PÓŹNE ROZPOZNANIE ZESPOŁU MARFANA

PRACA KAZUISTYCZNA / CASE REPORT 2011, VOL 41, NO 4, 183-186 PÓŹNE ROZPOZNANIE ZESPOŁU MARFANA LATE DIAGNOSIS OF MARFAN SYNDROME Katarzyna Ziora 1, Arkadiusz Wierzyk 2, Magdalena Wszołek 1, Sebastian Smerdziński 1, Karolina Ziora-Jakutowicz 3, Stanisław Zajączek 4 1 Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 2 Katedra i Oddział Kliniczny Pediatrii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 3 Zakład Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie 4 Poradnia Genetyczna SP Szpitala Klinicznego Nr 1 w Zabrzu i Samodzielna Pracownia Cytogenetyki Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie STRESZCZENIE Zespół Marfana (Marfan syndrome MFS) to genetycznie uwarunkowana choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, u podstawy której leży defekt genu FBN1. Objawy MFS dotyczą przede wszystkim układu kostno-stawowego, układu krążenia i narządu wzroku. Jego diagnostyka kliniczna opiera się na kryteriach GHENT. Przedstawiony zostanie opis przypadku dziewczynki, u której rozpoznanie MFS postawiono dopiero w 16 r.ż., mimo typowego obrazu klinicznego choroby od wczesnego dzieciństwa. Słowa kluczowe: zespół Marfana, dzieci ABSTRACT Marfan syndrome (MFS) is an autosomal dominantly inherited disorder with defect FBN1 gene. The major symptoms of MFS include skeletal, cardiovascular, ocular malformations. The diagnosis of MFS is based on clinical findings and GHENT criteria. We present a case of a girl aged 16-years with delayed diagnosis of the Marfan syndrome despite typical clinical pictures since early childhood. Key words: Marfan syndrome, children Wprowadzenie Zespół Marfana jest genetycznie uwarunkowaną chorobą tkanki łącznej, dziedziczoną autosomalnie dominująco, występującą z częstością 1:5 000-10 000 [1]. Patogeneza MFS wiąże się z nieprawidłową biosyntezą fibryliny-1, która jest głównym składnikiem mikrofibryli w nieelastycznych tkankach, tj. błona włóknista aorty czy więzadło podtrzymujące oka [1]. U podstawy zespołu leży defekt genu FBN1, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 15 (15q21), odpowiedzialnego za biosyntezę fibryliny. Jak dotąd opisano ponad 600 mutacji tego genu. Około 25-30% przypadków powstaje jako mutacja de novo [1]. W rozwoju zespołu Marfana może odgrywać rolę także zaburzenie syntezy TGF-β, którego udział polega na regulacji procesu tworzenia i wbudowywania fibryliny w tkankę łączną. Pacjenci z heterozygotycznymi mutacjami genu receptora TGF-β (TGFBR1 i TGFBR2) bez mutacji genu fibryliny prezentują objawy marfanopodobne (zespół Loeysa-Dietza) [1]. Głównymi narządami zajętymi przez proces chorobowy są: układ kostno-stawowy, układ krążenia i narząd wzroku [1]. Aktualnie rozpoznanie zespołu Marfana opiera się na kryteriach GHENT (tab. I) [2]. Przedstawiony zostanie opis przypadku dziewczynki, u której rozpoznanie zespołu Marfana postawiono dopiero w 16 r.ż., mimo typowego obrazu klinicznego choroby od wczesnego dzieciństwa. Opis przypadku Szesnastoipółletnia pacjentka została przyjęta do Oddziału Endokrynologii Katedry i Kliniki Pediatrii celem diagnostyki oligomenorrhea. Z wywiadu wynikało, że miesiączkowała od 15 r.ż., nieregularnie, ostatnio co 45-60 dni. Miesiączki były średnio obfite, trwały 5-6 dni. Dziewczynka pochodzi z ciąży III, porodu III, fizjologicznego. Punktacja w skali Apgar wynosiła 10, masa urodzeniowa ciała 3750 g, a długość urodzeniowa 62 cm. Rodzice dziewczynki oraz jej 2 bracia są zdrowi. Pacjentka była wielokrotnie hospitalizowana z powodu opóźnionego rozwoju motorycznego i wad kostnych, w 7 i 15 r.ż. dia- 183

