Dr hab. med. Maciej Gonciarz Oddział Gastroenterologii i Onkologii Przewodu Pokarmowego Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. św. Barbary, Sosnowiec

Dr hab. med. Maciej Gonciarz Oddział Gastroenterologii i Onkologii Przewodu Pokarmowego Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. św. Barbary, Sosnowiec

OŚWIADCZAM, ŻE NIE POSIADAM ZWIĄZKÓW FINANSOWYCH Z TOWARZYSTWEM J-ELITA

Kilka uwag ogólnych 1. Nie lecz się sam 2. Lecz się zgodnie z standardami 3. Lecz się u specjalistów 4. Stosuj leki zgodnie z zaleceniami 5. Nie wierz, że istnieją cudowne środki 6. Nie bój się leczenia chirurgicznego, zwłaszcza we wrzodziejącym zapaleniu jelita

Ach - gdyby można było leczyć w ten sposób Facebook dr med. M.Błaszczyńska

OPTYMALIZACJA LECZENIA NIESWOISTYCH ZAPALNYCH CHORÓB JELIT 1. CZY WIEMY CO LECZYMY 2. CZY WIEMY JAK LECZYĆ STANDARDY POSTĘPOWANIA 3. CZY WIEMY DO CZEGO MA PROWADZIĆ LECZENIE

OPTYMALIZACJA LECZENIA NIESWOISTYCH ZAPALNYCH CHORÓB JELIT CEL LECZENIA - DEEP REMISSION

2011: Improving strategies in IBD therapy From clinical remission to sustained, steroid-free, clinical remission to mucosal healing to deep remission to sustained deep remission 1) Timing 2) Optimizing 3) Stopping 4) Safety Benefit/risk Disease severity Tailored Patient s expectation/preference

Czy mamy co zmieniać? Oddział Gastroenterologii WSS im. Św. Barbary w Sosnowcu w trakcie wytężonej pracy biurowej

CU - Klasyfikacja, kryteria Rozległość zmian (ocena endoskopowa): zapalenie odbytnicy (proctitis) zapalenie lewej okrężnicy (left side colitis) zapalenie rozległe (pancolitis) Aktywność kliniczna (rzut choroby): Lekka (mild) Średnio-ciężka (moderate) Ciężka (severe)

CU- Aktywność kliniczna (rzut choroby) kryteria Truleove`a i Wittsa postać lekka średnia ciężka Ilość stolców/d <4 4-5 6 Tętno <90 90 90 Temp ( C) <37,5 37,8 37,8 HBG (g/dl) >11,5 10,5 <10,5 OB. (mm/h) <20 30 30 CRP (mg/l) norma 30 30 * Wg Truleove S.C., Witts. Br Med. J 1955;2:1041-1048)

CU - Aktywność kliniczna : klasyfikacja Montrealska ZAKRES ZMIAN E1 Proctitis Zmiany ograniczone do odbytnicy E2 Lewostronne Zmiany dystalnie od zagięcia śledzionowego E3 Rozległe Zmiany położone proksymalnie od zagięcia śledzionowego RZUT CHOROBY S0 Remisja kliniczna Postać bezobjawowa S1 Rzut lekki stolce z krwią lub bez 4/d, brak objawów ogólnych, prawidłowy OB. S2 Rzut średni stolce z krwią > 4/d, miernie nasilone objawy ogólne S3 Rzut ciężki krwiste stolce >6 /d, tętno >90/min, temp. >37.5 0 C, Hb <10,5g%, OB.>30mm/h Gut 2006; 55: 749-53

CD - AKTYWNOŚĆ KLINICZNA Lekka Średnio-ciężka Ciężka 1. CDAI: 150-220 pkt 2. Utrata masy ciała 10% 3. Nie występuje: niedrożność gorączka odwodnienie guz i/lub tkliwość CRP norma 1. CDAI: 220-450 pkt 2. Wymioty przerywane 3. Utrata masy ciała 10% 4. Leczenie stosowane w postaci lekkiej: nieskuteczne 5. CRP norma 1. CDAI 450 pkt 2. Wyniszczenie: BMI 18 kg/m -2 3. Występuje: niedrożność i/lub ropień objawy pomimo intensywnego leczenia CRP norma ECCO JCC 2010; 4: 7-27

CD KLASYFIKACJA MONTREALSKA Wiek w chwili rozpoznania (lata) Lokalizacja Przebieg A1 do 16 A2 17-40 A3 40 L1 jelito kręte L2 okrężnica L3 jelito kręte i okrężnica L4 izolowany odcinek gopp B1 bez zwężeń i przetok B2 ze zwężeniami B3 z przetokami P - zmiany okołoodbytnicze Gut 2006; 55: 749-53

CD AKTYWNOŚĆ KLINICZNA CDAI Crohn`s Disease Activity Index 1. Liczba luźnych stolców/tydz. suma x 2 = 2. Bóle brzucha w skali 0-3/tydz suma x 5 = 3. Samopoczucie w skali 0-4/tydz suma x 7 = 4. Objawy i powikłania (0,1 za każdy) suma x 20 = 5. Leki antyperystaltyczne (0,1) x 30 = 6. Guz w jamie brzusznej (0, 2, 5) x 10 = 7. Ht: 42 - Ht, - 47- Ht x 6 = 8. Masa ciała (% poniżej masy należnej) x 1 = 1. Remisja 150 pkt 2. Mała aktywność: 150-220 pkt 3. Średnia aktywność: 220-450 pkt 4. Duża aktywność 450 pkt Gut 2006; 55: 749-53

Pytanie 1 Czy u chorych trafiających do leczenia określano aktywność choroby Oddział Gastroenterologii, Poradnia Gastroenterologii; WSS im. św. Barbary, Sosnowiec, 2009-2010 Wrzodziejące zapalenie jelita grubego 0 (n=100) Choroba Leśniowskiego-Crohna 0 (n=40)

