Czynnoœæ p³uc po podaniu β1-adrenolityków u osób z nadciœnieniem têtniczym, chorych na astmê oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorobê p³uc

Œcibor ARTYKU Y M, Czerniawska-Mysik ORYGINALNE G, Adamek-Guzik T. Czynnoœæ p³uc po podaniu β1-adrenolityków u osób 143 Czynnoœæ p³uc po podaniu β1-adrenolityków u osób z nadciœnieniem têtniczym, chorych na astmê oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorobê p³uc Pulmonary function in patients with arterial hypertension, bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease after administration of selective β1-adrenoreceptor antagonists MONIKA ŒCIBOR 1/, GRA YNA CZERNIAWSKA-MYSIK 2/, TERESA ADAMEK-GUZIK 3/ 1/ Zak³ad Zdrowia i Œrodowiska Instytut Zdrowia Publicznego CM UJ 2/ Ma³opolski Zespó³ Przychodni Specjalistycznych 3/ Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Medycyny Wsi CM UJ Streszczenie Wprowadzenie. Wybieraj¹c terapiê hipotensyjn¹ dla pacjentów z nadciœnieniem têtniczym ze wspó³istniej¹c¹ astm¹ oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc (POChP) pamiêtamy, aby jak najmniej obci¹ aæ czynnoœæ uk³adu oddechowego. Cel pracy. Okreœlenie efektu dzia³ania pierwszej dawki selektywnych β1-adrenolityków: metoprololu (50mg) i bisoprololu (5mg) na stan czynnoœciowy p³uc. Materia³ i metody. Badania przeprowadzono w grupie 50 pacjentów: 25 kobiet i 25 mê czyzn w wieku œrednio 58.38±1.90 lat. U pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub POChP z towarzysz¹cym nadciœnieniem têtniczym ocena wp³ywu badanego leku na stan czynnoœciowy p³uc by³a prowadzona na podstawie analizy zmian wskaÿników spirometrycznych: FEV1, VC, FVC(EX), FEV1%VC, MEF25, MEF50, MEF75 i szczytowego przep³ywu wydechowego (PEF) mierzonego miernikiem Wrighta. Wykonywano spirometriê wraz z krzyw¹ przep³yw-objêtoœæ przed podaniem badanego leku, a nastêpnie po podaniu: metoprololu po 1h, 2h, 3h i bisoprololu po 1h, 2h, 3h, 4h. Równolegle mierzono ciœnienie têtnicze krwi i wykonywano pomiary PEF, które powtarzano po 12 h. Grupê kontroln¹ stanowi³o 20 pacjentów dobranych pod wzglêdem wieku, p³ci do grupy badanej, z nadciœnieniem têtniczym bez astmy oskrzelowej i POChP. Wyniki. W grupie badanej zarówno u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹, jak i POCHP po podaniu metoprololu i bisoprololu œrednie wartoœci wszystkich analizowanych parametrów spirometrycznych ulega³y pogorszeniu w sposób znamienny. Zmiany PEF po podaniu obu leków by³y tak e istotne (p<0.001), wartoœci stopniowo pogarsza³y siê, najni sze odnotowano dla metoprololu po 2 h, a dla bisoprololu po 3 h. Wnioski. Przeprowadzone badania wskazuj¹, e leki β1-adrenolityczne nale y stosowaæ ostro nie w terapii hipotensyjnej u pacjentów zarówno z astm¹ oskrzelow¹, jak i POChP, poniewa mog¹ wywo³aæ znamienny spadek wartoœci spirometrycznych. Summary Introduction. In patients with arterial hypertension and concomitant bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), treatment intended to reduce blood pressure should be selected so as to ensure that the pulmonary function is not adversely affected. Aim of the study. Evaluate the effect of a single dose of metoprolol (50mg) and bisoprolol (5mg) on pulmonary function. Material and methods. The study was performed in the group of 50 (25 female and 25 male) patients with asthma or COPD and concomitant arterial hypertension. The mean age was 58.38±1.90 years. The influence of the tested