PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2004;1(2),95-100 artyku³ oryginalny original article Risperidon a leczenie wspomagaj¹ce: badania ankietowe* Risperidon and adjuvant therapy: A survey Leszek Bidzan Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeñ Psychotycznych i Wieku Podesz³ego AM w Gdañsku S³owa kluczowe: schizofrenia, psychoza schizotypowa, terapia neuroleptyczna, terapia przeciwpsychotyczna Key words: schizophrenia, schizotype psychosis, neuroleptic therapy, anti-psychotic therapy Summary Background. This article presents the results of ecological research undertaken to ascertain the frequency of use of drugs adjuvant to neuroleptic therapy in the treatment of schizophrenic and schizotypic psychosis in older patients. Material and methods. Information was obtained from 4772 patients diagnosed on the basis of ICD-10 criteria with schizophrenia or schizotype disturbance. Each subject was evaluated twice: before beginning risperidon and after the treatment regime had been changed to risperidon. Results. The amount of medication associated with anti-psychotic therapy, evaluated in terms of the frequency of use of additional drugs, diminished significantly after the previous treatment regime had been changed to risperidon. Conclusions. These results would seem to indicate that risperidon can be used in groups of patients, in whom the safety of pharmacotherapy is a basic clinical problem, as in the case of older patients. Streszczenie Wstêp. Praca przedstawia wyniki badañ naturalistycznych podjêtych w celu okreœlenia czêstoœci stosowania leków towarzysz¹cych prowadzonej terapii neuroleptycznej w leczeniu psychoz schizofrenicznych i schizotypowych u osób starszych. Materia³ i metody. Do badañ w³¹czono 4772 pacjentów z rozpoznan¹ na podstawie kryteriów ICD-10 schizofreni¹ lub zaburzeniem schizotypowym. Ka dy z badanych by³ poddany dwukrotnej ocenie: przed w³¹czeniem risperidonu i po zamianie dotychczasowego leczenia na risperidon. Wyniki. Po zamianie dotychczasowego leczenia na risperidon istotnej redukcji uleg³o leczenie towarzysz¹ce terapii przeciwpsychotycznej oceniane czêstoœci¹ stosowanych leków dodatkowych. PGP 12 * badanie zosta³o sfinansowane przez firmê Janssen-Cilag Adres do korespondencji: prof. dr hab. Leszek Bidzan Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeñ Psychotycznych i Wieku Podesz³ego AM w Gdañsku ul. Srebrniki 1, 80-282 Gdañsk tel. +(48) (58) 344 60 85 e-mail: kpsych@amg.gda.pl Copyright 2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
96 Wnioski. Wyniki zdaj¹ siê wskazywaæ na potencjalne mo liwoœci stosowania risperidonu w grupach pacjentów, u których bezpieczeñstwo prowadzonej terapii stanowi podstawowy problem kliniczny, np. u osób w wieku podesz³ym. Wprowadzenie Czêstoœæ wystêpowania schizofrenii szacuje siê na ok. 0,6% do 1%. Oznacza to, e w populacji polskiej wiele tysiêcy osób cierpi z powodu przewlek³ej choroby, która w istotny sposób obni a jakoœæ ycia zarówno samych pacjentów, jak i ich opiekunów oraz bezpoœrednio b¹dÿ poœrednio stanowi istotny problem ekonomiczny dla spo³eczeñstwa. W ci¹gu ostatnich dziesiêcioleci dokona³ siê znacz¹cy postêp w leczeniu chorób psychicznych, w tym i schizofrenii. Do podstawowych metod leczenia choroby nale y stosowanie neuroleptyków, które obecnie z pewnym uproszczeniem mo emy podzieliæ na klasyczne oraz atypowe, nazywane równie neuroleptykami II generacji. Stosowanie