CU Aktywność kliniczna a leczenie postać lekka Tryb życia i odżywiania: normalne dieta zwykła lub wzbogacona preparatami bezresztkowymi Aminosalicylany (left side colitis 50 cm): sulfasalazyna 3-4 g/d (20% działania niepożądane) mesalazyna 3-4g/d sulfasalazyna lub mesalazyna - czopki doodbytnicze Dawka jednorazowa Leczenie miejscowe (proctitis): Mesalazyna czopki doodbytnicze 1,0/d 40% 4 godziny 5-ASA we wlewkach doodbytniczych 10% skuteczność 67%/7%placebo; 2Xsteroidy miejscowo hydrokortyzon -25-100 mg/d - wlewki doodbytnicze lub czopek, najlepiej na noc; nietolerancja 5-ASA JCC, 2010 ECCO

CU - Aktywność kliniczna a leczenie postać średnio-ciężka Tryb życia i odżywiania: leczenie domowe/szpitalne, uzupełnianie niedoborów, ew. częściowe leczenie pozajelitowe, dieta zwykła częściej z ograniczeniem błonnika, wyłączenie mleka Leczenie ogólne (doustnie): 5-ASA czopki + ogólnie - 4g-6g/d (oral > 2g/d) 5-ASA lub steryd miejscowo dopuszczalne prednizolon: 40-60 mg/d, (0,75-1 mg/kg mc), redukcja dawki o 5mg/1-2 tyg azatiopryna: - 1,5-2,5 mg/kg mc (brak p/wskazań w ciąży) JCC, 2010 ECCO

CU - AKTYWNOŚĆ KLINICZNA A LECZENIE POSTAĆ LEKKA I ŚREDNIOCIĘŻKA PROCTITIS 5-ASA 1,0/d czopki doodbytniczo LEFT SIDE COLITIS 5-ASA wlewki doodbytniczo 1,0/d ±5-ASA 2,0/d/doustnie PANCOLITIS 5-ASA 4,0/d/doustnie + mesalazyna 1,0/d wlewki doodbytniczo Kontrola a po 10-14 dniach Gastroenterology 2011;140:1827-1837

CU - AKTYWNOŚĆ KLINICZNA A LECZENIE Leczenie skuteczne Kontrola po 10-14 dniach Leczenie nieskuteczne leczenie podtrzymujące 1. 5-ASA 2g/d/doustnie częściowa poprawa 2. proctitis: + mesalazyn 1g 3 x w tyg. - czopki 3. left side colitis: + mesalazyna 1g 2 x w tyg./ - wlewki Sprawdź sposób zażywania leków jeżeli prawidłowy prednizolon 40mg/d/doustnie (lub ekwiwalentna dawka innego sterydu) Kontrola po 2-4 tygodniach Odpowiedź na leczenie sterydami + Sterydooporność i/lub nietolerancja leczenia Sterydozależność 10mg/d lub Nawrót choroby do 3 miesięcy od zakończenia terapii Gastroenterology 2011;140:1827-1837

CU - AKTYWNOŚĆ KLINICZNA A LECZENIE POSTAĆ LEKKA I ŚREDNIOCIĘŻKA Odpowiedź na leczenie sterydami Sterydozależność objawy + przy dawce 10mg/d lub nawrót choroby do 3 miesięcy od zakończenia terapii Sterydooporność i/lub nietolerancja leczenia prednizolon - redukcja dawki o 5mg/tydz. leczenie podtrzymujące 5-ASA 2g/d/doustnie + azatiopryna 2-2,5 mg/d lub 6-merkaptopuryna 1-1,5 mg/d poprawa Kontrola po 2-4 tyg brak poprawy prednizolon - redukcja dawki leczenie podtrzymujące 5-ASA 2g/d/doustnie Oporność na leczenie Leczenie ratunkowe (biologiczne, cyklosporyna) Rozważyć kolektomię Gastroenterology 2011;140:1827-1837

CU - AKTYWNOŚĆ KLINICZNA A LECZENIE POSTAĆ LEKKA I ŚREDNIOCIĘŻKA Dawkowanie leków - zbyt niskie dawki leków Czas leczenia redukcja dawki po zmniejszeniu/ustąpieniu objawów klinicznych Brak kontroli efektów leczenia deep remission Przedłużanie czasu leczenia sterydami Leczenie chirurgiczne

Pytanie 2 Czy u chorych trafiających do leczenia wcześniejszą terapię dostosowywano do aktywności choroby? Oddział Gastroenterologii, Poradnia Gastroenterologii; WSS im. św. Barbary, Sosnowiec, 2009-2010 Colitis ulcerosa n=100 % chorych leczonych zgodnie z wytycznymi Proctitis 20% Leczenie 5-ASA (faza aktywna) 3-4g/d Leczenie 5-ASA podtrzymujące 2g/d Prednizolon w dawce inicjującej 40-60mg 40% 53% 30% Azatiopryna 1,5-2,5 mg/kg mc 30% Azatiopryna w ciąży (n=10) 20%

CU-Ciężki rzut Hospitalizacja (gastrolog, chirurg): Pełna morfologia krwi obwodowej CRP Elektrolity Enzymy wątrobowe AspAT, AlAT, ALP, GGT Bilirubina Posiew stolca Stolec na obecność toksyny C. difficile. Zdjęcie rtg jamy brzusznej ( 6 cm ostre rozdęcie okrężnicy) Rektoskopia? Sigmoidoskopia? badanie należy wykonywać bez przygotowania Przegląd Gastrologiczny 2007; 2 (5)

CU - Ciężki rzut Tryb życia i odżywiania: hospitalizacja, leczenie żywieniowe: żywienie parenteralne, uzupełnianie niedoborów drogą dożylną GSK dożylnie: metyloprednizolon: 60 160 mg/d w dawkach podzielonych hydrokortyzon: 75-100mg co 6-8 h Antybiotyki: ciprofloksacyna: 0.4-0.8 g/d, metronidazol: 1,5g/dI (?) Inne leki immunosupresyjne: cyklosporyna (i.v.): 2-5mg/kg mc (pyoderma gangrenosum) Przegląd Gastrologiczny 2007; 2 (5) JCC, 2010 ECCO