drugs on pulmonary function was monitored in terms of the changes of spirometric parameters: FEV1, VC, FVC(EX), FEV1%VC, MEF25, MEF50, MEF75, and peak expiratory flow rate (PEFR), measured by a Wright meter. These tests were performed before administration of the study drugs and after 1 h, 2 hrs, 3 hrs and additionally after 4 hrs in the case of bisoprolol. At the same time points, patient s blood pressure was measured, while PEFR was additionally assessed after 12h. The control group 20 hypertensive patients without airway obstruction. Results. The administration of study drugs caused a statistically significant deterioration in all analysed parameters. The changes of PEFR values after the administration of both drugs were statistically significant (p<0.001) and deteriorated gradually, reaching the poorest values after 2 and 3 hrs for metoprolol and bisoprolol, respectively. Conclusions. Our results show that selective beta-1-adrenoreceptor antagonist drugs should be used with great care during hypotensive treatment of patients with bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Key words: metoprolol, bisoprolol, lung function test S³owa kluczowe: metoprolol, bisoprolol, badania spirometryczne Alergia Astma Immunologia, 2006, 11(3): 143-149 www.mediton.pl/aai Nades³ano: 10.08.2005 Zakwalifikowano do druku: 21.07.2006 Adres do korespondencji / Address for correspondence Teresa Adamek-Guzik Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Medycyny Wsi CMUJ, Szp. im. J. Dietla, ul. Skarbowa 1, Kraków tel/fax: (12) 633 00 03 email: mmtguzik@cyf-kr.edu.pl

144 Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 143-149 WSTÊP Chorzy z astm¹ oskrzelow¹ i przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc (POChP) ze wspó³istniej¹cym nadciœnieniem têtniczym s¹ szczególn¹ grup¹ pacjentów. Wybieraj¹c dla nich terapiê hipotensyjn¹, musimy pamiêtaæ, aby podawany lek jak najmniej obci¹ a³ czynnoœæ uk³adu oddechowego. Nadciœnienie têtnicze wystêpuje u ok. 30% osób doros³ych, stanowi powa ny problem w wysoko rozwiniêtych spo³eczeñstwach. POChP jest drug¹ po nadciœnieniu têtniczym najczêstsz¹ przewlek³¹ chorob¹ w Polsce. Choruje na ni¹ oko³o 2 miliony osób. Jest czwart¹ przyczyn¹ zgonów w Polsce. Równie czêstoœæ astmy oskrzelowej niepokoj¹co wzrasta. Dlatego coraz czêœciej bêdziemy mieæ do czynienia z chorymi na nadciœnienie têtnicze ze wspó³istnieniem upoœledzenia przep³ywu powietrza w drogach oddechowych. Leki β-adrenolityczne (LBA), pomimo e nale ¹ do tzw. leków pierwszego rzutu w terapii nadciœnienia têtniczego, przeciwwskazane s¹ u pacjentów ze stanami skurczowymi oskrzeli. Koniecznoœæ stosowania LBA poza nadciœnieniem têtniczym to dusznica bolesna, zawa³ serca, wtórna prewencja zawa³u, niewydolnoœæ serca kiedy stajemy przed dylematem niew¹tpliwych korzyœci ze stosowania tych leków a obecnoœci¹ wspó³istniej¹cej astmy oskrzelowej czy POChP [1]. Wspóln¹ cech¹ LBA jest hamowanie czynnoœci receptorów β uk³adu adrenergicznego. S¹ one konkurencyjnymi antagonistami amin katecholowych w zakresie ich dzia³ania na receptor β-adrenergiczny. Wyodrêbniono dwa podtypy beta receptorów: β1 i β2 na podstawie ich dzia³ania w stosunku do amin katecholowych. Receptory β1 znajduj¹ce siê w sercu maj¹ jednakowe powinowactwo do adrenaliny i noradrenaliny, podczas gdy receptory β2 maj¹ce wiêksze powinowactwo do adrenaliny znajduj¹ siê g³ównie w komórkach miêœni g³adkich [2]. Wp³yw