Patofizjologia, diagnostyka i leczenie zespołu niespokojnych nóg

PRACA POGLĄDOWA ISSN 1641 6007 Sen 2004, Tom 4, Nr 4, 123 129 SEN Patofizjologia, diagnostyka i leczenie zespołu niespokojnych nóg Pathophysiology, diagnostics and therapy of the restless legs syndrome Mariusz Siemiński 1, Walenty M. Nyka 1, Anna Nitka-Siemińska 2, Janusz Jakitowicz 2 1 Klinika Neurologii Dorosłych Akademii Medycznej w Gdańsku 2 Katedra Chorób Psychicznych Akademii Medycznej w Gdańsku t Abstract Restless legs syndrome Restless legs syndrome (RLS) is a common sleep disorder affecting from 5 to 15% of adult population. Its etiology and pathophysiology are very complex. Probably this disorder is caused by multilevel dysregulation of motor and sensory transmission due to dopaminergic dysfunction in the central nervous system. The diagnosis of RLS is based upon presence of four main symptoms: (a) discomfort in both legs with urge to moving the legs; (b) temporary relief caused by motor activity; (c) experienced of the symptoms during the lying down or sitting; (d) worsening at the evening and night. Polysomnographic evaluation reveals movements of the legs at sleep onset (periodic legs movements) accompanied by prolongation of sleep latency. Dopaminergic agents are effective in the therapy of RLS. Key words: restless legs syndrome, RLS, diagnostics, treatment Adres do korespondencji: Mariusz Siemiński Klinika Neurologii Dorosłych Akademii Medycznej w Gdańsku ul. Dębinki 7 80 212 Gdańsk tel.: (0 58) 349 23 00 e-mail: msiem@wp.pl t Wstęp Zespół niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome) był znany lekarzom już od XVII wieku. W 1672 roku Thomas Willis nazywany ojcem neurologii nadworny lekarz angielskiego króla Edwarda II opisał odczucia pacjentów, którzy udawszy się na spoczynek, doświadczali skręcania i kurczenia ścięgien w nogach oraz uczucia niespokojności i świerzbienia, które to objawy bardzo utrudniały im zaśnięcie. Pierwszej dokładnej naukowej monografii zespół ten doczekał się jednak dopiero w 1945 roku, gdy szwedzki neurolog Karl Ekbom (senior) opisał go, nadając mu używaną do dziś nazwę zespołu niespokojnych nóg [1]. Elementami tego zespołu są trudne do określenia doznania dyskomfortu w nogach, którym towarzyszy konieczność poruszania nimi. Objawy te pojawiają się zwykle przy zasypianiu, niekiedy występują też w czasie dnia w pozycji siedzącej lub leżącej. W związku z tym, że zaburzenie to utrudnia zasypianie, stało się przedmiotem zainteresowania badaczy snu. Jednocześnie, jako zespół wynikający z patologii układu dopaminergicznego, jest ono w centrum zainteresowania specjalistów od schorzeń układu pozapiramidowego. t Epidemiologia Częstość RLS ocenia się różnie w zależności od badanej populacji oraz przyjętych kryteriów. Według niektórych autorów zespół ten dotyczy 5 15% populacji [2], choć ostatnie badania wskazują na jeszcze częstsze występowanie zespołu, sięgające nawet do 20% [3]. W badaniu MEMO (Memory and Morbidity in Augsburg Elderly), w którym uczestniczyli mieszkańcy Niemiec w wieku powyżej 60 lat, objawy tego zespołu stwierdzono u 9,8% osób, przy czym zaburzenie występowało częściej u kobiet (13,9% populacji) niż u mężczyzn (6,1%) [2]. W opublikowanych w 2004 roku wynikach wieloośrodkowego badania REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) [4], obejmującym 23 052 pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej, pochodzących z 5 krajów www.sen.viamedica.pl 123