CU - CIĘŻKI RZUT 1. Stolce < 3/d 2. Stolce: 3-8/d+CRP 45mg/L Hospitalizacja Hydrocortison 400mg/d iv Metyloprednisolon 60mg/d iv 72 h 72 h + - 1. Stolce > 3/d 2. Stolce: 3-8/d+CRP 45mg/L Po kolejnych 48 h: 1. Prednizolon 40mg/d/p.o., a następnie redukcja dawek 2. +AZT 2-2,5mg/kg mc/d lub 6-MCP 1-1,5mg/kg mc/d 3-6 dni: 1. Leczenia chirurgiczne? 2. Leczenie ratunkowe? Gastroenterology 2011;140:1827-1837

CU - CIĘŻKI RZUT LECZENIE RATUNKOWE CYKLOSPORYNA i.v. 2mg/kg mc/d 4-7 dni Odpowiedź + Odpowiedź - 1. INFLIXIMAB 5mg/kg mc/ jednorazowo 2. ADALIMUMAB 160 mg CYKLOSPORYNA 4mg/kg mc/d/doustnie Tiopuryny jeżeli dawka prednizolonu 20mg/d stolec > 3/d +krwawienie KOLEKTOMIA Odpowiedź + 1. INFLIXIMAB w 2. i 6. tyg. Od 8 tygodnia tiopuryny 2. ADALIMUMAB 80mg..40mg..40mg Gastroenterology 2011;140:1827-1837

CU - CIĘŻKI RZUT Czy u chorych trafiających do leczenia wcześniejszą terapię dostosowywano do tej aktywności choroby? Oddział Gastroenterologii, Poradnia Gastroenterologii; WSS im. św. Barbary, Sosnowiec, 2009-2010 Colitis ulcerosa n=25 % chorych leczonych zgodnie z wytycznymi Leczenie żywieniowe 8% Hydrocortison i.v. 400mg/d 20% Antybiotyki 10% (90% leczonych) Metronidazol 1,5g/d 30% (70% leczonych) Cyklosporyna i.v. 0 Lek biologiczny 0 Rozważenie kolektomii 7 dni 20% Cl. diff. 20%

Leczenie CD postać lekka i średniociężka Lokalizacja krętniczo-kątnicza 2-4 tyg. 2-4 tyg. Budesonid 9mg/d Leczenie skuteczne budesonid w dawkach redukcyjnych 2-3 mieś. nawrót choroby 3 mieś. 2 nawroty/rok Odpowiedz na leczenie Steroidozależność niemożność redukcji prednisolonu 10mg/d/3mieś Leczenie nieskuteczne Prednisolon 40mg/d Steroidooporność i/lub nietolerancja Brak efektu 40mg/d 1. Azatiopryna 2-2,5mg/kg mc/d 2. 6-MCP 1-11,5mg/kg mc/d 3. Metrotrexat 25mg/tydź. 1. Leczenie chirurgiczne? 2. Leczenie biologiczne Immunomodulatory jako leczenie podtrzymujące Immunomodulatory nieskuteczne i/lub nietolerancja JCC, 2010 ECCO Gastroenterology 2011;140:1827-1837

Leczenie CD postać lekka i średniociężka Czy u chorych trafiających do leczenia wcześniejszą terapię dostosowywano do tej aktywności choroby? Oddział Gastroenterologii, Poradnia Gastroenterologii; WSS im. św. Barbary, Sosnowiec, 2009-2010 Choroba Leśniowskiego-Crohna (n=30) % chorych leczonych zgodnie z wytycznymi Budesonid 0 Prednizolon 23 Tiopuryny 44 Leczenie biologiczne 0 Leczenie chirurgiczne 6,5 Leczenie biologiczne - propozycja 3 5-ASA 100%

CD POSTAĆ CIĘŻKA LECZENIE GSK: Hydrokortyzon: 300mg/d i.v. Metyloprednizolon: 60mg i.v. Leki biologiczne: Terapia anty-leukocytarna (hamowanie migracji i adhezji leukocytów) tetomilast inhibitor fosfodiestrazy-4 natalizumab p/α4 integrynie MLN-02 -p/α4β7 integrynie Terapia anty-interleukinowa (p/c przeciw receptorowi IL-2) daclizumab basiliximab Terapia anty-limfocytarna (p/c CD3 apoptoza) Vizilizumab Terapia anty-tnfα» Infliximab (remicade) Adalimumab (humira)

CD POSTAĆ CIĘŻKA LECZENIE Czy u chorych trafiających do leczenia wcześniejszą terapię dostosowywano do tej aktywności choroby? Oddział Gastroenterologii, Poradnia Gastroenterologii; WSS im. św. Barbary, Sosnowiec, 2009-2010 Leczenie żywieniowe 50% Hydrokortyzon i.v. 100-150 mg/d 150-200 mg/d 200-300 mg/d 40% 1 2 1 Leczenie anty TNF-α 0% 5-ASA 80% Tiopuryny 30%

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie porównujące infliksymab w skojarzeniu z azatiopryną, infliksymab w monoterapii i azatioprynę w monoterapii u pacjentów z ChLC nie leczonych wcześniej immunosupresyjnie ani biologicznie

SONIC cel badania Ocena skuteczności infliksymabu (IFX) i azatiopryny (AZA) w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym u chorych z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChLC z: 1. niepowodzeniem 5-aminosalicylanów i/lub steroidów 2. nieleczonych wcześniej immunosupresyjnie lub biologicznie

SONIC kryteria oceny 1. Pierwotny punkt końcowy skuteczności: Odsetek pacjentów z remisją wolną od steroidów* w grupie leczenych IFX + AZA w porównaniu do monoterapii AZA 2. Drugorzędowy punkt końcowy skuteczności: Odsetek pacjentów z wygojeniem śluzówki (CDEIS = 0; bez owrzodzeń) w grupie leczonych IFX + AZA /monoterapia AZA Definicja remisji wolnej od steroidów: odstawienie steroidów doustnych/ budezonidu na czas dłuższy niż 3 tygodnie w tygodniu 26