LBA na czynnoœæ uk³adu oddechowego jest zwi¹zany z mo liwoœci¹ blokowania receptora β2 w miêœniach g³adkich oskrzeli. Do niebezpiecznych objawów ubocznych podczas stosowania LBA nale y nasilenie lub wyst¹pienie objawów bronchospastycznych u chorych na astmê oskrzelow¹ oraz u osób, u których zaobserwowano inne stany skurczowe oskrzeli. Szczególnie ryzykowne jest stosowanie β-adrenolityków nieselektywnych, które wykazuj¹ powinowactwo nie tylko do receptorów β1, ale te do receptorów β2, odpowiadaj¹c za szereg dzia³añ niepo ¹danych, m.in. skurcz oskrzeli, co ma decyduj¹ce znaczenie dla pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc. Wieloletnie obserwacje i badania kliniczne dotycz¹ce wp³ywu nieselektywnych LBA na czynnoœæ uk³adu oddechowego potwierdzaj¹ ryzyko stosowania tych leków w wy ej wymienionej grupie pacjentów [1,3,4,5,6,7,8]. Wydaje siê, e leki β1-adrenolityczne nie s¹ w pe³ni bezpieczne, poniewa pojêcie kardioselektywnoœci jest wzglêdne i mimo selektywnoœci mo na spodziewaæ siê równie blokady β2 receptorów, szczególnie przy du ych dawkach leku [7,9,10,11]. Dotychczasowe obserwacje okreœlaj¹ce wp³yw β1-adrenolityków na stan czynnoœciowy p³uc u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ czy POChP by³y prowadzone w niewielkich; kilkunastoosobowych grupach, a uzyskiwane wyniki oceniaj¹ce bezpieczeñstwo stosowania terapeutycznych dawek leków β1-adrenolitycznych sprzeczne. Celem prowadzonych badañ by³o okreœlenie efektu dzia³ania pierwszej dawki leków β1-adrenolitycznych reprezentowanych przez: metoprolol i lek nowszej generacji bisoprolol, na stan czynnoœciowy p³uc, na podstawie oceny zmian wskaÿników spirometrycznych i zmian szczytowego przep³ywu wydechowego (PEF), mierzonego miernikiem Wrighta u pacjentów z upoœledzeniem przep³ywu powietrza w drogach oddechowych. Wybrano metoprolol ze wzglêdu na to, e jest to pierwszy wprowadzony do terapii, dobrze tolerowany, czêsto stosowany i objêty licznymi obserwacjami β1-adrenolityk [1,7,8], oraz bisoprolol blokuj¹cy wybitnie selektywnie receptory beta-1-adrenergiczne, o korzystnych w³aœciwoœciach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych: dobra biodostêpnoœæ i d³ugi okres pó³trwania [11]. MATERIA I METODY Pacjenci Badania wykonywane by³y u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ lub POChP z towarzysz¹cym nadciœnieniem têtniczym, leczonych w Klinice Chorób Wewnêtrznych i Medycyny Wsi CM UJ w Szpitalu Specjalistycznym im. Dietla oraz w Wojewódzkiej Poradni Alergologicznej w Krakowie. Badania rozpoczêto po uzyskaniu akceptacji komisji etycznej (OIL-Kraków). W oparciu o jednolity kwestionariusz przeprowadzono wywiad chorobowy u wszystkich badanych. Uwzglêdniono w nim dane personalne, w tym wiek, p³eæ. Ustalono czas trwania astmy oskrzelowej lub POChP oraz nadciœnienia têtniczego. Uwzglêdniono dane dotycz¹ce palenia papierosów oraz wywiad rodzinny w kierunku atopii. U pacjentów przeprowadzono badanie fizykalne oraz badania czynnoœciowe uk³adu oddechowego okreœlaj¹c zaawansowanie procesu upoœledzenia przep³ywu powietrza w drogach oddechowych oraz wysokoœæ ciœnienia têtniczego. Rozpoznawanie i okreœlanie zaawansowania procesu chorobowego w astmie oskrzelowej i POChP okreœlano na podstawie obowi¹zuj¹cych standardów [12,13]. Kryteria rozpoznania nadciœnienia têtniczego ³agodnego, umiarkowanego, ciê kiego stosowano wed³ug obowi¹zuj¹cych w trakcie prowadzenia badañ standardów [14,15].