Ziora K., Wierzyk A., Wszołek M. et al.: Late diagnosis of Marfan syndrome TABELA I: Kryteria GHENT rozpoznania zespołu Marfana (MFS) [2] TABLE I: GHENT diagnostic criteria of Marfan syndrome (MFS) [2] Dla rozpoznania MFS konieczne jest występowanie zmian w co najmniej trzech układach z obecnymi przynajmniej dwoma dużymi objawami / Requirements for diagnosis MFS: at least 2 and preferably 3 organ systems should be involved Kryteria duże / Major criteria Kryteria małe / Minor criteria Układ szkieletowy Skeletal system Narząd wzroku Ocular system kurza klatka piersiowa / pectus carinatum lejkowata klatka piersiowa wymagająca operacji / pectus excavatum requiring surgery stosunek segmentu górnego do dolnego <0,86 / reduced upper-to-lower segment ratio of less than 0,86 stosunek długości rozpostartych ramion do wysokości ciała >1,05 / increased arm span-to-height ratio greater than 1,05 obecny objaw kciuka (Steinberga) oraz objaw nadgarstkowy (Walkera-Murdocha) / positive wrist sign (Walker-Murdoch) and thumb sign (Steinberg) skolioza >20 lub kręgozmyk / thoracolumbar scoliosis of more than 20º or spondylolisthesis wyprost w stawach łokciowych <170º / reduced extension at the elbows <170º zwichnięcie panewki kości udowej każdego stopnia / protrusio acetabuli of any degree płaskostopie / flat foot (pes planus) lejkowata klatka piersiowa każdego stopnia / pectus excavatum of moderate severity nadmierna ruchliwość stawów / joint hypermobility wysoko wysklepione podniebienie ze zcieśnieniem zębów / high arched palat, with dental crowding dysmorfia twarzy: dolichocephalia, opadnięcie zewnętrznych kącików oczu, cofnięcie żuchwy / facial appearance (dolichocephaly, retrognathia, down-slanting palpebral fissures) zwichnięcie soczewki / lens dislocation nieprawidłowa, płaska rogówka / an abnormally flat cornea zwiększona długość gałki ocznej powodująca krótkowzroczność / increased axial length of the globe causing myopia hipoplastyczna tęczówka lub mięsień rzęskowy powodujący zmniejszone zwężanie źrenicy / hypoplastic iris or hypoplastic ciliary muscle causing decreased miosis Układ krążenia Cardiovascular system Układ oddechowy Pulmonary system Skóra Skin Opona twarda Dura mater poszerzenie pnia aorty / dilatation of the ascending aorta rozwarstwienie ściany aorty wstępującej / dissection of the ascending aorta poszerzenie przestrzeni zewnątrzoponowej odcinka Th-L (dural ectasia) / lumbosacral dural ectasia wypadanie płatka zastawki mitralnej / mitral valve prolapse poszerzenie tętnicy płucnej przed 40 r.ż. / dilatation of main pulmonary artery in patients younger than 40 years zwapnienie pierścienia zastawki dwudzielnej przed 40 r.ż. / calcification of the mitral valve annulus in patients younger than 40 years inne tętniaki i rozwarstwienia ściany aorty / other aneurysms and aortic dissection samoistna odma opłucnowa / spontaneous pneumothorax pęcherze rozejmowe szczytów płuc / apical blebs rozstępy skórne / stretch marks (striae atrophicae) nawracające przepukliny / recurrent or incisional hernias Wywiad rodzinny Family history rodzic, dziecko lub rodzeństwo spełniające kryteria / parent, child, or sibling who meets diagnostic criteria rozpoznanie mutacji fibryliny-1 / presence of a mutation in FBN1 gnozowana w Oddziale Neurologii z powodu podejrzenia miopatii, którą wykluczono. W 8 i 10 r.ż. leczono ją operacyjnie w Oddziale Ortopedii, gdzie wykonano korekcję lejkowatej klatki piersiowej. W 11 r.