SONIC kryteria oceny Chorzy (n=508) niepowodzenie wcześniejszego leczenia 5 -aminosalicylanami i steroidami Brak wcześniejszego leczenia immunosupresyjnego i/lub biologicznego Randomizacja: 1. AZA 2.5 mg/kg + placebo 2. IFX 5 mg/kg + placebo 3. AZA 2.5 mg/kg + IFX 5 mg/kg 26 tygodni

SONIC projekt badania Tydz. 26 AZA 2.5 mg/kg + placebo N=170 n=508 Bez wcześniejszego leczenia immunosupresyjnego i biologicznego IFX 5 mg/kg + placebo N=169 IFX 5 mg/kg + AZA 2.5 mg/kg N=169 IFX podawany w tyg. 0, 2, 6 a następnie co 8 tyg. Gojenie śluzówki było głównym drugorzędowym punktem końcowym Sandborn W,et al. ACG 2008 Oral Presentation

SONIC: Remisja wolna od steroidów w tyg. 26 60 P 0.001 P=0.022 50 57% 40 P=0.009 44% 30 20 10 0 AZA n=170 IFX n=169 IFX+AZA n=169 Sandborn W,et al. ACG 2008 Oral Presentation

SONIC: Gojenie zmian śluzówkowych w tyg. 26 50 P 0.001 45 40 35 30 P=0.023 P=0.055 44% 25 20 30% 15 10 17% 5 0 AZA n=109 IFX n=93 IFX+AZA n=107 gojenie śluzówki definiowane jako brak występowania owrzodzenia śluzówki w tygodniu 26. Resztkowy obrzęk i zaczerwienienie były dopuszczalne Analiza w grupie pacjentów u których wyjściowo stwierdzano obecność owrzodzeń śluzówki, a u których owrzodzenia te były nieobecnie w tygodniu 26 Sandborn W,et al. ACG 2008 Oral Presentation

SONIC: remisja wolna od steroidów w tyg. 50 analiza ITT NRI (n=508) 50 P 0.001 45 40 P=0.028 P=0.035 46% 35 30 35% 25 20 15 24% 10 5 0 AZA n=109 IFX n=93 IFX+AZA n=107 Sandborn W,et al. ACG 2009 Oral Presentation

Pacjenci (%) SONIC: Remisja wolna od steroidów w tyg. 50 analiza as observed (n=280) 70 60 50 P 0.001 61% 72% 40 30 20 10 0 21/75 37/65 44/64 AZA IFX IFX+AZA Sandborn W,et al. ACG 2009 Oral Presentation

SONIC wnioski 1. IFX + AZA - większa skuteczność w porównaniu do monoterapii IFX lub AZA u chorych z ChLC( naive) 2. Monoterapia IFX skuteczniejsza niż monoterapia AZA ww grupie chorych 3. Wyniki badania SONIC przemawiają za leczeniem typu top down 4. Korzyści z leczenia odnoszą chorzy z obecnością owrzodzeń i wysokim CRP 5. Profil bezpieczeństwa IFX we wszystkich grupach badanych był podobny

CLASSIC I C inical Assessment of Adalimumab Safety and Efficacy Studied as Induction Therapy in Crohn s Disease Badanie III fazy oceniające bezpieczeństwo i skuteczność HUMIRY w indukcji remisji ChLC u pacjentów nie leczonych wcześniej inhibitorami TNF Hanauer S, et al. Gastroenterol 2006;130:323 33

CLASSIC I Indukcja remisji Cel: Ocena skuteczności i bezpieczeństwo HUMIRy vs placebo w uzyskaniu indukcji remisji w umiarkowanej/ciężkiej postaci ChLC (CDAI 220-450 pkt) Projekt badania: podwójnie ślepa próba, trwająca 4 tygodnie, kontrolowana placebo, u pacjentów nie leczonych wcześniej inhibitorami anty-tnf Kryteria oceny skuteczności leczenia: CDAI <150 (remisja) w 4. tygodniu leczenia (pierwszorzędowy punkt końcowy) CDAI o 70 lub 100 punktów (odpowiedź CR70 i CR 100) Poprawa jakości życia - kwestionariusz IBDQ (inflammatory bowel disease questionaire) Farmakokinetyka Bezpieczeństwo Działania niepożądane Hanauer S. et al. Gastroenterol 2006;130:323 33

CLASSIC I Projekt badania Skrining Do 14 dni n=74 Podwójna ślepa próba z placebo tydzień 0 tydzień 2 tydzień 4 Placebo Placebo 299 pacjentów n=74 40 mg 20 mg naivȅ n=75 80 mg 40 mg n=76 160 mg 80 mg Pierwszorzędowy punkt końcowy: CDAI <150 (remisja) w tyg. 4 Drugorzędowy punkt końcowy: redukcja CDAI o 70 lub 100 poprawa IBDQ Hanauer S, et al. Gastroenterol. 2006;130:323-333.

Pacjenci w remisji (%) CLASSIC I Adalimumab 160mg/80 mg zapewnia remisję u 36 % pacjentów już w 4 tygodniu leczenia Placebo/placebo adalimumab 40/20 40 adalimumab 80/40 adalimumab 160/80 * 36% 30 24% 20 18% 10 12% 0 * p<0.05; Remisja definiowana jako CDAI<150 Hanauer S. et al. Gastroenterol 2006;130:323 33

Pacjenci (%) CLASSIC I Adalimumab zmniejsza objawy ChLC w 4 tygodniu leczenia nawet u połowy pacjentów 70 60 50 40 34% * 53% * 55% 58% Placebo/placebo adalimumab 40/20 adalimumab 80/40 adalimumab 160/80 37% 32% 49% 30 24% 20 10 0 Odpowiedź CR 70 Odpowiedź CR100 * p<0.05; p=0.003; p=0.002 vs placebo Odpowiedź CDAI 70 lub CDAI 100 = redukcja CDAI o 70 lub 100 w stosunku do wartości wyjściowych Hanauer, S. et al. Gastroenterol. 2006;130:323 33