Œcibor M, Czerniawska-Mysik G, Adamek-Guzik T. Czynnoœæ p³uc po podaniu β1-adrenolityków u osób 145 Badania czynnoœciowe p³uc Spirometria wraz z krzyw¹ przep³yw-objêtoœæ by³a wykonywana przed podaniem metoprololu, a nastêpnie po podaniu leku: po 1 h, po 2 h, po 3 h oraz przed podaniem bisoprololu i po podaniu: po 1 h, po 2 h, po 3 h, po 4h d³u szy czas obserwacji ze wzglêdu na farmakokinetykê leku. Badania czynnoœciowe uk³adu oddechowego by³y wykonywane: spirometrem abc PNEUMO firmy abcmed sterowanym komputerem, zgodnym ze standardem IBM PC AT, poddawanym codziennej kalibracji. Wszystkie badania odbywa³y siê o tej samej porze dnia, w pozycji siedz¹cej, po wczeœniejszym kilkunastominutowym odpoczynku. Analizowano zmiany nastêpuj¹cych parametrów: - FEV1 natê ona objêtoœæ wydechowa pierwszosekundowa, - VC pojemnoœæ yciowa p³uc, - FVC(EX) forsowna wydechowa pojemnoœæ yciowa p³uc, - FEV1%VC stosunek procentowy natê onej objêtoœci wydechowej pierwszosekundowej do aktualnej spoczynkowej pojemnoœci yciowej p³uc, - MEF25 maksymalny przep³yw wydechowy na poziomie 25% natê onej pojemnoœci yciowej, - MEF50 maksymalny przep³yw wydechowy na poziomie 50% natê onej pojemnoœci yciowej, - MEF75 maksymalny przep³yw wydechowy na poziomie 75% natê onej pojemnoœci yciowej. Zgodnie z zaleceniami European Respiratory Society u badanych wykonywano minimum 3-krotny pomiar parametrów spirometrycznych [16]. Nale ne wartoœci parametrów czynnoœciowych uk³adu oddechowego obliczano komputerowo, uwzglêdniaj¹c: p³eæ, wiek, wzrost, ciê ar cia³a badanych na podstawie normogramów opracowanych przez European Community for Steel and Coal [16]. Pomiar szczytowego przep³ywu wydechowego [PEF] Pomiar PEF wykonywano miernikiem Wrighta przed podaniem metoprololu, a nastêpnie po podaniu leku: po 1 h, po 2 h, po 3 h, po 12 h oraz przed podaniem bisoprololu, a nastêpnie po: 1 h, 2 h, po 3 h, po 4 h, po 12 h. Pomiar ciœnienia têtniczego krwi Wykonywano ka dorazowo dwukrotny pomiar ciœnienia têtniczego w cichym pomieszczeniu w pozycji siedz¹cej za pomoc¹ sfigmomanometru rtêciowego na rêce lewej; ramiê, na którym dokonywano pomiarów, by³o na wysokoœci serca, kolejno przed podaniem metoprololu, a nastêpnie po 1 h, po 2 h, po 3 h od podania leku oraz przed podaniem bisoprololu, a nastêpnie po 1 h, po 2 h, po 3 h, po 4 h. W dniu badania na czas wykonywania pomiarów spirometrycznych i obserwacji odstawiono wszystkie leki. Tabela I. Charakterystyka grupy badanej Cecha Grupa badana [liczba(%)] IA IB Astma oskrzelowa POChP Astma oskrzelowa POChP Liczba chorych 11 14 11 14 Œredni wiek (lata) 51,28 66,24 49 67 w tym: - mê czyzn 6 (54,54%) 6 (42,85%) 7 (63,63%) 5 (35,71%) - kobiet 5 (45,45%) 8 (57,14%) 4 (36,36%) 9 (64,28%) Astma oskrzelowa [12] Sporadyczna 2 (18,18%) - 1 (9,09%) - Przewleka Lekka 2 (18,18%) - 5(45,45%) - Umiarkowana 3 (27,27%) - 1 (9,09%) - Ciê ka 4 (36,36%) - 4 36,36%) - POChP [13] Lekka 6 (42,85%) - 6 (42,85%) Umiarkowana 5 (35,71%) - 5 (35,71%) Ciê ka 3 (21,42%) - 3 (21,42%) B. ciê ka - - - - Nadciœnienie têtnicze [14,15] agodne - - - 1 (7,14%) Umiarkowane 7 (63,63%) 8 (57,14%) 7 (63,63%) 8 (57,14%) Ciê kie 4 (36,36%) 6 (42,85%) 4 (36,36%) 5 (35,71%) Czas od rozpoznania nadciœnienia têtniczego <1 roku 7 (63,63%) 3 (21,42%) 5 (45,45%) 2 (14,28%) 1-10 lat 3 (27,27%) 5 (35,71%) 5 (45,45%) 8 (57,14%) >10 lat 1 (9,09%) 6 (42,85%) 1 (9,09%) 4 (28,57%) IA podawano 50mg metoprololu IB podawano 5mg bisoprololu

