ROZDZIAŁ XI DOBROSTAN A STAN ZDROWIA 1 Klinika Neurologii Dziecięcej UM w Lublinie Department of Pediatric Neurology, Medical University of Lublin 2 ISPL Poradnia Neurologiczna w Biłgoraju Neurological Clinic in Biłgoraj 3 Katedra i Klinika Neurologii UM w Lublinie Department of Neurology, Medical University of Lublin 4 Studentka I Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Stomatologicznym Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Student of I Faculty of Medicine with Dentistry Division of Medical University of Lublin KRYSTYNA MITOSEK-SZEWCZYK 1, ELŻBIETA BUCZEK 2, IWONA HALCZUK 3, EWA BELNIAK 3, MARTA TYNECKA-TUROWSKA 3, ANNA KRYSTYNA SZEWCZYK 4, KONRAD REJDAK 3 Stress as a risk factor in multiple sclerosis Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, stres, terapia radzenia sobie ze stresem Key words: multiple sclerosis, stress, stress management therapy Stwardnienie rozsiane (SM) jest autoimmunologiczną, demielinizacją chorobą ośrodkowego układu nerwowego o nieznanej etiologii, charakteryzującą się niszczeniem mieliny i aksonów w różnych partiach mózgu i rdzenia kręgowego. Od wielu lat znaczna część badań skupia się nad możliwymi wywołującymi czynnikami takimi jak infekcje, toksyny, immunizacje, czynniki hormonalne, urazy i ekspozycja na słońce [4, 6]. Stres psychologiczny jest jednym z najstarszych domniemanych czynników ryzyka rozwoju choroby zaproponowanych w 1877 roku przez ojca klinicznej neurologii Jean Martin Charkota [5]. Charkot wierzył że smutek, niepokój, niekorzystne zmiany w środowisku społecznym mogą być związane z rozwojem choroby. Współczesny raport Amerykańskiej Akademii Neurologii z 1999 roku ogłosił że związek między wcześniejszym stresem a wystąpieniem pierwszych objawów SM jest możliwy [11].
DOBROSTAN A STAN ZDROWIA Termin stres po raz pierwszy opisany został przez Selye w 1946r. jako sytuacja w której homeostaza naturalna równowaga jest zagrożona i zostaje przywrócona przez złożone fizjologiczne i behawioralne odpowiedzi organizmu [20]. Możliwym mechanizmem wpływu stresu na wystąpienie objawów choroby jest modulacja odpowiedzi immunologicznej poprzez oś podwzgórze-przysadkanadnercza i układ współczulny. Kliniczne i molekularne badania nad SM oraz na modelu zwierzęcym eksperymentalnego zapalenia mózgu i rdzenia pokazują zakłócenia w komunikacji pomiędzy układem odpornościowym a dwoma głównymi układami biorącymi udział w odpowiedzi na stres: oś podwzgórze- przysadkanadnercza i autonomiczny układ nerwowy. Niewrażliwość odpowiedzi immunologicznej na glikokortykoid i modulację beta-adrenergiczną może prowadzić do nadmiernych odpowiedzi immunologicznych [10]. Ekspozycja na przewlekły stres zmniejsza liczbę i funkcję receptorów glikokortykoidowych w komórkach odpornościowych, tak że stają się mniej czułe na regulacyjną kontrolę kortyzolu. Oporność na glikokortykoidy była obserwowana wśród pacjentów z postacią rzutowo - remisyjną SM podczas początkowej, zapalnej fazy choroby. Z drugiej strony ostry stres, jak pokazują badania, zwiększa przenikalność bariery krew-mózg, aktywność choroby, mobilizację komórek tucznych i produkcję cytokin przez limfocyty Th1 i Th2 a przez to zwiększa aktywność choroby [17]. Badania na 14 zdrowych studentach oceniały związek między psychologicznym stresem podczas końcowego egzaminu a poziomem TNF-alfa w surowicy, który jest ważną prozapalną cytokiną biorącą udział w patogenezie stwardnienia rozsianego. Wyniki pokazały obniżone poziomy TNF -alfa w surowicy do dnia egzaminu,któremu towarzyszy znaczny wzrost poziomu w dniu po egzaminie. Fluktuacje poziomu TNF-alfa w surowicy podczas ostrego stresu mogą wywołać kliniczne zaostrzenie objawów choroby u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym [14]. Ważny rozdział w badaniach nad stresem dokonali psychiatrzy Thomas Holmes i Richard Rahe z Washington University w