CLASSIC I Podsumowanie Skuteczność: HUMIRA jest skuteczna w indukowaniu remisji i odpowiedzi u pacjentów z ChLC nie leczonych wcześniej inhibitorami TNF Szybka odpowiedź: znaczna poprawa już w 1. tyg. leczenia Zalecane dawkowanie: 160 mg w 1 tyg., 80 mg w tyg. 2 Bezpieczeństwo: Dobra tolerancja leku Łagodne/umiarkowane odczyny w miejscu podania bez konieczności odstawienia Profil bezpieczeństwa HUMIRY nie różnił się od tego, obserwowanego w innych grupach pacjentów leczonych HUMIRĄ (badania w reumatologii)

CLASSIC II Utrzymanie remisji ChLC Cel badania: Ocena długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa adalimumabu w leczeniu pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Leśniowskiego Crohna Kryteria oceny: pierwotny punkt końcowy: remisja (CDAI<150) w tyg. 56 drugorzędowy punkt końcowy: odpowiedź CR 70 i CR 100 Bezpieczeństwo/inne: Działania niepożądane Przeciwciała przeciwko adalimumabowi (anti-adalimumab antibodies (AAA) Sandborn WJ, et al. Gut Published Online First: 13 February 2007

Pacjenci (%) CLASSIC II Kohorta próby otwartej: Remisja i odpowiedź kliniczna 75% 65% 72% Remisja CDAI D100 50% 46% CDAI D70 25% 0% LOCF (n=204) Tydz. 56 Sandborn WJ, et al. Gut Published Online First: 13 February 2007

Sandborn WJ, et al. Gut Published Online First: 13 February 2007; CLASSIC II Kohorta otwartej próby: wnioski Leczenie adalimumabem prowadzi do długotrwałej poprawy ocenianej odsetkiem remisji i odpowiedzi klinicznej 60% pacjentów osiągnęło remisję w 56 tygodniu podawania adalimumabu w dawce 40 mg co 2 tygodnie 64% pacjentów ukończyło badanie zgodnie z protokołem po 56 tygodniach U 54% pacjentów do utrzymania remisji wystarczające było podawanie 40 mg adalimumabu co 2 tyg Długotrwałe podawanie adalimumabu było dobrze tolerowane u pacjentów z ChLC

Crohn s Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance Badanie III fazy oceniające długookresowe podtrzymanie remisji i bezpieczeństwo stosowania HUMIRY Colombel JF, et al. Gastroenterol 2007;132:52 65

CHARM Punkty końcowe Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: U pacjentów odpowiadających (CDAI 70) na leczenie w 4.tyg. leczenia Remisja (CDAI <150) w tygodniu 26 Remisja (CDAI <150) w tygodniu 56 Główne drugorzędowe punkty końcowe: Odpowiedź kliniczna (redukcja CDAI o >70 lub o > 100 punktów) Odstawienie leczenia glikokortykosteroidami (GKS) Zmniejszanie dawki GKS było dozwolone od 8. tygodnia leczenia u pacjentów z redukcją CDAI o co najmniej 70 punktów Wygojenie przetok Remisja u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami TNF Colombel JF, et al. Gastroenterol 2007;132:52 65

CHARM Pacjenci z remisją pomimo odstawienia GKS (%) Utrzymanie remisji pomimo odstawienia GKS w tyg 26 i 56 Placebo 40 mgco 2 tyg. 40 mg co tydz. 40 30 35* 30* 29* 23** 20 10 0 3 2/66 20/58 22/74 4/66 17/58 17/74 Tydz. 26 Tydz. 56 6 NRI (Non-responder imputation) *p<0.001; **p=0.008 GKS - glikokortykosteroidy Colombel JF, et al. Gastroenterol 2007;132:52 65

CHARM Pacjenci z wygojonymi przetokami (%) Całkowite wygojenie przetok 50 40 30 Pla 40 mg co 2 tyg. 37 40 mg co tydz. połączone grupy adalimumabu 30 p= 0.016, połączone grupy vs. placebo 33 20 10 0 13 6/47 11/30 12/40 23/70 Wygojenie - brak przetok w czasie co najmniej 2 kolejnych wizyt po wizycie początkowej Pacjenci z przetokami przetoki zarówno w czasie wizyty skriningowej jak i początkowej Colombel JF, et al. Gastroenterol. 2007;132 (1):52-65

CHARM Wnioski 1. Adalimumab pozwala utrzymać remisję u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Leśniowskiego- Crohna nie wykazano istotnych różnic skuteczności pomiędzy dawką 40mg co 2 tygodnie i dawką 40mg co tydzień adalimumab wykazuje skuteczne działanie niezależnie od wcześniejszej terapii inhibitorami TNF 2. U pacjentów leczonych adalimumabem możliwe było odstawienie glikokortykosteroidów i utrzymanie remisji znacząco częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo 3. Leczenie adalimumabem istotnie zwiększyło odsetek pacjentów z całkowitym wygojeniem przetok 4. Adalimumab był dobrze tolerowany Odsetek ciężkich działań niepożądanych był znacząco niższy w grupie adalimumabu niż w grupie placebo Badanie nie dostarczyło nowych danych dotyczących bezpieczeństwa innych niż dotychczas uzyskane podczas stosowania adalimumabu w RZS i ChLC Colombel JF, et al. Gastroenterol. 2007;132 (1):52-65

CHARM- ADHERE Pacjenci z remisją (%) Długotrwałe utrzymanie remisji do 3 lat Remisja ChLC osiągnięta po 1 roku utrzymuje się u 83% pacjentów leczonych do 3 lat 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 leczeni adalimumabem, analiza LOCF 85 84 83 81 118/145 123/145 122/145 120/145 24 48 60 108 LOCF last observation carried forward ekstrapolacja wyników z ostatniej wizyty na wizytę końcową Panaccione R et al. Kongres ECCO 2009, P148