146 Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 143-149 Analiza statystyczna Analizê statystyczn¹ zebranych wyników badañ przeprowadzono za pomoc¹ programu komputerowego CSS STATISTICA 5,1 firmy StatSoft. Wszystkie badane zmienne iloœciowe scharakteryzowano za pomoc¹ typowych statystyk opisowych, okreœlaj¹c œredni¹ arytmetyczn¹, b³¹d standartowy œrednich (±SEM = SD / liczba badanych) i odchylenie standardowe (SD). Istotnoœæ ró nic poziomów badanych wielkoœci weryfikowano przy u yciu modelu parametrycznego testu t-studenta dla zmiennych zale nych. W wykonywanych analizach statystycznych przyjêto poziom istotnoœci p<0,05. WYNIKI BADAÑ Charakterystykê kliniczn¹ i demograficzn¹ grupy badanej (50 pacjentów) z nadciœnieniem têtniczym przedstawiono w tabeli I. Ze wzglêdu na inny mechanizm obturacji grupê badanych podzielono na chorych z astm¹ oskrzelow¹ i chorych z POChP (tabela I), oddzielnie w obu podgrupach analizowano zmiany parametrów spirometrycznych (tabela III i IV). Tabela II. Charakterystyka grupy kontrolnej Cecha Grupa kontrolna [liczba (%)] II A II B Liczba chorych 10 10 Œredni wiek (lata) 58,6 59,6 w tym: - mê czyzn 5 (50%) 5 (50%) - kobiet 5 (50%) 5 (50%) Nadciœnienie têtnicze [14,15] agodne - - Umiarkowane 8 (80%) 7 (70%) Ciê kie 2 (20%) 3 (30%) Czas od rozpoznania nadciœnienia têtniczego <1 roku 4 (40%) 3 (30%) 1 10 lat 3 (30%) 4 (40%) >10 lat 3 (30%) 3 (30%) II A podawano 50 mg metoprololu II B podawano 5mg bisoprololu Charakterystykê kliniczn¹ grupy kontrolnej (20 pacjentów) z nadciœnieniem têtniczym bez astmy oskrzelowej i POChP przedstawiono w tabeli II. Wyniki analizy zmian parametrów spirometerycznych W grupie badanej zarówno u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹, jak i u pacjentów z POChP po podaniu metoprololu nast¹pi³o pogorszenie parametrów spirometrycznych (tabela III). Œrednie wartoœci FEV1, FVC(EX), FEV1%VC, oskrzelowe przep³ywy: MEF25, MEF50, MEF75 po podaniu leku obni y³y siê ró nica by³a znamienna (p<0,001). Pomiary VC po podaniu metoprololu te zmniejszy³y siê istotnie statystycznie (p=0,001) w porównaniu do wartoœci VC przed podaniem leku. W grupie kontrolnej podanie metoprololu nie wp³ywa- ³o na zmianê wiêkszoœci parametrów spirometrycznych w sposób istotnie statystyczny, tylko œrednia wartoœæ MEF25 obni y³a siê znamiennie (p=0,049). Analizuj¹c wp³yw bisoprololu na czynnoœæ uk³adu oddechowego, stwierdzono, e w grupie badanej (podobnie w grupie pacjentów z astm¹ oskrzelow¹, jak i POChP) dochodzi³o do obni enia wskaÿników spirometrycznych (tabela IV). Pomiary FVC(EX), FEV1%VC, MEF25, MEF50, MEF75 przed i po podaniu bisoprololu obni a³y siê w sposób istotny (p<0,001). Œrednie wartoœci FEV1 i VC po podaniu leku równie uleg³y obni eniu z ró nic¹ istotnie statystyczn¹ odpowiednio p=0.007 dla FEV1 i p=0,02 dla VC. W grupie kontrolnej podanie bisoprololu nie wp³ynê³o na zmianê adnego parametru spirometrycznego w sposób istotny statystycznie. Zmiennoœæ PEF mierzona miernikiem Wrighta po podaniu zarówno metoprololu i bisoprololu by³a istotna statystycznie, œrednie wartoœci stopniowo pogarsza³y siê, a najni sze wartoœci dla metoprololu odnotowano po 2 h (ryc. 1), dla bisoprololu po 3 h (ryc. 2). W trakcie trwania obserwacji zarówno po podaniu metoprololu, jak i po podaniu bisoprololu u badanych nie obserwowano kaszlu, dusznoœci, nasilenia objawów os³uchowych, sami pacjenci nie zg³aszali dolegliwoœci. Tabela III. Paramety spirometryczne przed i po podaniu 50mg metoprololu Dane statystyczne Grupa badana Grupa kontrolna Astma oskrzelowa POChP Parametry œrednia wartoœæ p œrednia wartoœæ p œrednia wartoœæ p spirometryczne przed poda- po podaniu przed poda- po podaniu przed poda- po podaniu (%wartoœci nale nej) niem leku leku niemu leku leku niem leku leku FEV 1 60.07 46.97 *0.000 66.07 52.97 *0.000 105.97 107.62 0.48 VC 74.90 68.42 *0.001 80.82 74.34 *0.001 104.33 108.51 0.41 FVC(EX) 69.63 61.26 *0.000 75.43 67.46 *0.000 108.42 108.17 0.94 FEV 1 %VC 73.25 61.59 *0.000 79.05 67.39 *0.000 102.76 97.48 0.32 MEF 25 43.20 30.92 *0.000 49.64 36.32 *0.000 96.31 84.25 *0.049 MEF 50 42.42 30.92 *0.000 48.06 36.56 *0.000 106.22 104.64 0.53 MEF 75 48.60 37.86 *0.000 54.74 44.02 *0.000 100.24 103.09 0.38