SEN 2004, Tom 4, Nr 4 (Francja, Niemcy, Hiszpania, Wielka Brytania i Stany Zjednoczone), objawy RLS stwierdzono u 11,1% badanych, przy czym u 9,6% z nich dolegliwości występowały przynajmniej raz na tydzień. Częstość zachorowań była większa u starszych mieszkańców północnych rejonów Europy [4]. Wprawdzie objawy RLS mogą wystąpić w każdym wieku (w tym również u dzieci), lecz częściej stwierdza się je właśnie u osób starszych. Z wiekiem objawy się nasilają, zarówno w zakresie częstości występowania, jak i natężenia. U osób w młodszym wieku przebieg choroby jest łagodniejszy. Zgodne jest to także z innymi badaniami, w których wykazano, że chorobowość tej jednostki wzrasta z wiekiem, a największą liczbę chorych notuje się wśród osób w 5. i 6. dekadzie życia [2, 5]. t Przyczyny zespołu niespokojnych nóg Obecnie uważa się, że można wyróżnić dwie podstawowe postacie zespołu niespokojnych nóg. Najczęstsza jest postać tak zwana pierwotna (idiopatyczna), występująca samoistnie (ok. 80% pacjentów), rzadziej zespół pojawia się w przebiegu różnych innych stanów i chorób [6]. Do grup zagrożonych podwyższonym ryzykiem wystąpienia tego zespołu zalicza się między innymi krwiodawców [7], chorych z krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii [8] i pacjentów obciążonych przewlekłymi chorobami zapalnymi tkanki łącznej [9]. U kobiet w ciąży zachorowalność na zespół niespokojnych nóg jest 3-krotnie wyższa niż w populacji ogólnej [10], przy czym w większości przypadków dolegliwości ustępują po porodzie. Jak można zauważyć, wspólnym mianownikiem dla tych stanów może być niedobór żelaza. Wykazano również, że czynnikami ryzyka wystąpienia RLS są: nadużywanie alkoholu, picie znacznych ilości kawy, palenie tytoniu, otyłość, nadciśnienie tętnicze [3], zaburzenia funkcji tarczycy [11]. Uważa się także, że długotrwałe przyjmowanie niektórych leków może spowodować wystąpienie RLS. Objawy tego zespołu obserwowano między innymi u pacjentów długotrwale przyjmujących niektóre leki przeciwpadaczkowe, przeciwdepresyjne i neuroleptyczne [9] oraz u chorych długotrwale przyjmujących nieopioidowe leki przeciwbólowe [12]. t Genetyczne uwarunkowania zespołu niespokojnych nóg Istnieje coraz więcej dowodów, że zespół niespokojnych nóg bardzo często (w 40 60% przypadków) jest uwarunkowany genetycznie, a dziedziczenie odbywa się w sposób autosomalny dominujący [13]. Pojawienie się RLS wiązano z mutacjami genów odpowiedzialnych za syntezę hydroksylazy tyrozynowej, kodujących strukturę receptorów dopaminowych, opioidowych, glicynowych i receptorów GABA. W 2001 roku zlokalizowano locus genu odpowiedzialnego za występowanie RLS w pewnej francusko-kanadyjskiej rodzinie ma być on usytuowany na długim ramieniu chromosomu 12q. W tej części chromosomu są zlokalizowane dwa geny mogące odgrywać rolę w patogenezie zespołu niespokojnych nóg. Są to tak zwane timeless gene jeden z genów kontrolujących funkcjonowanie zegara biologicznego człowieka oraz gen neurotensyny tridekapeptydowej [14]. W 2004 roku ukazała się praca amerykańskich badaczy, którzy w dwóch rodzinach obciążonych występowaniem RLS zlokalizowali kolejne możliwe locus genu odpowiedzialnego za tę chorobę ma się ono znajdować na krótkim ramieniu chromosomu 9 (9p24 22) [15]. Jednak inni badacze są skłonni wiązać występowanie RLS raczej ze wspomnianą wyżej lokalizacją na chromosomie 12q, jak również na chromosomie 14q [16]. t Patofizjologia zespołu niespokojnych nóg Od momentu opisania zespołu niespokojnych nóg przez Ekboma pojawiło się wiele hipotez dotyczących mechanizmu powstawania objawów. Przyczyny szukano na poziomie kory mózgu, pnia mózgu, w rdzeniu kręgowym bądź we włóknach obwodowych. Do tej pory nie stwierdzono zmian strukturalnych w mózgu ani rdzeniu, co wydaje się potwierdzać, że patomechanizm RLS dotyczy poziomu neurochemicznego lub receptorowego [17]. Odkrycie skuteczności L-Dopy, a następnie innych substancji dopaminergicznych w leczeniu RLS sugerowało, że przyczyną mogą być zaburzenia funkcjonowania układu pozapiramidowego [18]. Wprowadzenie nowoczesnych metod neuroobrazowania czynnościowego potwierdziło tę hipotezę. W badaniach z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) stwierdzono zaburzenia transmisji dopaminergicznej w obrębie skorupy i jądra ogoniastego (prążkowie) [19]. Dopaminergiczna teoria patogenezy RLS wiąże się z obserwowanym faktem wywoływania tego zespołu przez niedobór żelaza. Pierwiastek ten odgrywa istotną rolę w kontroli syntezy dopaminy, funkcjonowaniu receptorów dopaminowych oraz w wychwycie dopaminy z przestrzeni synaptycznej. Przypuszcza