klasycznych neuroleptyków przynosi widoczne korzyœci zw³aszcza w odniesieniu do tzw. objawów pozytywnych [1], zwi¹zane jest jednak z szeregiem dzia³añ niepo ¹danych i niewielk¹ stosunkowo popraw¹ w odniesieniu do objawów negatywnych. Sama zaœ redukcja objawów psychotycznych lub doraÿne uspokojenie chorego nie mo e w œwietle wspó³czesnych oczekiwañ terapeutycznych stanowiæ wy³¹cznej oceny leczenia. Obecnoœæ chocia by takich objawów jak emocjonalne wycofanie siê, biernoœæ czy zaburzenia myœlenia abstrakcyjnego uniemo liwia choremu na schizofreniê realizowanie swoich potrzeb spo³ecznych, skazuj¹c te osoby na inwalidztwo. Kolejnym problemem istotnie wp³ywaj¹cym na jakoœæ ycia chorych s¹ objawy niepo ¹dane, szczególnie czêsto towarzysz¹ce leczeniu neuroleptykami klasycznymi. Objawy niepo ¹dane staj¹ siê istotnym problemem klinicznym szczególnie wœród osób w wieku podesz³ym. Szereg badañ potwierdza du ¹ skutecznoœæ atypowych leków o dzia³aniu neuroleptycznym w odniesieniu zarówno do objawów wytwórczych, jak i negatywnych, przy równoczesnej lepszej tolerancji tej grupy leków [2, 5]. Wa ne z klinicznego punktu widzenia jest te postulowane w odniesieniu do niektórych neuroleptyków atypowych ich dzia³anie przeciwdepresyjne [2, 5]. W licznych pracach wykazano równie dobr¹ tolerancjê neuroleptyków atypowych w populacji osób w wieku podesz³ym. Osobnym zagadnieniem towarzysz¹cym farmakoterapii jest stosowanie leków wspomagaj¹cych terapiê. Stosowanie leków wspomagaj¹cych ma na celu potencjalizacjê dzia³ania leku zasadniczego lub oddzia³ywanie na objawy, w stosunku do których lek podstawowy nie wykazuje dzia³ania. Objawy uboczne towarzysz¹ce prowadzonej terapii równie stanowi¹ bardzo czêst¹ przyczynê w³¹czania dodatkowych leków. Najbardziej po ¹dan¹ form¹ farmakoterapii powinno byæ leczenie jednym lekiem o szerokim spektrum dzia³ania, skutecznym, pozbawionym dzia³añ ubocznych. Idealny œrodek neuroleptyczny wprawdzie nie istnieje, ale niektóre leki czêœciej wymagaj¹ prowadzenia leczenia dodatkowego, inne zaœ tego nie wymagaj¹. W podjêtych badaniach, które mia³y charakter obserwacji naturalistycznej, poddano analizie czêstoœæ stosowania leków towarzysz¹cych prowadzonej terapii neuroleptycznej. Oceny dokonano dla terapii klasycznymi neuroleptykami i po zmianie tych leków na risperidon. Materia³ i metoda Do badañ prowadzonych w 24 oœrodkach zakwalifikowano 4772 osoby, które spe³nia³y nastêpuj¹ce kryteria w³¹czenia: - wiek powy ej 18 lat, - rozpoznanie na podstawie kryteriów ICD 10 jednostki z grupy F20 F29, (schizofrenia, zaburzenia typu schizofrenii (schizotypowe) i urojeniowe) [6], - stosowany pocz¹tkowo inny ni risperidon lek neuroleptyczny.
97 Dotychczas stosowany neuroleptyk w pierwszym dniu obserwacji zastêpowano risperidonem (Rispolept), przy czym sposób zamiany leków, dalsze dawkowanie, jak równie wszelkie inne elementy terapii (w tym stosowanie dodatkowego leczenia) pozostawiono do decyzji lekarza lecz¹cego. Na wyraÿne podkreœlenie zas³uguje fakt, e zmiany leczenia dokonywano wy³¹cznie ze wskazañ medycznych, tj. wobec braku skutecznoœci lub te z³ej tolerancji dotychczasowego leczenia. Oceny na podstawie ankiety skonstruowanej na potrzeby badania dokonywano dwukrotnie: w dniu zmiany dotychczasowego leczenia neuroleptycznego na risperidon oraz po trzech miesi¹cach terapii risperidonem. W protokole badania uwzglêdniono nastêpuj¹ce grupy leków: neuroleptyki, leki przeciwparkinsonowskie, leki