Œcibor M, Czerniawska-Mysik G, Adamek-Guzik T. Czynnoœæ p³uc po podaniu β1-adrenolityków u osób 147 Tabela IV. Parametry spirometryczne przed i po podaniu 5mg bisoprololu Dane statystyczne Grupa badana Grupa kontrolna Astma oskrzelowa POChP Parametry œrednia wartoœæ p œrednia wartoœæ p œrednia wartoœæ p spirometryczne przed poda- po podaniu przed poda- po podaniu przed poda- po podaniu (%wartoœci nale nej) niem leku leku niemu leku leku niem leku leku FEV 1 61.80 51.90 *0.007 65.98 55.98 *0.007 95.48 97.33 0.69 VC 78.92 74.02 *0.02 82.96 78.36 *0.02 98.27 99.09 0.80 FVC(EX) 74.67 65.30 *0.000 79.07 69.36 *0.000 100.98 99.95 0.77 FEV 1 %VC 72.10 62.90 *0.000 75.98 66.96 *0.000 98.50 102.70 0.12 MEF 25 40.82 29.36 *0.000 44.62 33.16 *0.000 85.29 89.16 0.61 MEF 50 41.25 31.72 *0.000 45.25 35.74 *0.000 87.16 95.49 0.25 MEF 75 52.38 42.40 *0.000 56.58 46.6 *0.000 101.41 98.37 0.59 Ryc. 1. Wyniki pomiarów PEF przed i po podaniu 50 mg metoprololu w grupie badanej i w grupie kontrolnej *p=0,002 po 1h *p<0,001 po 2 i 3 h grupa badana A pacjenci z astm¹ oskrzelow¹ grupa badana P pacjenci z POChP Ryc. 2. Wyniki pomiarów PEF przed i po podaniu 5 mg bisoprololu w grupie badanej i w grupie kontrolnej *p=0,003 po 1h, *p<0,001 po 2, 3 i 4 h grupa badana A pacjenci z astm¹ oskrzelow¹ grupa badana P pacjenci z POChP Nie stwierdzono ró nic we wp³ywie na czynnoœæ p³uc miêdzy lekiem starszej generacji metoprololem, a lekiem nowszym, o wy szym stopniu kardioselektywnoœci bisoprololem. DYSKUSJA O niebezpiecznym wp³ywie nieselektywnych leków β-adrenolitycznych (LBA) na dro noœæ oskrzeli wiadomo od dawna. Podanie pacjentom ze stanami skurczowymi oskrzeli, np. propranololu, mo e wywo³aæ napad astmy poprzez zablokowanie oskrzelowych β2 receptorów. Pewn¹ nadziejê stanowi¹ β1 adrenolityki o coraz to wiêkszym stopniu kardioselektywnoœci. Maj¹c pod opiek¹ chorych z astm¹ oskrzelow¹ czy przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc ze wspó³istniej¹cymi problemami kardiologicznymi, stajemy niejednokrotnie przed dylematem zastosowania u nich leków β1-adrenolitycznych. Z jednej strony œwiadomi jesteœmy kardiologicznych korzyœci stosowania β1-adrenolityków, potwierdzonych wieloletnimi badaniami i obserwacjami, z drugiej strony obawiamy siê ich niekorzystnego czy wrêcz niebezpiecznego wp³ywu na stan czynnoœciowy p³uc. Tattersfield i wsp. u zdrowych ochotników nie obserwowali niekorzystnego wp³ywu bisoprololu i metoprololu na uk³ad oddechowy [17]. Niektóre obserwacje potwierdzaj¹ kardioselektywnoœæ leków β1-adrenolitycznych i bezpieczeñstwo terapii w dawkach terapeutycznych u pacjentów z upoœledzeniem

148 Alergia Astma Immunologia 2006, 11(3): 143-149 przep³ywu powietrza w drogach oddechowych. Dorow i wsp. potwierdzili bezpieczeñstwo stosowania terapeutycznej dawki bisoprololu u pacjentów z POChP z towarzysz¹cym nadciœnieniem têtniczym i/lub dusznic¹ bolesn¹ [18]. Quan i wsp. podaj¹c metoprolol z powodu wystêpowania skurczów dodatkowych pacjentom z przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc nie obserwowali istotnych zmian w parametrach spirometrycznych ani klinicznych objawów skurczu oskrzeli [19]. Bauer i wsp. potwierdzaj¹ niewymierny wp³yw metoprololu na β2-adrenoreceptory [20]. Równie najnowsze badania: Salpeter i wsp. oraz van der Woude i wsp. nie wykazali szkodliwego wp³ywu metoprololu