się, że większe znaczenie ma nie tyle ilość żelaza w organizmie, co jego mózgowy metabolizm, znajdujący odbicie w stężeniach ferrytyny i transferyny w płynie mózgowo-rdzeniowym [16, 20]. W ostatnich doniesieniach wspomina się także o obniżeniu ekspresji receptora transferrynowego [21]. Dopamina jest najbardziej rozpowszechnioną katecholaminą w ośrodkowym układzie nerwowym. Neurony dopaminergiczne biorą udział w kontroli ruchów dowolnych, modulują funkcje poznawcze i emocjonalne, odpowiadają za mózgowe mechanizmy nagrody, a także wpływają na czynność przedniego płata przysadki. Zsynchronizowane wyładowania komórek dopaminergicznych układu mezostriatalnego wpływają na aktywność połączeń wzgórzowo-korowych, uczestnicząc w ten sposób w płynnych przejściach snu w czuwanie oraz faz snu 124 www.sen.viamedica.pl

Mariusz Siemiński i wsp., Zespół niespokojnych nóg SEN wolnofalowego w REM. Periodyczność występowania objawów RLS, ich większe nasilenie wieczorem, może się wiązać z zaburzeniem tych mechanizmów wymknięciem się aktywności dopaminergicznej spod kontroli podwzgórzowych ośrodków regulujących rytm dobowy [22]. W wynikach ostatnich badań potwierdzono dobowe wahania aktywności dopaminergicznej, powodujące wzrost wrażliwości receptorów dopaminergicznych w nocy u pacjentów z RLS [23]. Najbardziej charakterystyczny objaw zespołu niespokojnych nóg nieodparta potrzeba poruszania kończynami powstaje prawdopodobnie na poziomie rdzenia kręgowego. Można przypuszczać, że wynika on z nieprawidłowej pobudliwości dróg czuciowych rdzenia oraz z niewydolności systemu bramkowania selektywnego hamowania dróg aferentnych przez wyższe ośrodki nerwowe. W hamowaniu tym istotną rolę odgrywają między innymi eferentne włókna dopaminergiczne oraz pętle neuronowe integrujące struktury pnia mózgu, na przykład jądra oliwki, jądro czerwienne i jądra móżdżku. Ostatnio w idiopatycznej postaci RLS opisywano także zaburzenia czynnościowe percepcji temperatury [24]. Ustępowanie objawów w wyniku poruszania kończynami można natomiast tłumaczyć hamującym wpływem ośrodków ruchowych rdzenia na aferentne włókna czuciowe [25]. t Obraz kliniczny Utworzona w 1995 roku Międzynarodowa Grupa Badawcza Zespołu Niespokojnych Nóg (IRLSSG, International Restless Legs Syndrome Study Group) sformułowała cztery podstawowe (klasyczne) kryteria rozpoznawania RLS (A) oraz listę objawów dodatkowych (B) i współwystępujących (C) [26]. A. Wśród objawów podstawowych wymienia się: 1. Przykre, trudne do zdefiniowania doznania czuciowe w kończynach dolnych [6] (czasami także w górnych), relacjonowane niekiedy jako uporczywe swędzenie wewnątrz kończyn, skręcanie, drętwienie, kłucie itp. 2. Nieodparte uczucie przymusu poruszania nogami w celu uniknięcia tych przykrych doznań. Przymus poruszania może być odczuwany w jednej lub w obu kończynach dolnych, u około połowy chorych także w kończynach górnych. Przymus poruszania kończynami i nieprzyjemne doznania czuciowe częściowo lub całkowicie mijają pod wpływem ruchu, na przykład chodzenia, dlatego pacjenci często ulegają temu przymusowi i wstają. Poruszenie kończyną przynosi natychmiastową ulgę, wszelkie nieprzyjemne doznania czuciowe ustępują. Ta poprawa trwa jednak tylko dopóki pacjent się porusza w momencie gdy usiądzie lub położy się, objawy powracają. 3. Nieprzyjemne doznania czuciowe i przymus poruszania kończynami nasilają się wieczorem lub w nocy bądź występują wyłącznie wieczorem lub w nocy, po położeniu się spać. Objawy choroby wyraźnie podlegają rytmowi dobowemu. W pierwszych godzinach po przebudzeniu pacjent nie odczuwa żadnych dolegliwości. Z biegiem czasu zaczynają się pojawiać pierwsze symptomy, by największą intensywność osiągnąć w porze nocnego spoczynku. 