ż. była leczona operacyjnie z powodu skoliozy, natomiast w 16 r.ż. hospitalizowana w Oddziale Dermatologii z powodu podejrzenia kolagenozy. Pozostawała pod kontrolą pediatryczną i ortopedyczną. Przy przyjęciu do Kliniki u dziewczynki stwierdzono niską masę ciała (39,5 kg; <3 c). Wzrost był prawidłowy (165 cm; 50 c), rozwój płciowy zgodny z wiekiem metrykalnym (M5, P5, A 3 według skali Tannera). Stwierdzono zez rozbieżny, krótkowzroczność oraz cechy dysmorfii twarzy: wydłużoną czaszkę (dolichocephalia), tyłożuchwie, podniebienie gotyckie ze zcieśnieniem zębów. Na skórze widoczne były blizny pooperacyjne w okolicy kręgosłupa i mostka. Ponadto stwierdzono: skoliozę, lejkowatą klatkę piersiową, długopalczastość (arachnodaktylia). Zaobserwowano także: nadmierną ruchliwość stawów, dodatni objaw Steinberga (przywiedzenie kciuka do długiej szczupłej dłoni) oraz objaw Walkera-Murdocha (nachodzenie kciuka na palec mały przy objęciu przeciwległego nadgarstka) (ryc. 1). Pomiary antropometryczne wykazały, że stosunek sumy długości kończyn górnych do wzrostu wynosił powyżej >1,05, a stosunek długości segmentu górnego do dolnego <0,86. Wyniki badań hormonalnych (stężenie ft4, TSH, LH, FSH, PRL estra- 184 PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2011, VOL 41, NO 4

Ziora K., Wierzyk A., Wszołek M. i wsp.: Późne rozpoznanie zespołu Marfana diolu, testosteronu w surowicy krwi) oraz USG jamy brzusznej i miednicy małej mieściły się w granicach normy. W UKG serca stwierdzono niedomykalność zastawki mitralnej z wypadaniem płatka tej zastawki. Konsultujący ginekolog nie stwierdził odchyleń w badaniu ginekologicznym i zalecił dalszą obserwację cykli miesiączkowych przez 3 lata z uwagi na późne menarche. Okulista wykazał krótkowzroczność, przesunięcie źrenic w obrębie tęczówki donosowo, zez rozbieżny (ryc. 2). Z uwagi na opisane powyżej odchylenia od normy w badaniu fizykalnym wysunięto u pacjentki podejrzenie zespołu Marfana. Konsultujący genetyk na podstawie kryteriów GHENT postawił rozpoznanie zespołu Marfana (tab. I) [2]. RYC. 1. 16,5-letnia pacjentka (W.D.) z zespołem Marfana FIG. 1. 16,5-year-old girl (W.D.) with Marfan syndrome RYC. 2. Zez rozbieżny u 16,5-letniej pacjentki (W.D.) z zespołem Marfana FIG. 2. Divergent squint in 16,5-year-old girl (W.D.) with Marfan syndrome Omówienie Pierwszy opis zespołu Marfana pochodzi z 1896 r., kiedy to francuski lekarz Antoine Bernard-Jean Marfan zaprezentował na zebraniu Paryskiego Towarzystwa Medycznego przypadek 5-letniej dziewczynki z długimi kończynami, przykurczami palców i stawów oraz kifoskoliozą [3]. Zespół Marfana jest rzadko występującym zespołem chorobowym, lecz na tyle charakterystycznym, że powinien być zdiagnozowany już we wczesnym dzieciństwie [1]. Nie zawsze jednak rozpoznaje się go w wieku rozwojowym. Znane są opisy pacjentów, u których diagnozę MFS stawiano dopiero w wieku dorosłym. Grapow i wsp. opisali 37-letniego mężczyznę z lejkowatą klatką piersiową, u którego rozpoznano go dopiero w trakcie diagnostyki niewydolności krążenia [4]. Podobnie inni autorzy przedstawili dorosłego mężczyznę zdiagnozowanego dopiero w momencie leczenia tętniaka aorty [5]. Zaprezentowany został przypadek pacjentki, u której wcześnie, bo już od 7 r.ż., obserwowano cechy marfanoidalne, lecz rozpoznanie postawiono dopiero w 16 r.