Jerzy Lasota (inżynier mechanik, technolog tabletek) Grodzisk Mazowiecki KONGRES ŚWIATA PRZEMYSŁU FARMACEUTYCZNEGO 25-26 czerwca 2009r. w Łodzi
Projektowanie formulacji do bezpośredniego tabletkowania 1 2 Od zbadania tabletkowalności substancji pochodzących od różnych dostawców......poprzez dziesiątki prób z użyciem gramowych ilości surowców... Partnerzy: 3 4...optymalizacje parametrów i próby techniczne we współpracy z klientem......aż do uzyskania formulacji dobrze osadzonej w realiach przemysłowych. Rozwiązywanie trudnych problemów technologicznych POLFARMED Publikacje w czasopiśmie branżowym Świat przemysłu farmaceutycznego Kursy PRODUKCJA TABLETEK oraz OBSŁUGA TABLETKAREK organizowane przez Polfarmed Badania substancji od r.1989. Wdrożenia przemysłowe od r.1993 (m.in. Furaginum). Unikalna aparatura i metody badawcze. FARMASERWIS Jerzy Lasota 604 474 152 Grodzisk Mazowiecki
Taki nacisk całkowicie wystarcza do celów badawczych. Zbudowanie większej maszyny laboratoryjnej jest możliwe, ale nieopłacalne. W czasie 18-letnich doświadczeń nie spotkano przypadku, gdzie na etapie badań trzeba by używać większych nacisków. Zazwyczaj stosowany ciąg nacisków [kn]: 2, 5, 10, 20, 40. Rzadziej dodaje się jeszcze 15 i 30kN, w przypadkach gdy spodziewane jest ekstremum funkcji w tych miejscach. Czasem skrajne naciski pomija się, gdy wiadomo że ich stosowanie nie wnosi nic nowego. Wówczas przedział całkowania ulega zawężeniu. tabletkowalność = gdzie: 40kN 2kN 40kN 2kN f ( h) dh f ( a) da h max h - spoistość (twardość tabletki) a - adhezja (siła wypychania z matrycy) Pole powierzchni pod krzywą Twardość tabletek Maksymalny wynik twardości w całej próbie Pole powierzchni pod krzywą Siła wypychania kp=dan 30 25 20 15 10 5 0 2 5 10 20 40 Naciski kn Klucz do badania tabletkowalności: Najważniejszym parametrem zadanym jest tu nie ciężar tabletki. lecz jej kształt. Dlatego ciężary badanych tabletek określa się następująco: Substancji ma być tyle, żeby tabletka Ø10R13 sprasowana siłą 10kN miała grubość 5±0,2mm. Cel tego badania: Teraz możliwe stało się wyrażenie cech mechanicznych substancji jedną tylko liczbą, co ułatwia wartościowanie i porównywanie. Jest to uproszczenie, ale właśnie ono znakomicie porządkuje problematykę przydatności substancji (także sporządzonych mieszanin) dla celów tabletkowania, nie tylko dla technologii bezpośredniej. Są przypadki, gdy mnożnika h max nie stosuje się.
Znaczenie badań mechanicznych w technologii tabletkowania bezpośredniego Tabletka jest konstrukcją mechaniczną. Dobrze jest, gdy jej projektantem i konstruktorem jest mechanik. W tym kontekście, farmaceuta (zleceniodawca) przejmuje rolę inspektora nadzoru nad projektem. Proces wykonawczy (zgniot!) jest wybitnie mechaniczny. Kto zatem powinien nadzorować proces tabletkowania?
Technologia mokra Substancje wyjściowe Technologia sucha Substancje wyjściowe PRZYGOTOWANIE KLEJÓW (2 roztwory wodne) NAWAŻANIE, PRZESIEWANIE MIESZANIE NAWAŻANIE, PRZESIEWANIE MIESZANIE duża ilość energii kleje ZARABIANIE NA MOKRO W UGNIATACZU SUSZENIE minimum 8 godzin GRANULOWANIE PRZEZ SIATKĘ Polfa Grodzisk Pierwsze tabletki na sucho: Dopanol w roku 1993 G. Prekaniak J. Lasota substancje poślizgowe MIESZANIE Z SUBSTANCJAMI POŚLIZGOWYMI TABLETKOWANIE TABLETKOWANIE 35 kg tabletek wykonywano przez 16 godz. Ich jakość była kwestionowana przez KJ. 100 kg tabletek w 2 godz! Pełna akceptacja KJ.
Problem Rozpoznanie Rozwiązanie Czysta substancja Czysta tabletkarka Farmaceuta: to wina smarów! Tabletkujmy w innym zespole, gdzie dobra maszyna. Efekt: to samo. Brudy! Mechanik: zbadajmy siły wypychania... Zawinił nieświadomy brak kontroli nad rozdrobnieniem substancji poślizgowej (AcSt). W beczkach zalegały losowo warstwy o dużych ziarnach, aż 0,5mm. Nierówno rozmieszczony poślizg był nieskuteczny. Brudne tabletki Bez mikronizacji: 370N! Po roztarciu w moździerzu: 60N Tarcie o ścianki matrycy było powodem brudów. Drobniejszy AcSt wyeliminował ten problem. Diabeł ł tkwi w szczegółach. Prawdziwa wiedza, to znajomość przyczyn.