4. Objawy mogą się pojawiać także w czasie dnia, podczas odpoczynku bądź w bezruchu, na przykład w czasie siedzenia lub leżenia. Objawy czuciowe oraz konieczność poruszania kończynami występują lub nasilają się, gdy pacjent pozostaje w spoczynku. Dyskomfort pacjentów jest z reguły większy w sytuacjach wymagających dłuższego siedzenia (np. w czasie podróży środkami komunikacji, w teatrze lub w kościele), dlatego zespół niespokojnych nóg może istotnie komplikować zawodowe i rodzinne życie chorych. B. Oprócz czterech objawów podstawowych IRLSSG sformułowała listę cech dodatkowych, którymi są: 1. Rodzinne występowanie RLS 40 60% pacjentów z RLS ma dodatni wywiad rodzinny. 2. Pozytywna reakcja na leczenie dopaminergicznie podanie L-Dopy lub agonistów receptora dopaminowego zmniejsza nasilenie objawów albo prowadzi do ich całkowitego ustąpienia. 3. Współwystępowanie tak zwanych okresowych ruchów kończyn we śnie (PLMS, periodic limb movements in sleep). Są to mimowolne, nagłe ruchy kończyn, występujące u około 75 80% pacjentów z RLS. Ważny jest tu także wywiad uzyskany od osoby spędzającej noce z pacjentem. Zjawiska te są także często rejestrowane podczas badań polisomnograficznych u pacjentów z RLS. C. Należy ponadto zwrócić uwagę na trzy inne współwystępujące cechy RLS: 1. Zmienny przebieg kliniczny, zwykle przewlekły i prowadzący do stopniowego nasilania się objawów. 2. Brak odchyleń w badaniu fizykalnym (w idiopatycznym zespole niespokojnych nóg), a w szczególności brak zaników mięśniowych, niedowładów czy zaburzeń czucia [6]. 3. Współistniejące z reguły zaburzenia snu. Pacjenci podają, że objawy choroby często utrudniają, a czasami wręcz uniemożliwiają zaśnięcie. W związku z tym osoby z RLS cierpią na przewlekły niedobór snu ze wszystkimi tego skutkami, takimi jak: uczucie zmęczenia, rozdrażnienie, zwiększona senność w czasie dnia, obniżenie zdolności koncentracji uwagi, utrudnienie przyswajania nowych informacji, niekiedy pojawiają się także obniżenie nastroju i zespoły lękowe. www.sen.viamedica.pl 125

SEN 2004, Tom 4, Nr 4 t Rozpoznanie i badania dodatkowe Rozpoznania zespołu niespokojnych nóg dokonuje się na podstawie wymienionych powyżej czterech kryteriów podstawowych (A). Kolejnym etapem postępowania jest ustalenie, czy u danego pacjenta występuje zespół pierwotny czy też wtórny (możliwy np. u krwiodawców, kobiet w ciąży, pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi lub niedoborami żelaza, u chorych długotrwale przyjmujących niektóre leki i in.). Jeżeli podejrzewa się objawowy RLS, celowe może być wykonanie badań dodatkowych, takich jak morfologia krwi obwodowej z rozmazem, wskaźniki gospodarki żelazem (np. stężenie żelaza w surowicy, stężenie ferrytyny, całkowita zdolność wiązania żelaza), profil nerkowy oraz parametry gospodarki węglowodanowej. W przypadku idiopatycznego RLS w badaniu przedmiotowym i w badaniach dodatkowych nie stwierdza się żadnych odchyleń [27]. W ostatnich latach podejmuje się próby poszukiwania zobiektywizowanych metod diagnostycznych w zespole niespokojnych nóg. Najwcześniej wykorzystywano w tym celu polisomnografię. Powinna ona obejmować zapis EEG, EKG, EMG (elektrody umieszcza się w okolicy podbródkowej oraz na łydce pacjenta), EOG oraz monitorowanie przepływu powietrza w drogach oddechowych. W wątpliwych przypadkach polisomnografię można uzupełnić zapisem wideo. W zapisie polisomnograficznym występują zwykle wydłużenie latencji snu oraz okresowe ruchy nóg, głównie przy zasypianiu (PLM, periodic legs movements), czasami zaburzenie dotyczy wszystkich kończyn (PLMS). Te ostatnie definiuje się jako trwające 5 90 sekund serie (co najmniej czterech) podobnych ruchów kończyny, z których każdy trwa 0,5 5 sekund. Ich liczba przypadająca na 1 godzinę to tak zwany PLMS-Index wartość pozwalająca ocenić nasilenie zaburzeń. W ocenie mikrostruktury snu zaobserwowano współwystępowanie PLMS z tak zwanymi wzbudzeniami trwającymi powyżej 3 sekund okresami spłycenia snu oraz z okresami tak zwanego cyklicznego wzorca naprzemiennego EEG (CAP, cyclic alternating pattern). Jest to trwający 4 120 sekund okres, w którym na zmianę występują bardziej i mniej wzbudzona czynność bioelektryczna. Kliniczne znaczenie tego zapisu nie jest do końca pewne; można przypuszczać, że świadczy on o dynamicznych zmianach struktury