN B. B., PHILLIPS S., 1990. Estrogen and cognitive functioning in surgically menopausal women. Ann. NY Acad. Sci. 592, 474 475. SIMONDS R. J., SCHEIBEL A. B., 1989. The postnatal development of the motor speech area: A preliminary study. Brain. Lang. 37, 42 58. SLABBEKOORN D., VAN GOOZEN S. H., MEGENS J., GOOREN L. J., COHEN-KETTENIS P. T., 1999. Activating effects of cross-sex hormones on cognitive functioning: a study of short-term and long-term hormone effects in transsexuals. Psychoneuroendocrinology 24, 423 447. TANG M.X., JACOBS D., STERN Y., MARDER K., SCHOFIELD P., GURLAND B., ANDREWS H., MAYEUX R., 1996. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer s disease. Lancet 348, 429 432.
42 ANNA GRABOWSKA WARD I. L., 1992. Sexual behavior: the products of perinatal hormonal and prepubertal social factors. [W:] Handbook of behavioral neurobiology. GERALL A. A., MOLTZ H., WARD I. L. (red.). Plenum, New York, 11, 157 179. WARD I. L., STEHM K. E., 1991. Prenatal stress feminizes juvenile play patterns in male rats. Physiol. Behav. 50, 601 605. WICKELGREN I., 1997. Estrogen stakes claim to cognition. Science 276, 675 678. WICKHAM M., 1958. The effects of the menstrual cycle on test performance. Brit. J. Psychol. 49, 34 41. WISNIEWSKI A. B., NELSON R. J., 2000. Seasonal variation in human funtional cerebral lateralization and free testosterone concentrations. Brain. Cogn. 43, 429 438. WOLF O. T., KUDIELKA B. M., HELLHAMMER D. H., TORBER S., MCEWEN B. S., KIRSCHBAUM C., 1999. Two weeks of transdermal estradiol treatment in postmenopausal elderly women and its effect on memory and mood: verbal memory changes are associated with the treatment induced estradiol levels. Psychoneuroendocrinology 24, 727 741. YAFFE K., SAWAYA G., LIEBERBURG I., GRADY D., 1998. Estrogen therapy in postmenopausal women. JAMA 279, 688 695.