na FEV1 u chorych na POChP [21,22]. Z kolei Lammers i wsp. badaj¹c pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ i przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc z jednej strony potwierdzili kardioselektywnoœæ bisoprololu i metoprololu, z drugiej zaœ strony odnotowali w swoich badaniach pogorszenie parametrów spirometrycznych po podaniu 10 mg bisoprololu, jak i po podaniu 100 mg metoprololu chocia pacjenci nie zg³aszali adnych dolegliwoœci oddechowych [23]. Równie Dorow i wsp. w d³ugoterminowym badaniu wp³ywu 5 mg bisoprololu na czynnoœæ uk³adu oddechowego u pacjentów z POChP odnotowali znacz¹cy spadek natê onej objêtoœci wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i szczytowego przep³ywu wydechowego (PEF) [24]. Szmidt i wsp. obserwowali co prawda znacz¹cy spadek wskaÿników spirometrycznych po podaniu 50 mg metoprololu u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹, ale równoczeœnie wskazali nowe mo liwoœci dla pacjentów ze stanami skurczowymi oskrzeli, bezpiecznie bez zmian w FEV1 stosuj¹c celiprolol u pacjentów z astm¹ oskrzelow¹ [25]. W naszych badaniach, w których analizowaliœmy zmiany szeregu parametrów spirometrycznych po podaniu leków β1-adrenolitycznych: 50 mg metoprololu i 5 mg bisoprololu stwierdziliœmy istotne statystycznie obni anie wskaÿników spirometrycznych zarówno po podaniu metoprololu, jak i leku o wy szym stopniu kardioselektywnoœci bisoprololu zarówno w grupie pacjentów z astm¹ oskrzelow¹, jak i POCHP. Przeprowadzone badania potwierdzaj¹, e leki β1-adrenolityczne, nawet o wysokiej kardioselektywnoœci, mog¹ byæ niebezpieczne u chorych z ze stanami skurczowymi oskrzeli. Przewlek³e stosowanie leków β1-adrenolitycznych, które pogarszaj¹ parametry czynnoœciowe p³uc, nie zawsze z równoczeœnie towarzysz¹c¹ dusznoœci¹ i innymi objawami klinicznymi skurczu oskrzeli mo e mieæ niekorzystny wp³yw na przebieg i rokowanie w astmie oskrzelowej, jak i w POChP. Nasze badania potwierdzaj¹, e kardioselektywne leki β1-adrenolityczne u pacjentów z nadciœnieniem têtniczym i wspó³istniej¹c¹ astm¹ oskrzelow¹ lub przewlek³¹ obturacyjn¹ chorob¹ p³uc nale y stosowaæ ostro nie, poniewa mog¹ wywo³aæ istotne upoœledzenie czynnoœci oddechowej p³uc. Leki nowej generacji (bisoprolol) maj¹ podobny wp³yw na czynnoœæ uk³adu oddechowego do leków starszej generacji (metoprolol). Piœmiennictwo 1. Witkowska M. Beta blokery. (w:) G³ówne leki kardiologiczne. L. Ceremu yñski (red.). Wyd. Makro Press. Warszwa 2001: 288-295. 2. Prisant LM et al. Multicenter evaluation of the hemodynamic efects of bisoprolol in patiens with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 1990; 30: 1096. 3. Dorow P. Einfluβ unterschiedlicher β-rezeptorenblocker auf die Atemfunktion bei Patienten mit chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung und arterieller Hypertonie. Arzneim- Forsch. Drug Res 1987; 37(II) Nr12: 1370-1372. 4. Hugues FC, Julien D, Marche J. Influence of betaxol and atenolol on airways in chronic obstructive lung diseases: comparison with propranolol. (w) Betaxolol and other ß1-adrenoreceptor antagonists. Morselli PL, Kilborn JR, Caverno I, Harrison DC, Langer SZ (red.). L.E.R.S. Monograph Series Raven Press. New York. 1983: 195-203. 5. Januszewicz A. Nadciœnienie têtnicze zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Warszawa 1997. 6. Jenne JW. Beta Blokers and COPD. Chest. November 1980; vol 78(Nr5): 675-6. 7. Kostowski W. Farmakologia uk³adu adrenergicznego. Leki a regulacja ciœnienia têtniczego. Nadciœnienie têtnicze. Leki β-adrenolityczne. (w) Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Kostowski W. (red.). PZWL, Warszawa 2001: 413-422; 472-474; 480-484; 509-514. 