Seattle, którzy w 1967 roku opracowali skalę 43 wydarzeń życiowych, którą wolontariusze uszeregowali według tego, jak dużego przystosowania wymaga każde wydarzenie. Zgodnie z tą kolejnością każdemu wydarzeniu przypisano pewną ilość punktów (umowna jednostka stresu w skali od 0 do 100), gdzie 0 to brak stresu a jednym z najsilniejszych stresorów jest śmierć współmałżonka i ma przypisaną wartość 100 punktów. Oto niektóre stresory wyrażone w punktach: rozwód (75) zawarcie małżeństwa (50) ciąża (40) nowy członek rodziny (39) duża pożyczka na dom (31) Niektóre stresory związane z pracą: zwolnienie z pracy (47) przejście na emeryturę (45) zmiana stanowiska pracy (36) 140
Krystyna Mitosek-Szewczyk, Elżbieta Buczek, Iwona Halczuk, Ewa Belniak, Marta Tynecka-Turowska, Anna Krystyna Szewczyk, Konrad Rejdak zmiana zasad funkcjonowania biznesu (39) zmiana stanowiska pracy (36) zmiana zakresu odpowiedzialności (29) współmałżonek zaczyna albo kończy pracę (26) kłopoty z szefem (23) W ten sposób powstała Skala Ponownego Przystosowania Społecznego, której kwestionariusz wypełniali pacjenci przywiezieni na ostry dyżur oraz osoby towarzyszące. Okazało się, że osoby chore doświadczyły znacznie więcej stresujących wydarzeń w przeciągu roku poprzedzającego chorobę, niż osoby towarzyszące. Z badań Holmesa i Rahe wynika zależność statystyczna pomiędzy stresorami a prawdopodobieństwem zapadnięcia na poważną chorobę [13]. Djelilovic-Vranic i wsp. [8] analizowali wszystkie nowo odkryte przypadki stwardnienia rozsianego przez dwa lata (styczeń 2010-grudzień 2011) podczas pierwszej i drugiej hospitalizacji oraz nasilenie rzutów choroby w tym okresie dla wcześniej zdiagnozowanych pacjentów. Szczególną uwagę poświęcono możliwym intensywnym, stresogennym zdarzeniom poprzedzającym wystąpienie stwardnienia rozsianego w ostatnich 6 miesiącach. Do stresujących wydarzeń zaliczyli: śmierć bliskiego członka rodziny (współmałżonka, dzieci, rodziców, rodzeństwa) śmierć dalszych członków rodziny lub bliskiego przyjaciela problemy w związku lub małżeństwie: konflikty, separacja, rozwód utrata pracy lub silny stres w pracy, w szkole poważna choroba bliskich osób konflikty interpersonalne w rodzinie w tym problemy finansowe inne: śmierć krewnego, śmierć domowych zwierząt, sprawy sądowe ciąża i okres poporodowy odnotowane w ciągu roku przed pierwszymi objawami choroby lub nasilenia objawów infekcja dróg oddechowych i moczowych poprzedzająca rzut choroby U pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą odnotowano stres w 47,70% badanych i w 17,2% stres był spowodowany inną chorobą (poza stwardnieniem rozsianym), bądź urazem lub zabiegiem operacyjnym. W 20% czynnikami stresogennymi były problemy w pracy, związane z utratą pracy, silnym stresem w pracy. Problemy w małżeństwie lub w związkach międzyludzkich w 4,4%, choroba bliskiej osoby - 2,7%, czas egzaminów w szkole - 1,1%, w 1,1% badanych stres był spowodowany śmiercią bliskiej osoby. Inne czynniki stresogenne stanowiły 1%. Badanie pokazało statystycznie istotną różnicę (p<0,0001) pomiędzy liczbą nowo zdiagnozowanych pacjentów z SM, których rozpoznanie poprzedzał stres w porównaniu z pacjentami u których pierwszy epizod poprzedzała infekcja [8]. Badanie kohortowe w Dani wykazało związek między dużym stresogennym wydarzeniem w życiu, jakim jest śmierć dziecka a ryzykiem wystąpienia stwardnienia rozsianego. Prześledzono dwie grupy rodziców, pierwsza grupa rodziców, która 141