snu. Inną metodą diagnostyczną jest tak zwany Test Unieruchomienia (SIT, Suggested Immobilization Test), polegający na ocenie elektrycznej aktywności mięśni w trakcie godzinnego przymusowego spoczynku. Podczas badania rejestruje się czynność elektryczną mięśni podudzi, natomiast pacjent w regularnych odstępach czasu zaznacza na analogowej skali wzrokowej nasilenie objawów RLS. Kolejną metodą rozpoznawania tego zespołu może być zapis aktograficzny, czyli rejestracja za pomocą aktografu (niewielkiego akcelerometru) wszystkich ruchów kończyny. Metoda ta ma tę zaletę, że pozwala na prowadzenie obserwacji w domu chorego, w jego codziennym otoczeniu, bez konieczności przebywania pacjenta w sztucznych warunkach laboratorium snu. Wadą tej metody jest natomiast brak zapisu pełnej informacji o warunkach, w jakich ruch się odbywał. Nie ma na przykład pewności, czy zarejestrowany ruch kończyn spowodował wybudzenie, czy też nie przerwał snu [28]. Poszukuje się także innych biologicznych wskaźników, które pozwalałyby na potwierdzenie rozpoznania RLS obiecujące wydają się prowadzone ostatnio badania nad wydzielaniem melatoniny w ślinie [29]. t Leczenie Zespół niespokojnych nóg jest coraz częściej rozpoznawany i coraz częściej można go skutecznie leczyć. Algorytm postępowania, opracowany przez Mayo Clinic [30], uzależnia metody terapii od typu przebiegu zespołu. Eksperci wyróżniają typy: nieciągły (intermitujący), codzienny (ciągły) oraz oporny na leczenie. Zarówno w postaci intermitującej, jak i ciągłej możliwe jest postępowanie niefarmakologiczne i farmakologiczne [30]. Zawsze jednak pierwszym etapem postępowania powinno być badanie stężenia ferrytyny w surowicy autorzy podkreślają fakt, że wystąpienie RLS często jest jedynym klinicznym przejawem niedoborów żelaza. Wskazane może być wówczas leczenie suplementacyjne, w połączeniu z ewentualnym wyrównywaniem niedoborów witaminy B12 i kwasu foliowego. W podejściu niefarmakologicznym zwraca się uwagę na przestrzeganie zasad higieny snu. Między innymi chorzy powinni unikać forsownego wysiłku fizycznego 4 6 godzin przed snem. Natomiast bardzo umiarkowany wysiłek fizyczny przed udaniem się na spoczynek może nawet złagodzić objawy. Dobre efekty może spowodować na przykład wykonywanie wieczorem serii ćwiczeń izometrycznych. Częściową poprawę można uzyskać dzięki masażowi kończyn dolnych, połączonemu ze stymulacją cieplną [9]. Eksperci zalecają także ćwiczenia umysłowe, wymagające skupienia uwagi (mental alerting activities), które mogą zmniejszać nasilenie objawów. Wskazane jest także unikanie kofeiny, nikotyny i alkoholu. Zawsze też należy rozważyć, czy wystąpienie RLS nie wiąże się z lekami, które pacjent stosuje z innych powodów, ponieważ objawy zespołu mogą się pojawiać lub zaostrzać u chorych przyjmujących długotrwale leki przeciwdepresyjne, neuroleptyczne, leki ogólne blokujące receptor dopaminowy (jak np. metoklopramid) lub działające sedatywnie leki przeciwhistaminowe. Z doświadczenia klinicznego wynika, że większość przyjmowanych długotrwale leków przeciwdepresyjnych może wywoływać lub zaostrzać objawy RLS. 126 www.sen.viamedica.pl

Mariusz Siemiński i wsp., Zespół niespokojnych nóg SEN W takich sytuacjach autorzy sugerują zmianę leku na bupropion, który nie tylko nie zaostrza objawów RLS, ale nawet zmniejsza liczbę PLM u chorych na depresję. Jeżeli zmiana terapii nie jest możliwa, trzeba oprócz leczenia przeciwdepresyjnego rozważyć także dodatkowe leczenie RLS [30]. Jeśli wystąpi tak zwany zespół wtórny (np. w niewydolności nerek, cukrzycy, chorobach tarczycy, zespole paranowotworowym i in.), to wydawałoby się, że zasadnicza poprawa nastąpi w wyniku leczenia choroby podstawowej. Jednak okazuje się, że samo leczenie wymienionych chorób nie zawsze powoduje ustąpienie RLS [6]. Skuteczna może być natomiast farmakoterapia typowa dla RLS. Zgodnie z algorytmem Mayo Clinic w leczeniu farmakologicznym lekami pierwszego rzutu nadal pozostają agoniści receptora dopaminowego D2 [31]. Stosowano pochodne ergotaminy