CHARM- ADHERE Pacjenci z remisją bez steroidów (%) Długotrwała remisja wolna od steroidów Remisja wolna od steroidów osiągnięta po 1 roku leczenia utrzymuje się u 73% pacjentów leczonych do 3 lat 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 71 tydz. 24 ADHERE MA Kamm et al. Kongres ECCO 2009 ; P83 leczeni adalimumabem, analiza NRI 83 tydz. 48 ADHERE 73 73 34/48 40/48 35/48 35/48 tydz. 60 ADHERE tydz. 108 ADHERE NRI non-responder imputation pacjenci którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu byli włączani do analizy badania jako nieodpowiadający na leczenie, niezależnie od wyników z ostatniej wizyty

Pacjenci z całkowitym zamknięciem przetok (%) CHARM- ADHERE Długotrwałe zamknięcie przetok Całkowite zamknięcie przetok osiągnięte po 1 roku utrzymuje się u 92% pacjentów leczonych do 3 lat 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 leczeni adalimumabem, analiza as observed 88 94 90 92 30/34 29/31 28/31 22/24 tydz. 24 tydz. 48 tydz. 60 tydz. 108 Colombel J.F et al. Kongres ACG 2008 P293, UEGW 2008 OP307

Oddział Gastroenterologii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 5 Sosnowiec Kierownik: Dr hab n. med. Maciej Gonciarz

ZAKAŻENIA WIRUSAMI HEPATOTROPOWYMI W IBD Zabiegi chirurgiczne (CD) Przetoczenia krwi i/lub preparatów krwiopochodnych Zabiegi endoskopowe czas trwania choroby, wiek chorego, przebieg choroby

ZAKAŻENIA WIRUSAMI HEPATOTROPOWYMI W IBD CD-332 CU-162 Anty-HCV+ 7/117 z IBD (5,98% vs 1,15%) Longo F., et al.: Gastroenterol. Clin. Biol. 2000;24 Anty-HCV+ Anty-HBc+ 7,4% - CD 0,6% - CU vs 5,1% 10,9 % - CD 11,5% - CU vs 5,1% Bianco L., et al.: Inflamm Bowel Dis 2001;7

ZAKAŻENIA WIRUSAMI HEPATOTROPOWYMI W IBD CD-1128 CU-928 z CU Anty HCV + Anty HBc+ 2,3% - CD 1,3% - CU vs 2,6% 7,1 % - CD 8% - CU vs 10,6% Loras C, et al. Am J Gastroenterol 2009;104

HCV i HBV a leczenie IBD Immunosupresja Glikokortykosteroidy Anty TNF-α

HBV reaktywacja podczas leczenia immunosupresyjnego/sterydoterapii Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV reaktywacja) zdefiniowana jest jako wzrost lub ponowne wystąpienia replikacji HBV (wzrost w surowicy HBV DNA co najmniej o1log 10, któremu często towarzyszy wzrost aktywności aminotransferaz 3)

Czynniki SPRZYJAJĄCE reaktywacji wzw B: Obecność HBsAg Duża wiremia przed leczeniem Płeć męska Młody wiek Yeo W., i wsp.: Hepatology 2006 ; 43 Cheng A.L., i wsp.: Hepatology 2003 ; 37

Liaw Y.F. Hepatitis viruses under immunosuppressive agents J Gastroenterol Hepatol 1998 ; 13

Anty TNF-α/HBV nasilenie replikacji HBV Ganem D., Prince A.: N Engl J Med 2004 ; 350 Infliximab: 2-3 mies. po 3 infuzji Etanercept Adalimumab brak danych

ZAKAŻENIA WIRUSAMI HEPATOTROPOWYMI W IBD Infliximab treatment and cases of hepatitis B reactivation 17 reports (2003-2009) (n = 21) 1. Michel et al, 2003-1 2. Ostuni et al, 2003-1 3. Oniankitan et al, 2004-1 4. Esteve et al, 2004-3 5. Wendling et al, 2005-1 6. Ueno et al,2005-1 7. Anelli et al, 2005-1 8. Millonig et al, 2006-1 9. Roux et al, 2006-1 10. Calabrese et al, 2006-1 11. Colbert et al, 2007-1 12. Madonia et al, 2007-1 13. Sakellariou et al, 2007-2 14. Ojiro et al, 2008-1 15. Chung et al, 2009-1 16. Conde-Taboada et al, 2009-1 17. Wendling et al, 2009 = 1 World J. Gastroenterol.2011 March28;17(12) 1531-1537Published online 2011 March 28.

Anty TNF-α/HCV Poziom TNF alfa ściśle koreluje z ciężkością choroby, włóknieniem ale nie replikacją HCV Zylberberg H i wsp.: Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity J Hepatol 1999 TNF alfa bierze udział w opornośći HCV na interferon alfa Larrea E., i wsp.: Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C Hepatology 1996

Anty TNF-α/HCV Korzystny wpływ leczenia etanerceptem z interferonem alfa i rybawiryną: 63% vs 32% całkowity zanik RNA HCV po 24 tygodniach terapii Zein N.N. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study J Hepatol 2005

OPIS PrzypadKU Mężczyzna, lat 33 Początek choroby w wieku 31 lat (2008 r.) Utrata wagi ciała15 kg Gorączka do 38 0 C Bóle jamy brzusznej 6 stolców/d krew+, śluz+

OPIS PrzypadKU Kolonoskopia: zmiany zapalne (nie sprecyzowane) w lewej połowie okrężnicy i w jelicie cienkim Hist-pat: pełnościenny obfity ropny naciek z obecnością przewlekłej ziarniny, obraz odpowiada chorobie Crohna Leczenie: mesalazyna 1,5g/d, budesonid 9mg/d

OPIS PRZYPADKU cd. Oddział Gastroenterologii Szpital im. Św. Barbary, Sosnowiec od listopada 2009 gorączka 37,5 0 C spadek wagi 13kg bóle brzucha spadek wydolności fizycznej stolce 3/dobę; krew +, śluz+ AZA 200mg, Metypred 16mg - od 6 mies.