przeciwdepresyjne, leki normotymiczne, leki nasenne, leki anksjolityczne, leki nootropowe i prokognitywne oraz leki obni aj¹ce poziom prolaktyny. Odnotowywano nazwê oraz dawkê stosowanego leku. Wyniki Do analizy statystycznej w³¹czono dane dotycz¹ce 4772 chorych, których leczenie zosta³o poddane analizie. Œredni wiek populacji uczestnicz¹cej w badaniu wynosi³ 43,77 lat. W tabeli 1 przedstawiono odsetek pacjentów przyjmuj¹cych leki koryguj¹ce objawy uboczne przed w³¹czeniem risperidonu i 3 miesi¹ce po rozpoczêciu terapii risperidonem. Jak obrazuj¹ dane zawarte w tabeli, po zamianie dotychczas stosowanego neuroleptyku na risperidon zanotowano w odniesieniu do ka dej z analizowanych grup leków, poza œrodkami normotymicznymi, istotne statystycznie ró nice. Odsetek pacjentów przyjmuj¹cych leki dodatkowe z pozosta³ych grup uleg³ wyraÿnej zmianie, najbardziej widocznej w odniesieniu do leków redukuj¹cych objawy pozapiramidowe. Osobnym zagadnieniem, które ujêto w tabeli 2, jest stosowanie dodatkowo ( wspomagaj¹co ) innych neuroleptyków w trakcie prowadzenia terapii lekiem podstawowym. Badania ujawni³y, e stosowanie dodatkowych neuroleptyków jest zjawiskiem czêstym. Œrednio w przeliczeniu na ka dego chorego przed w³¹czeniem risperidonu stosowano 1,33 leku przeciwpsychotycznego. W³¹czenie risperidonu spowodowa³o istotn¹ (p=0,0001) redukcjê iloœci stosowanych dodatkowych neuroleptyków do œrednio 1,29 leku na osobê. Powy sza zale noœæ wystêpowa³a zarówno dla ca³ej badanej populacji, jak i dla poszczególnych grup diagnostycznych (F20 F29 wg ICD-10). W tabeli 2 nie uwzglêdniono kategorii diagnostycznych: F24, F26 oraz F27 z uwagi na zbyt ma³e liczebnoœci reprezentowane w ka dej z tych grup (odpowiednio F24 = 17, F26 = 11 i F27 = 1 osoba). Wartoœci zebrane w tabeli 3 zdaj¹ siê wskazywaæ, e dawka risperidonu ma wp³yw na koniecznoœæ stosowania dodatkowych leków koryguj¹cych objawy niepo ¹dane, przy czym wp³yw ten jest zró nicowany. O ile w przypadku koniecznoœci leczenia objawów pozapiramidowych oraz korygowania zaburzeñ snu i oddzia³ywania przeciwlêkowego widaæ wyraÿny (p<0,01) dodatni zwi¹zek z wielkoœci¹ dawki risperidonu, to dla stosowania œrodków przeciwdepresyjnych i leków prokognitywnych uwidoczni³a siê odwrotna zale noœæ. Omówienie Przeprowadzone badania wskazuj¹, e po zamianie leczenia na risperidon koniecznoœæ stosowania leków wspomagaj¹cych uleg³a wyraÿnej redukcji. Leczenie dodatkowe w terapii zaburzeñ psychotycznych ma dwa podstawowe zadania zwiêkszenie skutecznoœci prowadzonej terapii oraz ograniczenie niekorzystnych skutków prowadzonej terapii. Metodologia przeprowadzonych badañ nie uwzglêdnia³a oceny stanu psychicznego i somatycznego zarówno przed w³¹czeniem risperidonu, jak i w trakcie jego stosowania, st¹d trudno mówiæ o wskazaniach, którymi kierowali siê lekarze przy stosowaniu leków dodatkowych. Jedynie w przypadku œrod-
98 Tab. 1. Odsetek pacjentów przyjmuj¹cych leki koryguj¹ce objawy uboczne przed w³¹czeniem risperidonu i 3 miesi¹ce po rozpoczêciu terapii risperidonem Table 1. Percentage of patients taking drugs to counteract side effects prior to and 3 months after commencement of risperidon therapy Grupa leków Odsetek pacjentów przed w³¹czeniem risperidonu Odsetek pacjentów po 3 miesi¹cach od rozpoczêcia terapii risperidonem. Wartoœæ p leki przeciwparkinsonowskie 34,43 18,88 <0,0001 leki przeciwdepresyjne 14,56 11,94 <0,0001 leki normotymiczne 