8. Malawska B. Leki hamuj¹ce uk³ad wspó³czulny adrenolityki. (w) Chemia leków. Zejc.A, Gorczyca M (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998: 234-248. 9. Mc Devit DG. Comparison of pharmacokinetic properties of beta-adrenoceptor bloking drugs. Eur Heart J 1987; 8(Suppl. M):9-14. 10. Rubinsztajn R. Betaksol selektywny lek β1-adrenolityczny o d³ugim dzia³aniu. (w) Leki wspó³czesne, które warto znaæ. cz. III. Adamska-Dyniewska H. (red.) Wydawnictwo TTM, ódÿ 1998: 27-36. 11. Broncel M. Bisoprolol wysoce selektywny lek beta-1- -adrenolityczny. (w) Leki wspó³czesne, które warto znaæ. cz. IV. Adamska-Dyniewska H. (red.). Wyd. TTM, ódz 1999: 101-111. 12. Œwiatowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy. Raport NHLBI/WHO Medycyna praktyczna 6/2002, 11/2003, aktualizacja: http://www.ginasthma.com 13. Œwiatowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji przewlek³ej obturacyjnej choroby p³uc. Raport NHLBI/WHO Medycyna praktyczna 1/2002, aktualizacja 7/2003. 14. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003; 21: 1011-1053. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group: 2003 (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1983-1992.

Œcibor M, Czerniawska-Mysik G, Adamek-Guzik T. Czynnoœæ p³uc po podaniu β1-adrenolityków u osób 149 15. Zasady postêpowania w nadciœnieniu têtniczym. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nadciœnienia Têtniczego 2003. Nadciœn Têtn 2003; 7(Supl. A): A1-A21. 16. Quanjer H, Tammeling GJ, Coates JE. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report working party. Standarization of lung function tests. European Community for Steal and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993; 6(Suppl.16): 5-40. 17. Tatiersfield AE, Cragg DJ, Baco RJ. Assement of β-adrenoceptor selectivity of a new β-adrenoceptor antagonist, bisoprolol, in a man. Br J Clin Pharmacol 1984; 18: 343-347. 18. Dorow P, Bethge H, Tonnesmann U. Effects of Single Oral Doses of Bisoprolol and Atenolol on Airway Function in Nonasthmatic Chronic Obstructive Lung Disease and Angina Pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31: 143-147. 19. Quan SF, Fenster PE, Hanson CD, Coaker LA, Basista MP. Suppression of Artial Ectopy with Intravenous metoprolol in Chronic Obstuctive Pulmonary Disease patiens. J Clin Pharmacol 1983; 23: 341-347. 20. Bauer K, Kaik G, Kaik B. Osmotic Release Oral Drug Delivery System of metoprolol in Hypertensive Asthmatic patiens. Pharmacodynamic Effects on β2-adrenergic receptors. Hypertension 1994; Sept Vol 24,No3: 339-346. 21. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE, Poole PJ, Cates CJ. Cardioslective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Respir Med 2003 Oct; 97(10): 1094-101. 22. Van der Woude HJ, Zaagsma J, Postma DS, Winter TH, van Hulst M, Aalbers R. Detrimental effects of beta-blokers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers. Chest 2005 mar; 127(3): 818-24. 23. Lammers JW, Folgering HT, van Herwaarden CLA. Ventilatory effects of Beta1-Receptor-Selective Blokade with Bisoprolol and Metoprolol in Asthmatic patiens. Eur JClin Pharmacol 1984; 27: 141-145. 24. Dorow P, Thalhofer S, Bethge H, Disselhoff G, Wagner G. Long- Term Treatment of Angina Pectoris with Bisoprolol or Atenolol in patiens with Chronic Obstructive Bronchitis: A Randomized, Double-Blind Crossover Study. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16(Suppl. 5): 36-44. 25. Szmidt M, Minc P, Wasiak W. Porównywanie wp³ywu celiprololu, metoprololu i atenololu na wentylacjê p³uc u chorych na astmê oskrzelow¹. Pneumonol Alergol Pol 1999; 67/9/10/: 452-461.