DOBROSTAN A STAN ZDROWIA straciła dziecko w wieku młodszym niż 18 lat, z drugą grupą kontrolną, obejmującą rodziców, którzy nie stracili dziecka. Rodzice z pierwszej grupy mieli zwiększone ryzyko wystąpienia SM, ale ryzyko było istotne wtedy kiedy okres obserwacji trwał co najmniej 8 lat [15]. Z badania Granta i wsp. wynikało, że 76,92% pacjentów z SM doświadczyło istotne stresogenne wydarzenie życiowe 6 miesięcy przed zachorowaniem [12]. Inne badanie pokazało że 79% pacjentów z SM zgłaszało istotne wydarzenie stresogenne podczas 2 lat poprzedzających zachorowanie w porównaniu z grupą kontrolną 54% w tym samym okresie [9]. Przedstawione badania sugerują, że zdrowi ludzie, którzy doświadczyli silny stres, mieli zwiększone ryzyko rozwoju SM. Istnieją badania, które wykazały, że stres odgrywa również ważną rolę jako czynnik prowokujący zaostrzenia choroby. Prospektywne badania przeprowadzone przez Buljevac i wsp. obserwowało 73 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego przez 1 rok i 4 miesiące. Pacjenci zgłaszali wydarzenia, które uważali za stresujące. Okres ryzyka był zdefiniowany jako okres 4 tygodni po zgłoszeniu stresującego wydarzenia. Wyniki pokazały, że stresujące wydarzenia związane są z 2,2-krotnie zwiększonym ryzykiem zaostrzeń SM [2]. Jednoroczne prospektywne badania greckich autorów monitorowało 37 kobiet chorych na SM. Obserwowano cechy stresujących wydarzeń życiowych i wynikający z tego powodu poziom lęku u pacjentek, aby ustalić ich rolę w pojawieniu się rzutu choroby. Stwierdzono, że ilość i intensywność stresujących wydarzeń nie była związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia rzutu. Istotne ryzyko rzutu choroby związane było z zadziałaniem 3 lub więcej stresujących wydarzeń. Wówczas istniało 6,7-krotnie zwiększone ryzyko nasilenia objawów SM podczas następnych 4 tygodni [16]. Meta-analiza Mohr a i wsp. obejmowała 14 badań z których 7 było klinicznokontrolnych a 7 badań prospektywnych. Dwa badania analizowały wpływ stresu na pierwsze zaostrzenie objawów choroby,które prowadziło do rozpoznania SM, podczas gdy inne badania obserwowały rzuty choroby po postawieniu diagnozy. Ta meta-analiza wykazała klinicznie istotny związek między stresem a pojawieniem się zaostrzenia choroby [17]. Badanie wykonane wśród pacjentów libańskich chorych na SM w czasie wojny izraelsko-libańskiej w lipcu 2006r wykazało prawie 3-krotnie większą liczbę rzutów podczas wojny niż w podobnym okresie przed i po wojnie. Te kliniczne objawy rzutu choroby były potwierdzone badaniami radiologicznymi. Podczas wojny u pacjentów stwierdzano 33% nowych zmian Gd+ w badaniu MRI, gdy w okresie kontrolnym wykazano tylko 13% nowych zmian Gd+ w MRI [17]. Nowe zmiany wzmacniające się gadoliną (Gd+) świadczą o aktywności choroby. Badanie Ackermana i wsp. obserwowało 23 pacjentów z SM przez jeden rok. Wyniki tego badania potwierdziły, że stres wiąże się z występowaniem zaostrzeń [1]. W badaniach Burns MN i wsp. z 2014 roku [3] przebadano przez 48 tygodni 121 pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną SM i wpływ stresu pozytywnego i negatywnego na aktywność choroby w MRI. Zauważono, że negatywny stres zwięk- 142
Krystyna Mitosek-Szewczyk, Elżbieta Buczek, Iwona Halczuk, Ewa Belniak, Marta Tynecka-Turowska, Anna Krystyna Szewczyk, Konrad Rejdak szał aktywność choroby oraz zwiększał liczbę zmian w MRI. Stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju zmian wzmocnionych gadoliną Gd+ oraz nowych lub wzmocnionych zmian T2 w ciągu 4-9 tygodni po poważnym negatywnym zdarzeniu życiowym. D'hooghe MB i wsp. [7] w 2013 roku przeprowadził ankietę wśród 1372 pacjentów z rzutowo - remisyjną postacią SM z Belgii. Ankieta dotyczyła promowaniu zdrowia, aktywności fizycznej, odżywiania i wzrostu duchowego. Wykazano mniejsze ryzyko osiągnięcia 6 stopnia w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej Kurtzkego w porównaniu z grupą odniesienia. Badanie pokazuje, że stosowanie zachowań promujących zdrowie u chorych z rzutowo-remisyjną postacią SM zmniejsza postęp niepełnosprawności. Mohr stworzył program terapii poznawczo-behawioralnej mającej na celu zarządzanie stresem u osób ze stwardnieniem rozsianym. Jest to terapia radzenia sobie ze stresem [18]. W ostatnim randomizowanym, kontrolnym badaniu Mohr i wsp.