pergolid (w dawce 0,025 0,5 mg) [32, 33] i kabergolinę (w dawce 1 4 mg) [34, 35]. Obecnie częściej podaje się pramipeksol (w dawce 0,125 1,5 mg) [32], a przede wszystkim ropinirol (w dawce 0,25 4 mg) [32, 36 38]. Preparaty te stosowane w jednorazowej dawce wieczornej przynoszą istotną ulgę pacjentom. Leczenie powinno się rozpoczynać od najmniejszej dopuszczalnej dawki, którą można powoli zwiększać, jeśli nie nastąpi poprawa. Należy pamiętać o objawach niepożądanych towarzyszących przyjmowaniu tych leków. Mogą to być zaburzenia żołądkowo-jelitowe, spadki ciśnienia tętniczego, zaburzenia lękowe, uczucie znużenia i nadmierna senność w ciągu dnia. Alternatywnymi metodami do stosowania agonistów dopaminowych (pramipeksolu i ropinirolu) mogą być gabapentyna oraz opioidy. Leczenie gabapentyną należy rozpoczynać od dawek minimalnych 100 300 mg, z uwagi na pojawiającą się na początku terapii nadmierną senność, szczególnie u osób starszych. Dawkę zwiększa się stopniowo, aż do uzyskania poprawy zwykle wystarczające są dawki 1300 1800 mg na dobę i mniejsze [30], ale są także doniesienia o stosowaniu dawek znacznie większych [32]. Niektórzy autorzy uważają, że w leczeniu RLS skuteczne mogą być także niektóre leki przeciwpadaczkowe, na przykład kwas walproinowy [39] i karbamazepina. Kolejną alternatywną metodą może być okresowe podawanie opioidów o niskim potencjale uzależniającym oraz agonistów receptora opioidowego. Obecnie najczęściej stosuje się między innymi: propoksyfen (w dawce maksymalnej do 200 mg) i oksykodon (do 15 mg/d.) lub kodeinę (30 60 mg) [30, 32]. Prawdopodobnie skuteczny jest także tramadol w dawce 50 100 mg podany przed udaniem się na spoczynek lub nawet w nocy. Do objawów niepożadanych tych leków należą zaparcia, zdarzają się nudności, istotne jest także ryzyko uzależnienia. W postaci intermitującej, w której leczenia nie trzeba kontynuować bez przerwy, nadal zaleca się także preparaty samej L-Dopy lub w połączeniu z inhibitorem dekarboksylazy DOPA (benserazydem) [32]. Leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek (np.: 50 mg lewodopy + 12,5 mg benserazydu), ale zwykle przy długotrwałym podawaniu dawki trzeba zwiększać (np.: do 200 mg lewodopy/50 mg benserazydu) [40]. Przy takim leczeniu uzyskuje się dość szybką poprawę, lecz należy pamiętać o dwóch niekorzystnych zjawiskach, które mogą wystąpić w przebiegu terapii. Pierwszy z nich to efekt RLS z odbicia, polegający na pojawieniu się objawów zespołu niespokojnych nóg w momencie obniżenia stężenia leku w surowicy. Dochodzi do tego kilka godzin po podaniu leku, czyli w godzinach nocnych. Rozwiązaniem są preparaty L-Dopy o kontrolowanym uwalnianiu [39]. Drugim niekorzystnym zjawiskiem jest tak zwana augmentacja w przebiegu leczenia większymi dawkami lewodopy (200 300 mg) objawy choroby zaczynają się pojawiać wcześniej, rano lub po południu, i są bardziej nasilone. W trakcie terapii tym lekiem można się też spodziewać dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, wymiotów) oraz bólów głowy. Gdy takie objawy występują, należy odstawić lewodopę i włączyć lek będący agonistą receptorów dopaminowych. Alternatywną metodą leczenia okresowego mogą być także benzodwuazepiny. Najczęściej stosowano klonazepam w dawkach 1 2 mg, a nawet do 5 mg wieczorem [32]. Biorąc pod uwagę ryzyko uzależnienia od leku oraz senności i pogorszenia uwagi w trakcie dnia, terapię benzodwuazepinami należy traktować jako leczenie okresowe drugiego rzutu. t Podsumowanie Zespół niespokojnych nóg jest stosunkowo częstą i bardzo interesującą jednostką chorobową. Najprawdopodobniej jest uwarunkowany genetycznie. Pojawianie się objawów zespołu tłumaczy dopaminowa teoria patogenezy RLS, związana także z wywoływaniem tego zespołu przez niedobory żelaza. W patofizjologii RLS istotne są nieprawidłowości transmisji informacji zarówno czuciowych, jak i ruchowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Ze względu na dobowe zmiany występowania symptomów, RLS jest także wyzwaniem dla chronobiologów. Dalsze badania nad zespołem niespokojnych nóg mogą doprowadzić do poznania kolejnych mechanizmów, sprzęgających działanie poszczególnych pięter ośrodkowego układu nerwowego. www.sen.viamedica.pl 127