14,73 14,67 0,8641 leki nasenne 21,96 16,60 <0,0001 leki anksjolityczne 27,37 20,12 <0,0001 leki nootropowe i prokognitywne 7,00 5,70 <0,0001 leki obni aj¹ce poziom prolaktyny 0,48 0,10 0,0004 Tab. 2. Œrednia liczba neuroleptyków przypadaj¹cych na leczenie jednego chorego w grupach wyró nionych na podstawie klasyfikacji ICD-10 Table 2. Average number of neuroleptics used per patient in groups according to ICD-10 diagnoses Symbol rozpoznania wed³ug ICD - 10 F20 F21 F22 F23 F25 F28 F29 przed w³¹czeniem risperidonu 1,36 1,30 1,26 1,27 1,28 1,30 1,23 w 3. miesi¹cu terapii risperidonem liczebnoœæ 1,33 1,27 1,22 1,24 1,26 1,33 1,18 3030 200 792 207 430 27 57 ków zmniejszaj¹cych nasilenie objawów pozapiramidowych i leków obni aj¹cych poziom prolaktyny mo na mówiæ o ograniczaniu skutków ubocznych zwi¹zanych z prowadzon¹ terapi¹. W odniesieniu do tych grup leków odnotowano istotn¹ redukcjê, po zamianie leczenia, odsetku leczonych osób, co mo e wskazywaæ na mniej nasilone objawy pozapiramidowe towarzysz¹ce stosowaniu risperidonu w stosunku do terapii klasycznymi neuroleptykami [3]. Jednak brak oceny wystêpowania i nasilenia samych objawów niepo ¹danych nie do koñca uprawnia do stawiania znaku równoœci pomiêdzy stosowaniem œrodków niweluj¹cych objawy pazapiramidowe a wystêpowaniem samych objawów. Trzeba bowiem mieæ na uwadze chocia by praktykowane w niektórych miejscach profilaktyczne stosowanie leków przeciwparkinsonowskich.
99 Tab. 3. Œrednia dawka risperidonu a koniecznoœæ prowadzenia leczenia koryguj¹cego Table 3. Average dosage of risperidon and the need to implement corrective treatment Grupa leków Œrednia dawka risperidonu w grupie osób nie przyjmuj¹cych leku z danej grupy Liczba obserwacji Œrednia dawka risperidonu w grupie osób przyjmuj¹cych lek z danej grupy Liczba obserwacji Wartoœæ p przeciwparkinsonowskie 3,979 3778 4,787 895 <0,01 przeciwdepresyjne normotymiczne nasenne anksjolityczne 4,169 4110 3,877 563 <0,01 4,093 3977 4,365 696 <0,01 4,078 3885 4,411 788 <0,01 4,100 3724 4,265 949 <0,01 nootropowe i prokognitywne 4,150 4401 3,879 272 <0,01 obni aj¹ce poziom prolaktyny 4,134 4668 4,200 5 0,96683 Znaczn¹ trudnoœæ sprawia interpretacja faktu stosowania pozosta³ych grup leków (neuroleptyki, przeciwdepresyjne, nasenne, anksjolityczne), które mog³y byæ stosowane zarówno w celu podwy szenia efektywnoœci podstawowego leku, jak równie dla ograniczenia jego skutków ubocznych. Nale y zauwa yæ, e obni ony nastrój, zaburzenia snu oraz lêk i niepokój mog¹ byæ czêœci¹ obrazu psychopatologicznego psychozy schizofrenicznej, ale równie niejednokrotnie s¹ powodowane przez leczenie farmakologiczne. Faktem jednak bezspornym jest to, e w trzecim miesi¹cu po zamianie dotychczas stosowanego neuroleptyku na risperidon istotnie zmniejszy³ siê odsetek pacjentów przyjmuj¹cych dodatkowe leki (tab. 1), w tym zmniejszy³a siê œrednia iloœæ stosowanych dodatkowo neuroleptyków u ka dego pacjenta (œrednio z 1,33 leku na 1,29 leku na osobê), chocia rozstrzygniêcie, czy spowodowane to by³o lepsz¹ efektywnoœci¹ terapii czy raczej popraw¹ tolerancji, nie jest mo liwe. Ograniczanie polipragmazji jest zjawiskiem korzystnym. Stosowanie jednoczesne kilku leków psychotropowych nie tylko zwiêksza mo liwoœæ pojawienia siê objawów ubocznych, ale równie znacznie utrudnia, a nawet uniemo liwia w³aœciw¹ ocenê efektywnoœci poszczególnych œrodków. Interesuj¹cych informacji dostarcza analiza stosowanego leczenia