[19] wykazali, że terapia radzenia sobie ze stresem zmniejsza zarówno stres, jak i liczbę zmian Gd+ w MRI u chorych na SM. Badanie przeprowadzono u pacjentów którzy mieli rzut choroby lub uszkodzenie Gd+ w badaniu MRI w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem terapii i co najmniej 1 miesiąc leczenia interferonem lub 6 miesięcy leczenia octanem glatimeru. Przeprowadzono 16 sesji terapeutycznych przez okres 24 tygodni, obserwacja trwała jeszcze przez następne 24 tygodnie. Pacjenci kontynuowali leczenie modyfikujące przebieg choroby. Sesje terapeutyczne koncentrowały się na umiejętności rozwiązywania problemów, pozytywnych działaniach, relaksacji, usprawnianiu schematów myślowych, zwiększenie wsparcia społecznego. Każdy z pacjentów mógł skorzystać z terapii, które obejmowały komunikację, asertywność, radzenie sobie ze zmęczeniem, obniżaniem lęku, problemami poznawczymi, bezsennością i zaburzeniami seksualnymi. Badania MRI wykonane w odstępach 8- tygodniowych pokazały łączną liczbę uszkodzeń Gd+ podczas leczenia terapią radzenia sobie ze stresem i w czasie obserwacji. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę (p=0,02), 76,8% pacjentów w grupie poddanej terapii nie miało nowych zmian w porównaniu do grupy kontrolnej: 54,7%. Wykazano również wpływ terapii na atrofię mózgu. Grupa badana i leczona terapią radzenia sobie ze stresem utraciła 0,11% objętości miąższu mózgu, zaś grupa kontrolna utraciła 0,43% objętości (P=0,01). Oznacza to, że oprócz zmniejszenia zapalenia, terapia radzenia sobie ze stresem działa również neuroprotekcyjnie. W przyszłości ważne będą badania pokazujące dłużej trwające terapie, gdzie efekty mogą być długoterminowe. Należy zauważyć, że terapia radzenia sobie ze stresem pozbawiona jest działań ubocznych i w połączeniu z leczeniem modyfikującym przebieg choroby może przynosić korzyści dla pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Na podstawie przedstawionych badań można sugerować, że czynniki stresogenne mogą zwiększać ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane. Stresory mogą również powodować wystąpienie rzutu choroby oraz zwiększyć częstość występowania rzutów. Wpływają również na pojawienie się nowych zmian, w tym zmian aktywnych wzmacniających się gadoliną w MRI oraz zwiększenie atrofii mózgu. 143
DOBROSTAN A STAN ZDROWIA Czynniki stresogenne powodując wystąpienie rzutów choroby i zwiększając częstość rzutów mogą przyśpieszać postęp niepełnosprawności u pacjentów chorych na SM. Terapia zarządzania stresem zastosowana u pacjentów z SM może zmniejszać aktywność choroby. Potrzebne są dalsze badania wyjaśniające wpływ stresu jako czynnika ryzyka SM. 144 PIŚMIENNICTWO 1. Ackerman K.D. i wsp. Stressful life events precede multiple sclerosis disease exacerbations..psychosomatic Med 2000;62:147-152 2. Buljevac D. i wsp. Self reported stressful life events and exacerbations in multiple sclerosis: prospective study. BMJ. 2003;327:646-653. 3. Burns M.N. i wsp. Do positive or negative stressful events predict the development of new brain lesions in people with multiple sclerosis? Psychol Med. 2014 Jan;44(2):349-359. 4. [4] Casetta I., Granieri E. Prognosis of multiplesclerosis: environmental factors. Neurol Sci2000; 21(4 suppl 2):S839 S842. 5. Charcot JM: Lectures on the Diseases of the Nervous System. London, New Sydenham Society, 1877. 6. Coo H., Aronson K.J. A systematic review ofseveral potential non-genetic risk factors formultiple sclerosis. Neuroepidemiology 2004;23: 1-12. 7. D'hooghe M.B. i wsp. Self-reported health promotion and disability progression in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2013;15:325-329 8. Djelilowic-Vranic J. i wsp. Stress as provoking factor for the first and repeated multiple sclerosis seizures. Mater Sociomed.2012;24(3):142-147 9. Esposito P. i wsp. Acute stress increases permeability of the blood-brain-barrier through activation of brain mast cells. Brain Res.2001;888(1):117-127. 