SEN 2004, Tom 4, Nr 4 t Streszczenie Zespół niespokojnych nóg Zespół niespokojnych nóg (RLS) jest zaburzeniem snu dotyczącym 5 15% populacji osób dorosłych. Jego etiologia i patofizjologia są bardzo złożone. Przypuszcza się, że zespół ten wiąże się z wielopoziomowymi zaburzeniami transmisji ruchowej i czuciowej, związanymi z układem dopaminergicznym. Rozpoznanie RLS ustala się na podstawie obecności czterech podstawowych elementów: a) uczucia dyskomfortu zlokalizowanego w nogach, zwykle powodującego konieczność poruszania kończynami dolnymi; b) ustępowania objawów pod wpływem ruchu; c) nasilania się objawów w spoczynku; d) nasilania się objawów wieczorem i w nocy lub ich występowania jedynie w nocy. W badaniach polisomnograficznych zazwyczaj stwierdza się wydłużenie latencji snu oraz okresowe ruchy nóg, głównie przy zasypianiu (PLM), czasami zaburzenie obejmuje wszystkie kończyny (PLMS). Obecnie uważa się, że lekami z wyboru są głównie agoniści receptora dopaminowego, choć nadal stosuje się także L-Dopę, preparaty opioidowe, gabapentynę i klonazepam. Słowa kluczowe: zespół niespokojnych nóg, RLS, diagnostyka, leczenie t Piśmiennictwo 1. Ekbom K. Restless legs: a clinical study. Acta Med. Scand. 1945; 158: 100 122. 2. Rothdach A.J., Trenkwalder C., Haberstock J. Prevalence and risk factors of RLS in an elderly population: the MEMO study. Memory and Morbidity in Augsburg Elderly. Neurology 2000; 5: 1064 1068. 3. Hornyak M., Trenkwalder C. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the elderly. J. Psychosom. Res. 2004; 5: 543 548. 4. Hening W., Walters A.S., Allen R.P., Montplaisir J., Myers A., Ferini-Strambi L. Diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med. 2004; 5: 237 246. 5. Ohayon M.M., Roth T. Prevalence of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the general population. J. Psychosom. Res. 2002; 53 (1): 547 554. 6. Prusiński A. Choroby neurologiczne z dominacją zaburzeń snu. Sen 2003; 3 (supl. E): 16 28. 7. Ulfberg J., Nystrom B. Restless legs syndrome in blood donors. Sleep Med. 2004; 2: 115 118. 8. Winkelman J.W., Chertow G.M., Lazarus J. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1996; 3: 372 378. 9. Paulson G.W. Restless legs syndrome. How to provide symptom relief with drug and nondrug therapies. Geriatrics 2000; 4: 35 38. 10. Lee K.A., Zaffke M.E., Barette-Beebe K. Restless legs syndrome and sleep disturbance during pregnancy: the role of folate and iron. J. Womens Health Gend. Based Med. 2001; 4: 335 341. 11. Tan E.K., Ho S.C., Eng P. i wsp. Restless legs symptoms in thyroid disorders. Parkinsonism & Related Disorders 2004; 3: 149 151. 12. Leutgeb U., Martus P. Regular intake of non-opioid analgesics is associated with an increased risk of restless legs syndrome in patients maintained on antidepressants. Eur. J. Med. Ress. 2002; 8: 368 378. 13. Winkelmann J., Muller-Myhsok B., Wittchen H.U. Complex segregation analysis of restless legs syndrome provides evidence for autosomal dominant mode of inheritance in early age at onset families. Ann. Neurol. 2002; 3: 297 302. 14. Desautels A., Turecki G., Montplaisir J. Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosom 12q. Am. J. Hum. Genet. 2001; 6: 1266 1270. 15. Chen S., Ondo W.G., Rao S., Li L., Chen Q., Wang Q. Genomwide linkage scan identifies a novel susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 9p. Am. J. Hum. Genet. 2004; 5: 876 885. 16. Montplaisir J. Abnormal motor behavior during sleep. Sleep Med. 2004; 5 (supl. 1): 31 34. 17. Pittock S.J., Parrett T., Adler C.H., Parisi J.E., Dickson D.W., Ahlskog J.E. Neuropathology of primary restless leg syndrome: absence of specific tau- and alpha-synuclein pathology. Mov. Dis. 2004; 6: 695 699. 18. Akpinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clin. Neuropharmacol. 1987; 10: 69 79. 