OPIS PRZYPADKU cd. Kolonoskopia: w jelicie terminalnym i wstępnicy pojedyncze owrzodzenia, kruchość kontaktowa Badanie histopatologiczne: obecność szczelinowatych owrzodzeń, objęta cała ściana jelita procesem zapalnym BMI 19 CDAI 305

OPIS PRZYPADKU cd. Morfologia: Badania laboratoryjne HCT - 46 % HGB - 16,2 g/dl RBC - 4,91 mln/mm3 WBC - 6,41 tys./mm3, PLT - 235 tys./mm3 ALT - 28 IU/l AST - 19 IU/l GGT - 35 IU/l HBsAg nb; tzw. Markery HBV w toku p/c A-HCV nb Albuminy - 2,7 g/dl CRP - 0,9 - mg/l OB - 2 mm/h

OPIS PRZYPADKU cd. Rozpoznanie: Choroba Leśniowskiego Crohna Zastosowane leczenie: podczas hospitalizacji: AZA 200mg/d, Metypred odstawiono, Mesalazyna 2g/d, Humira 80mg s.c Leczenie ambulatoryjne: Humira 40mg/2 tyg., AZA 0,2/d, Mesalazyna 2,0/d Uzyskano poprawę: wzrost wagi o 5 kg stolce 2/d; bez krwi i śluzu ustąpienie bólów brzucha

OPIS PRZYPADKU cd. Trzecie podanie leku: ALT - 120 IU/l AST - 89 IU/l GGT - 28 IU/l ALP - 79 IU/l Bilirubina 1,2 mg/dl HBsAg nb, p/c A-HBc nb (markery HBV nb) p/c A-HCV nb CMV bad. serologiczne bez zmian USG jamy brzusznej bez zmian

OPIS PRZYPADKU cd. RNA HCV m. PCR obecne- kontynuacja leczenia Kontrola leczenia 1 x tydzień: Transaminazy GGT, ALP Elektroforeza Wskaźnik protrombiny Kontrola leczenia 1 x 3miesiące: Wiremia

OPIS PRZYPADKU cd. Kontrola badań biochemicznych (po 1 tygodniu): ALT: 65 U/l AST: 45 U/l GGT: 45 U/l Bil: 0,8 mg% Wskaźnik protrombiny: 85%

OPIS PRZYPADKU cd. Kontrola badań biochemicznych ( po 2 tygodniach): ALT: 45 U/l AST: 35 U/l GGT: 37 U/l Bil: 0,9 mg% Wskaźnik protrombiny: 90% Wiremia: HCV RNA: Genotyp 1b 258.092 IU/ml; 1 032 368 kopii/ml

OPIS PRZYPADKU cd. 3 miesiąc po leczeniu chory: wzrost wagi ciała 2 kg lepsze samopoczucie niewielkie pobolewania w jamie brzusznej temp. ciała w normie, kolonoskopia: do końcowego odcinka jelita krętego zmian hist.pat: colitis chronica. CDAI: 115 ALT, AST, ALP, GGT, bilirubina norma HCV-RNA obecne; wiremia-800.000 kopii/ml bez

33-letni chory z umiarkowaną postacią ChLC ( A2 L3 B1) przy nieskutecznej immunosupresji i braku efektu sterydoterapii: po zastosowaniu leczenia biologicznego uzyskano poprawę kliniczną i wygojenie śluzówki jelita grubego i cienkiego W trakcie leczenia stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C Nie przerwano leczenia biorąc pod uwagę niską aktywność biochemiczną zapalenia wątroby i brak progresji choroby Obecnie zakwalifikowany wstępnie do leczenia p/wirusowego: Biopsja wątroby: G2; F1 Prawidłowa aktywność aminotransferaz Wiremia: jw

AZA : toksyczna bezpośrednio (Pol S., Cavalcanti R., Carnot F., Legendre C., Driss F., Chaix M.L., et al. Azathioprine hepatitis in kidney transplant recipients. A predisposing role of chronic viral hepatitis Transplantation 1996 ; 61) sprzyja replikacji wirusa (McMillan J.S., Shaw T., Angus P.W., Locarnini S.A. Effect of immunosuppressive and antiviral agents on hepatitis B virus replication in vitro Hepatology 1995 ; 22) pogarsza przebieg wzw B (David-Neto E., Americo df, Jota dp, Nahas W.C., Sabbaga E., Ianhez L.E. The impact of azathioprine on chronic viral hepatitis in renal transplantation: a long-term, single-center, prospective study on azathioprine withdrawal Transplantation 1999)

Metotreksat: Zwiększone ryzyko włóknienia, zwłaszcza z alkoholem i zespołami polimetabolicznymi (Laharie D., Terrebonne E., Vergniol J., Chanteloup E., Chabrun E., Couzigou P., et al. The liver and methotrexate Gastroenterol Clin Biol 2008) Cyklosporyna: In vitro zmniejsza replikacje wirusa HBV (Xie H.Y., Xia W.L., Zhang C.C., Wu L.M., Ji H.F., Cheng Y., et al. Evaluation of hepatitis B virus replication and proteomic analysis of HepG2, 2. 15 cell line after cyclosporine A treatment Acta Pharmacol Sin 2007 ; 28) progresja włóknienia wątroby (Huang C.C., Lai M.K., Fong M.T. Hepatitis B liver disease in cyclosporinetreated renal allograft recipients Transplantation 1990 ) piorunująca niewydolność wątroby (Bang B.K., Yang C.W., Yoon S.A., Kim Y.S., Chang Y.S., Yoon Y.S., et al. Prevalence and clinical course of hepatitis B and hepatitis C liver disease in ciclosporin - treated renal allograft recipients Nephron 1995 )

AZA: Korzystny wpływ na replikacje wirusa HCV in vitro oraz spadek nawrotów HCV i progresji do włóknienia po OLT (Hunt J., Gordon F.D., Lewis W.D., Pomfret E., Pomposelli J.J., Jenkins R.L., et al. Histological recurrence and progression of hepatitis C after orthotopic liver transplantation: influence of immunosuppressive regimens Liver Transpl 2001)