ż. Pierwsze kryteria kliniczne zespołu Marfana (tzw. berlińskie) obejmowały stwierdzenie zmian w układzie kostnym i w 2 dodatkowych układach, z przynajmniej jednym dużym objawem (podwichnięcie soczewki, poszerzenie/rozwarstwienie aorty lub poszerzenie opony twardej w odcinku Th-L) [6]. W 1996 r. opracowano nowe kryteria rozpoznania MFS, znane jako kryteria GHENT (tab. I) [2]. U opisanej pacjentki zmiany dotyczyły 3 układów: szkieletowego, krążenia i narządu wzroku. W układzie kostno-stawowym było spełnionych aż 5 dużych kryteriów GHENT (lejkowata klatka piersiowa po korekcji operacyjnej, typowe odchylenia w badaniu antropometrycznym, dodatni objaw Steinberga i Walkera-Murdocha, skolioza) oraz 2 małe kryteria (zcieśnienie zębów, tyłożuchwie). W zakresie układu krążenia stwierdzono wypadanie płatka zastawki mitralnej, co stanowi małe kryterium GHENT. Ponadto zaobserwowano zmiany oczne: krótkowzroczność i zez rozbieżny. Zez rozbieżny jest bardziej charakterystyczny dla zespołu Loeysa-Dietza, w którym występuje łącznie z cechami marfanoidalnymi, rozszczepem podniebienia i/lub języczka oraz tętniakami rozwarstwiającymi aorty, niż dla zespołu Marfana [1]. U prezentowanej chorej nie stwierdzono ani rozszczepu podniebienia, ani tętniaka aorty. Rozpoznanie oparto na objawach klinicznych i kryteriach GHENT. Wywiad rodzinny w kierunku MFS u tej pacjentki był ujemny. Najlepszą metodą diagnostyczną potwierdzającą MFS byłaby analiza molekularna genów fibryliny i TGFBR, jednakże z przyczyn technicznych (trudna i żmudna metodyka) oraz wysokich kosztów badań wykonywanych wyłącznie w referencyjnych ośrodkach zagranicznych (GENDIA Antwerpia; Belgia) odstąpiono od tego, opierając rozpoznanie na kryteriach klinicznych. PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2011, VOL 41, NO 4 185

Ziora K., Wierzyk A., Wszołek M. et al.: Late diagnosis of Marfan syndrome Wiadomo też, że mutacje w obrębie FBN1 udaje się wykryć jedynie u 60-70% pacjentów spełniających kryteria kliniczne MFS [1]. Obecnie istnieje możliwość diagnostyki prenatalnej w przypadku, gdy jedno z rodziców choruje na MFS lub jeśli ma cechy marfanoidalne. Postępowanie profilaktyczno-lecznicze w MFS musi być wielodyscyplinarne i długoletnie z uwagi na zajęcie procesem chorobowym kilku układów. Opieka ortopedyczna u chorych z MFS jest ukierunkowana w zależności od nasilenia zmian w układzie kostno-stawowym [2]. Opisana pacjentka została objęta kompleksową opieką specjalistyczną, nie tylko ortopedyczną, ale i kardiologiczną, okulistyczną, stomatologiczną, a z powodu zaburzeń miesiączkowania także endokrynologiczną; wymaga stałej rehabilitacji układu kostno-stawowego. Leczenie przyczynowe MFS nie jest znane, a odstąpienie od systematycznego przestrzegania zaleceń profilaktycznych pociąga za sobą wysokie prawdopodobieństwo znacznego skrócenia długości życia, zwłaszcza w wyniku powstania tętniaka aorty [1, 4, 5]. Przyczyną 90% nagłych zgonów u tych chorych jest pęknięcie tętniaka aorty lub jej rozwarstwienie. Największe ryzyko rozwarstwienia aorty występuje w przypadku jej poszerzenia >5 cm, poszerzania się światła aorty >2 mm/rok lub obecności dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku rozwarstwienia aorty [4, 5]. W ramach postępowania profilaktycznego konieczne jest wykonywanie badania UKG co 6-12 miesięcy celem wykluczenia zmian w obrębie aorty. U pacjentów z poszerzeniem aorty <4 cm można zastosować β-blokery lub inhibitory kanałów wapniowych. U chorych ze średnicą zatoki Valsalvy >5,5 cm należy rozważyć zabieg operacyjny plastyki aorty, co jest obarczone mniejszą śmiertelnością okołooperacyjną niż w przypadku operacji