19. Turjanski N., Lees A.J., Brooks D.J. Striatal dopaminergic function in restless legs syndrome: 18F-dopa and 11C-raclopride PET studies. Neurology 1999; 5: 932 937. 20. Earley C.J., Connor J.R., Beard J.L., Malecki E.A., Epstein D.K., Allen R.P. Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology 2000; 8: 1698 1700. 21. Connor J.R., Wang X.S., Patton S.M. i wsp. Decreased transferrin receptor expression by neuromelanin cells in restless legs syndrome. Neurology 2004; 9: 1563 1567. 22. Rye D.B. Parkinson s disease and RLS: the dopaminergic bridge. Sleep Med. 2004; 5: 317 328. 23. Garcia-Borreguero D., Larrosa O., Granizo J.J., de la Llave Y., Hening W.A. Circadian variation in neuroendocrine response to L-dopa in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 4: 669 673. 24. Schattschneider J., Bode A., Wasner G., Binder A., Deuschl G., Baron R. Idiopathic restless legs syndrome: abnormalities in central somatosensory processing. J. Neurol. 2004; 8: 977 982. 25. Trenkwalder C., Paulus W. Why do restless legs occur at rest? pathophysiology of neuronal structures in RLS. Neurophysiology of RLS (part 2). Clin. Neurophysiology 2004; 9: 1975 1988. 26. Allen R.P., Picchietti D., Henning W.A., Trenkwalder C., Walters A.S., Montplaisir J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations and epidemiology: A report from the RLS diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med. 2003; 4: 101 119. 27. Stiasny-Kolster K., Moller J.C., Zschocke J. i wsp. Normal dopaminergic and serotonergic metabolites in cerebrospinal fluid and blood of restless legs syndrome patients. Mov. Dis. 2004; 2: 192 196. 28. Hening W. The clinical neurophysiology of the restless legs syndrome and periodic limb movements. Part I: diagnosis, assessment and characterization. Clin. Neurophysiology 2004; 9: 1965 1974. 29. Michaud M., Dumont M., Selmaoui B., Paquet J., Fantini M.L., Montplaisir J. Circadian rhythm of restless legs syndrome: relationship with biological markers. Ann. Neurol. 2004; 3: 372 380. 128 www.sen.viamedica.pl

Mariusz Siemiński i wsp., Zespół niespokojnych nóg SEN 30. Silber M.H., Ehrenberg B.L., Allen R.P. i wsp. Medical Advisory Board of the Restless Legs Syndrome Foundation. An algorithm for the management of restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 2004; 7: 916 922. 31. Garcia-Borreguero D., Odin P., Schwarz C. Restless legs syndrome: an overview of the current understanding and management. Acta Neurol. Scan. 2004; 5: 303 317. 32. Earley C.J. Restless legs syndrome. N. Eng. J. Med. 2003; 348: 2103 2110. 33. Trenkwalder C., Hundemer H.P., Lledo A. i wsp. Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome: the PEARLS Study. Neurology 2004; 8: 1391 1397. 34. Stiasny K., Robbecke J., Schuler P. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2-agonist cabergoline an open clinical trial. Sleep 2000; 3: 349 354. 35. Benes H., Heinrich C.R., Ueberall M.A., Kohnen R. Long-term safety and efficacy of cabergoline for the treatment of idiopathic restless legs syndrome: results from an open-label 6-month clinical trial. Sleep 2004; 4: 674 682. 36. Allen R., Becker P.M., Bogan R. i wsp. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 5: 907 914. 37. Pellecchia M.T., Vitale C., Sabatini M. i wsp. Ropinirole as a treatment of restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis: an open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clin. Neuropharmacol. 2004; 4: 178 181. 38. Trenkwalder C., Garcia-Borreguero D., Montagna P. i wsp. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo-controlled study in 10 European countries. J. Neurol., Neurosurgery & Psychiatry 2004; 1: 92 97. 39. Eisensehr I., Ehrenberg B.L., Rogge Solti S., Noachtar S. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid. J. Neurol. 2004; 5: 579 583. 40. Ondo W., Romanyshyn J., Vuong K.D., Lai D. Long-term treatment of restless legs syndrome with dopamine agonists. Arch. Neurol. 2004; 9: 1393 1397. www.sen.viamedica.pl 129