10. Gold S.M. i wsp. The role of stress-response systems for the pathogenesis and progression of MS. Trends Immunol. 2005;26(12):644-652. 11. Goodin D.S. i wsp. The relationshipof MS to physical trauma and psychologicalstress: report of the Therapeuticsand Technology Assessment Subcommitteeof the American Academy of Neurology.Neurology 1999; 52: 1737-1745. 12. Grant I. i wsp. Severely threatening events and marked life difficulties preceding onset or exacerbation of multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 1989;52:8-13. 13. Holmes T., Rahe R. The Social Readjustment Rating Scale J Psychsom Res 1967 Aug;11(2): 213-218. 14. Lalive P.H., Burkhard P.R., Chofflon M. TNF-alpha and psychologically stressful events in healthy subjects: potential relevance for multiple sclerosis relapse. Behav Neurosci. 2002;116(6):1093-1097.
Krystyna Mitosek-Szewczyk, Elżbieta Buczek, Iwona Halczuk, Ewa Belniak, Marta Tynecka-Turowska, Anna Krystyna Szewczyk, Konrad Rejdak 15. Li J i wsp. The risk of multiple sclerosis in bereaved parents: a nationwide cohort study in Denmark. Neurology.2004;62:726-729. 16. Mohr DC, Hart SL, Julian L, Cox D, Pelletier D. Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis: a meta-analysis. BMJ. 2004; 328: 731-742. 17. Mohr D.C., Pelletier D. A temporal framework for understanding the effects of stressful life events on inflammation in patients with multiple sclerosis. Brain, Behavior and Immunity. 2006;20:27-33. 18. Mohr D.C. The stress and mood management program for individuals with multiple sclerosis: workbook. Treatments that work. Oxford: Oxford University Press; 2010. p. 229. 19. Mohr D.C. i wsp. A randomized trial of stress management for the prevention of new brain lesions in MS. Neurology. 2012;79(5):412-419. 20. Romero L., Butler L. Endocrinology of Stress. International Journal. 2007:89-95. STRESZCZENIE Omówiono związek między stwardnieniem rozsianym a stresem jako możliwym czynnikiem ryzyka choroby. Możliwym mechanizmem wpływu stresu na wystąpienie objawów choroby jest modulacja odpowiedzi immunologicznej poprzez oś podwzgórzeprzysadka-nadnercza i układ współczulny. Omówiono Skalę Ponownego Przystosowania Społecznego opracowaną w 1967roku przez psychiatrów T. Holmes i R. Rahe z Washington University w Seattle. Badania, zajmujące się rolą stresu w rozwoju stwardnienia rozsianego są różne, większość z nich jest zgodna, że stres odgrywa ważną rolę jako czynnik prowokujący zaostrzenia choroby. Różne stresory mogą mieć różne efekty, a wpływ stresujących wydarzeń może zależeć od równowagi między wydarzeniami pozytywnymi i negatywnymi. Omówiono stworzony przez Mohra program terapii poznawczo-behawioralnej, mającej na celu zarządzanie stresem u chorych ze stwardnieniem rozsianym. ABSTRACT The relationship between multiple sclerosis (MS) and stress as a possible risk factor in the disease is discussed. A possible mechanism of the effect of stress on the occurrence of disease symptoms is modulation of immune response via the hypothalamic pituitary adrenal axis and the sympathetic nervous system. The Social Readjustment Rating Scale+ questionnaire developed in 1967 by the psychiatrists T. Holmes and R. Rahe of Washington University in Seattle is discussed. Studies dealing with the role of stress in multiple sclerosis development are varied, but most agree that stress plays an important role as a provoking factor in exacerbations of the disease. Different stressors can have different effects, and the influence of stressful events may depend on the balance between positive and negative events. The cognitive behavioral therapy program created by Mohr, aimed at stress management in MS patients is presented. Artykuł zawiera 20010 znaków ze spacjami 145