Tabletka porcja leku. Uzyskiwana przez zgniot. Największy udział obróbki mechanicznej w procesie, spośród wszystkich znanych form leku. S i ł a zgniotu np.: 10 80 kn wypychania np.: 1 30 dan (kp) kucie swobodne Czas działania tych sił liczony jest w milisekundach, co bardziej przypomina kucie, niż prasowanie. Z technicznego punktu widzenia, tabletkowanie można określić jako kucie matrycowe. kucie matrycowe
Badania stali. Tu: wytrzymałość na rozciąganie. Wyniki badań. Stal, to stop żelaza z węglem (do 2% węgla). Zastosowanie. Stal na stemple zawiera ok. 1% węgla i 1,5% chromu.
Badania substancji. Tu: tabletkowalność. Wyniki badań. Substancje identyczne chemicznie mogą się różnie tabletkować. Zastosowanie. Mechaniczne badania ułatwiają technologię direct compression.
Tak przeważnie jest dotychczas Propozycja badań dla formulacji DC Substancja Czy wiemy, jak zachowa się proszek w matrycy, pod obciążeniem? Badanie chemiczne fizyczne tradycyjne: sypkość, ciężar nasypowy itp. chemiczne fizyczne tradycyjne (jeśli potrzebne) oraz tabletkowalność czyli spoistość i siła wypychania w funkcji nacisków. 1 0 9 T wa rd o 8 ć ta b e tki 7 [k P] 6 5 4 3 2 E MC OMP RE S S S poistość W y p y c h a n i e 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 Si ł a p ra sowani a [kn] N HPLC HPLC? Decyzja Przypuszczamy, że produkt powinien się jakoś stabletkować. Wiemy dokładnie jak będzie się tabletkował nasz produkt. Teraz tak,... Produkcja Okresowe kłopoty, które biorą się nie wiadomo skąd. Przebieg procesu, jakość produktu pod pełną kontrolą.... bo umiemy precyzyjnie badać
kp 8 7 1. MENDELL S 196 spoistość kp 8 7 2. MENDELL T 02 F spoistość 6 6 5 5 4 4 3 3 2 adhezja 2 adhezja 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Porównanie tabletkowalności 3-ch fosforanów wapniowych. Chemicznie są to produkty tożsame, jednak badania mechaniczne wykonane przed zakupem wykluczają trzeci z nich, jako nieprzydatny dla zaprojektowanej formulacji, gdzie miał pełnić funkcję m.in. spoiwa. kp 8 7 6 5 4 3 2 1 3. XENON ŁÓDŹ B33588001 spoistość adhezja 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tabletkarki z grupy A: Produkt w matrycy dostanie tyle energii, ile wymusi swoją obecnością. Efekt: ile produktu taki nacisk. Tabletkarki z grupy B: Produkt w matrycy dostanie całą energię tłoczyska, suwaka, lub spadającego obciążnika. Efekt: nacisk nie zależy od ilości produktu w matrycy. To bardzo ważna cecha, umożliwiająca precyzyjne zadawanie nacisków. Dzięki temu drastycznie maleje ilość substancji niezbędnej do badań. RUCH
kn Detektor przemieszczenia Courtoy, MODUL-P -tu można otrzymać naciski na życzenie, niezależnie od ilości substancji w matrycy. Zależne od ciśnienia powietrza. Warunek: musi się dokonać przemieszczenie rolki. Zastrzeżenie (nieco mniej istotne): wzrasta czas formowania tabletki. a b Obawa: dla większych prędkości mogą dojść do głosu sprawy dynamiczne (ciężar rolki).
Projekt formulacji do bezpośredniego tabletkowania wykonany przez samych farmaceutów farmaceutów z udziałem mechanika 30 30 30 Siła wypychania [kp] Twardość tabletki [kp] Czas rozpadu [min] 25 20 15 10 5 Siła wypychania [kp] Twardość tabletki [kp] Czas rozpadu [min] 25 20 15 10 5 Zakres optymalny Siła wypychania [kp] Twardość tabletki [kp] Czas rozpadu [min] 25 20 15 10 5 Zakres optymalny 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 Siła nacisku [kn] Siła nacisku [kn] Siła nacisku [kn] 1. Substancja czynna 500 mg 80,0 % 2. Substancja czynna 7 mg 1,1 % 3. Subst. pomocnicza 68 mg 10,9 % 4. Subst. pomocnicza 25 mg 4.0 % 5. Subst. pomocnicza 6 mg 1,0 % 6. Subst. pomocnicza 19 mg 3,0 % 625 mg 1. Substancja czynna 500 mg 80,0 % 2. Substancja czynna 7 mg 1,1 % 3. Subst. pomocnicza 50 mg 8,0 % 4. Subst. pomocnicza 50 mg 8,0 % 5. Subst. pomocnicza 18 mg 2,8 % 6. Subst. pomocnicza 1 mg 0,1 % 625 mg Skład jak poprzednio (z lewej), ale substancja czynna jest zmikronizowana. Twardości są wyższe, ale gorsza sypkość. Tendencji do wieczkowania nie ma nawet przy największych naciskach. Przykład pokazuje wpływ fizycznej postaci substancji na efekt tabletkowania bezpośredniego. Nawet najlepsze przygotowanie farmaceutyczne, poparte dużym zaangażowaniem, może się w pewnych przypadkach okazać niewystarczające do zaprojektowania dobrej formulacji direct compression. Z pomocą przychodzą precyzyjne badania mechaniczne. Za ich przyczyną, formulacja dająca pierwotnie tabletki słabe i wieczkujące, została zoptymalizowana do takiej, która tabletkuje się bardzo dobrze.
Dziękuję za uwagę KONGRES ŚWIATA PRZEMYSŁU FARMACEUTYCZNEGO 25-26 czerwca 2009r. w Łodzi
1. Tabletkowalność 2. Zestawienie
3. Projektowanie 4. Optymalizacja
5. Weryfikacja 6. Projekt