Metotreksat: Prawdopodobnie bez wpływu na naturalny przebieg HCV- badania w reumatologii (Nissen M.J., Fontanges E., Allam Y., Zoulim F., Trepo C., Miossec P. Rheumatological manifestations of hepatitis C: incidence in a rheumatology and nonrheumatology setting and the effect of methotrexate and interferon Rheumatology (Oxford) 2005 Kujawska A., Clements M., Wise C.M., Roberts W.N. Hepatitis C and methotrexate Arthritis Rheum 2003)

Cyklosporyna: In vitro korzystny wpływ na HCV po przez cyklofilinę (Watashi K., Hijikata M., Hosaka M., Yamaji M., Shimotohno K. Cyclosporin A suppresses replication of hepatitis C virus genome in cultured hepatocytes Hepatology 2003) Brak wpływu na włóknienie i wzrost poziomu wiremii (Oton E., Barcena R., Castillo M., Barreales M., Blesa C., Moreno- Planas J.M., et al. Hepatitis C virus recurrence after liver transplantation: influence of immunosuppressive regimens on viral load and liver histology Transplant Proc 2006 ) (Antonelli A., Ferri C., Galeazzi M., Giannitti C., Manno D., Mieli- Vergani G., et al. HCV infection: pathogenesis, clinical manifestations and therapy Clin Exp Rheumatol 2008)

Anty TNF alfa: Poziom TNF alfa ściśle koreluje z ciężkością choroby, włóknieniem ale nie replikacją HCV (Zylberberg H., Rimaniol A.C., Pol S., Masson A., De Groote D., Berthelot P., et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity J Hepatol 1999) TNF alfa bierze udział w opornośći HCV na interferon alfa (Larrea E., Garcia N., Qian C., Civeira M.P., Prieto J. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C Hepatology 1996 )

KONKLUZJE: Pacjenci leczeni immunosupresyjnie i anty TNF alfa powinni być badani w kierunku HBsAg, anty HBc, anty HBs celem ustalenia konieczności szczepień lub leczenia p/wirusowego European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 Viget N., Vernier-Massouille G., Salmon-Ceron D., Yazdanpanah Y., Colombel J.F. Opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease: prevention and diagnosis Gut 2008

Pacjenci z HCV mogą być leczeni immunosupresyjnie i anty TNF alfa W CD leczenie interferonem alfa jest dyskusyjne ale możliwe Bargiggia S., Thorburn D., Anderloni A., Ardizzone S., Giorgi A., Bianchi P.G., et al. Is interferon-alpha therapy safe and effective for patients with chronic hepatitis C and inflammatory bowel disease? A casecontrol study Aliment Pharmacol Ther 2005 Pacjenci z CU mogą być bezpiecznie leczeni interferonem alfa Tilg H., Vogelsang H., Ludwiczek O., Lochs H., Kaser A., Colombel J.F., et al. A randomised placebo controlled trial of pegylated interferon alpha in active ulcerative colitis Gut 2003

Oddział Gastroenterologii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 5 Sosnowiec Kierownik: Dr hab n. med. Maciej Gonciarz

Pyoderma gangrenosum (PG) Zgorzelinowe zapalenie skóry 50% chorych ma IBD 5% wrzodziejące zapalenie jelita grubego 1% choroba Leśniowskiego Crohna 50% choroby systemowe ( seronegatywne zapalenia stawów, choroby układowe tkanki łącznej, monoklonalne gammapatie, zespół mieloproliferacyjny, nowotwory, choroby wątroby, sarkoidoza)

Zgorzelinowe zapalenie skóry Etiologia: Paciorkowce, Chlamydia pneumoniae Zaburzenia immunologiczne: odporność komórkowa, wzrost ekspresji Il8, TNF α, zaburzenia fagocytozy Histologia: Zapalenie z domieszką granulocytów, brak zapalenia naczyń, ziarniniaki

PG typ wrzodziejący

PG typ krostkowy

PG typ wegetatywny

PG typ pęcherzowy

PG okołostomijne

Leczenie Miejscowe: kąpiele: płyn Burowa, azotan srebra maści: z kortykosteroidami, 10% 5ASA, cyclosporyna, 0,5% tacrolimus, kromoglikan sodu, chlormetyna przeszczep skóry chirurgiczne oczyszczenie rany- patergia

Leczenie Ogólnoustrojowe: -sterydy 40-80 mg prednisolonu pulsy metyloprednisolonu, dexamethasonu -sulfonamidy (sulfasalazyna 1-4g/d, sulfapirydyna, dapson -clofazimin, minocyclin -Azatiopryna 100-150mg/d, merkatopuryna 75mg/d

Leczenie -cyclofosfamid pulsy 500mg/m2 -chlorambucil, mykofenolat mofetilu -cyclosporyna 5-10mg/kg m.c. -thalidomid -tlenoterapia hyperbaryczna - wlew dożylny immunoglobulin 0,4 g/kg przez 5 dni, potem 1g/dob przez 2 dni co 2 tyg. -plazmafareza

Leczenie Leki biologiczne / IBD ( ECCO stwierdzenie 13E i F ): infliximab Brooklyn T at all. Diagnosis and treatment of pyoderma gangrenosum, Gut 2006 Regueiro M at all. Infliximab for treatment of pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel disease, Am J Gastroenterol 2003

Opis przypadku Kobieta, 29 l:,,ciężki rzut CU (3) Fiz: Wyniszczenie - BMI 14,8 pyodermia

Opis przypadku Lab: CRP 25mg/l WBC- 13,9 K/ul Hgb-7,3g/dl Biał.-5,0g/dl (alb-3,2g/dl) RTG - płyn w lewej jamie opłucnowej

Leczenie: Opis przypadku dietetyczne sterydoterapia immunosupresja (AZA) antybiotykoterapia p/grzybicze drenaż opłucnej miejscowe dermatologiczne

Brak poprawy klinicznej: Cyclosporyna i.v. Poprawa kliniczna ale nie gojenie się zmian zgorzelinowych Kwalifikacja do leczenia biologicznego : IFX 5mg/kg m.c.