dodatkowego w zale noœci od wielkoœci dawki risperidonu (tab. 3). Zwi¹zek czêstoœci stosowanych leków przeciwparkinsonowskich, nasennych, anksjolitycznych oraz obni aj¹cych poziom prolaktyny z dawk¹ risperidonu mo na t³umaczyæ nasilaniem siê objawów niepo ¹danych. Natomiast za rzadsze stosowanie leków przeciwdepresyjnych i prokognitywnych u osób otrzymuj¹cych wy sze dawki risperidonu, byæ mo e odpowiedzialne jest dzia³anie kliniczne tego leku. W szeregu prac zwrócono uwagê, e risperidon, oprócz dzia³ania przeciwpsychotycznego, wywiera równie pozytywny wp³yw na objawy depresyjne oraz poprawia niektóre funkcje poznawcze [2, 5, 7, 8]. Z tym drugim kierunkiem dzia³ania wi¹zane jest korzystne dzia³anie risperidonu w terapii osób w wieku podesz³ym [9, 10]. Przeprowadzone badania zawieraj¹ szereg ograniczeñ, które niew¹tpliwie zmniejszaj¹ ich wartoœæ. Do najwa niejszych nale y zaliczyæ: brak procedur randomizacyjnych, nielosowy dobór do próby i przede wszystkim, o czym ju wspominano, pominiêcie oceny stanu psychicznego badanych osób.
100 Niemniej jednak uzyskane wyniki uprawniaj¹ do stwierdzenia, e zastosowanie risperidonu w terapii pacjentów z rozpoznan¹ schizofreni¹ i zaburzeniami typu schizofrenii (schizotypowymi) spowodowa³o ograniczenie koniecznoœci stosowania dodatkowego leczenia neuroleptycznego, jak i leczenia koryguj¹cego objawy uboczne. Wyniki zdaj¹ siê wskazywaæ na potencjalne mo liwoœci stosowania risperidonu w grupach pacjentów, u których bezpieczeñstwo prowadzonej terapii stanowi podstawowy problem kliniczny. Tak¹ grup¹ s¹ osoby w wieku podesz³ym, u których terapia risperidonem mo e byæ korzystna równie z uwagi na jego prokognitywne dzia³anie. Podziêkowania Wyrazy podziêkowania nale ¹ siê wszystkim lekarzom uczestnicz¹cym w programie oceny terapii, a tak e przedstawicielom firmy farmaceutycznej Janssen-Cilag monitoruj¹cym badania. Piœmiennictwo [1] Taylor D, Aitchinson KJ. The pharmaco-economics of atypical antipsychotics. Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 1999;3:237-248. [2] Carman J, Peuskens J, Vangeneugden A. Risperidone in the treatment of negative symptoms of schizophrenia: a metaanalysis. Int. Clin. Psychopharmacol 1995;10:207-213. [3] Kerwin R, Taylor D. New antipsychotics: a review of their current status and clinical potential. CNS Drugs 1996;1:71-82. [4] Burns T, Chabannes JP, Demyttenaere K. Switching antipsychotic medications: general recommendations and switching to amisulpride. Current Medical Research and Opinion 2002;18, 4:201-208. [5] Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride an unusual atypical antipsychotic: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am. J. Psychiatry 2002;159:180-190. [6] The ICD-10 Classification of Mental and behavioural Disorders. WHO, Geneva, 1992. [7] Katz IR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized, double-blind trial. J. Clin. Psychiatry 1999;60,2:107-115. [8] Green MF, Marshall BD, Wirsching WC. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am. J. Psychiatry 1997;154:799-804. [9] Madhusoodanan S, Brecher M, Brenner R. Risperidone in the treatment of elderly patients with psychotic disorders. Am. J. Geriatr. Psychiatry 1999;7:132-138. [10] Kumar V, Brecher M. Psychopharmacology of atypical antipsychotics and clinical outcomes in elderly patients. J. Clin. Psychiatry 1999;60(suppl):5-9. Otrzymano/Received 19.05.2004 Zatwierdzono do druku/accepted 1.06.2004