ze wskazań życiowych [7]. Problem nie rozpoznanego tętniaka aorty stanowi szczególne zagrożenie dla młodych kobiet z MFS. Znane są bowiem opisy ostrych powikłań kardiologicznych u tych chorych podczas ciąży i porodu [8]. Najczęściej występującym (u ok. 80% chorych) zaburzeniem okulistycznym w MFS jest podwichnięcie soczewki. Inne zaburzenia to: krótkowzroczność, odwarstwienie siatkówki, zez, jaskra. Postępowanie okulistyczne obejmuje okresową ocenę refrakcji, ciśnienia śródgałkowego, siatkówki i tarczy nerwu wzrokowego [9]. U chorych z zespołem Marfana opisywano także zmiany w uzębieniu podobne do tych, które obserwowano u opisanej chorej, tj. tyłożuchwie, gotyckie podniebienie i zcieśnienie zębów [10]. Podsumowanie Prezentowany przypadek unaocznia trudności w rozpoznaniu, wydawałoby się typowego zespołu chorobowego przez lekarzy różnych specjalności, którzy nie potrafili powiązać licznych objawów u chorej dziewczynki i znaleźć dla nich wspólnego mianownika. Zwracanie uwagi na pojedyncze objawy wyłącznie wybiórczo prowadzić może do opóźnienia diagnozy, tak jak to się stało w tym przypadku. Praca wpłynęła do Redakcji: 2011-09-12. Zaakceptowano do druku: 2011-11-21. Konflikt interesów: nie zgłoszono Piśmiennictwo 1. Robinson L.K., Fitzpatrick E.: Marfan syndrome. [w:] Nelson textbook of pediatrics, 18th edition. red. R.M. Kliegman, R.E. Behrman, H.B. Jenson, B.F. Stanton, Saunders Elsevier, 2007, 2890-2893. 2. De Paepe A., Devereux R.B, Dietz H.C., Hennekam R.C., Pyeritz R.E.: Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet., 1996, 62, 417-426. 3. Marfan M.A.-B.: Un cas de deformation congenitale des quatre membres, plus prononcee aux extremites, caracterisee par l allongement des os avec un certain degre d amincissement. Bull. Mem. Soc. Med. Hop. Paris, 1896, 13, 220-226. 4. Grapow M., Campelos P., Barriuso C., Mulet J.: Eyes wide shut -unusual two stage repair of pectus excavatum and annuloaortic ectasia in a 37 year old Marfan patient: case report. J. Cardiothorac. Surg., 2011, 6, 64. 5. Bakalli A., Bekteshi T., Basha M., Gashi A., Bakalli A., Ademaj P.: Late diagnosis of Marfan syndrome with fatal outcome in a young male patient: a case report. Cases J., 2009, 2, 8827. 6. Beighton P., de Paepe A., Danks D., Finidori G., Gedde -Dahl T., Goodman R., Hall J.G., Hollister D.W., McKusick V.A.: International nosology of heritable disorders of connective tissue, Berlin, 1986. Am. J. Med. Genet., 1988, 29, 581-594. 7. Dean J.C.: Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur. J. Hum. Genet., 2007, 15, 724-733. 8. Mendoza-Alvares S.A., Fuentes-Leon J., Vargas-Ayala G., Hernandez- -Gonzalez C., Lopez-Arias G., Vera-Lastra O.: Marfan s syndrome presented with dissected thoraco -abdominal aneurism and pregnancy. A case report. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc., 2009, 47, 669-672. 9. Dean J.C.: Management of Marfan syndrome. Heart, 2002, 88, 97-103. 10. Morales-Chavez M.-C., Rodrigez-Lopez M.-V.: Dental treatment of Marfan syndrome. With regard to a case. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal, 2010, 15, 859-862. Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Katarzyna Ziora Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach ul. 3 Maja 13/15; 41-800 Zabrze tel.: (32) 370 42 84; 601 49 40 48 e-mail: ziorkasia@wp.pl 186 PRZEGLĄD PEDIATRYCZNY 2011, VOL 41, NO 4

Copyright of Przeglad Pediatryczny is the property of Cornetis SP. Z.O.O. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use.