Zasady postępowania leczniczego w szpiczaku plazmocytowym i innych dyskrazjach plazmocytowych Praktyka hematologiczna Warszawa 24-25 kwietnia 2015 Anna Dmoszyńska
Kryteria narządowego uszkodzenia związanego ze szpiczakiem plazmocytowym (ROTI/CRAB) Hypercalcemia Calcium Niewydolność nerek Renal insuficiency Niedokrwistość Anemia Zmiany kostne Bone lesions Inne Skorygowane stężenie wapnia w surowicy >0.25mmol/l powyżej górnej granicy wartości referencyjnej lub >2.75 mmol/l Stężenie kreatyniny w surowicy >173 µmol/l (2mg/dl) Stężenie hemoglobiny 2g/dl poniżej dolnej wartości referencyjnej lub <10g/dl Ogniska osteolityczne, osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi Nawracające infekcje bakteryjne (>2 w ciągu ostatnich 12 miesięcy), zespół nadlepkości, amyloidoza
S Zmodyfikowane kryteria narządowego uszkodzenia związanego ze szpiczakiem plazmocytowym (SliM CRAB) (ang. sixty 60) Odsetek klonalnych plazmocytów w szpiku lub biopsji tkankowej co najmniej 60% Li (ang. Light Chains łańcuchy lekkie) M (ang. Magnetic Resonanse tomografia rezonansu magnetycznego) Stosunek stężenia klonalnych do nieklonalnych (ang. Involved/uninvolved) wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ocenianego przy pomocy metody opartej o przeciwciała poliklonalne (Binding Site, UK) co najmniej 100, przy czym stężenie łańcucha klonalnego w surowicy (ang. involved) wynosi co najmniej 100 mg/dl Obecność co najmniej dwóch ogniskowych nacieków w badaniu rezonansu kośćca (Whole Body STIR) o wymiarze co najmniej 5 mm każdy
Jednostka chorobowa MGUS Zaktualizowane w 2014 r. kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych nie IgM IgA IgG IgM Definicja białko monoklonalne < 30 g/l klonalne plazmocyty <10% IgM < 30 g/l infiltracja szpiku < 10% brak CRAB brak amyloidozy brak niedokrwistości, nadlepkości, limfadenopatii, hepatosplenomegalii lub innych objawów związanych z limfoproliferacją
Zaktualizowane w 2014 kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych c.d. Jednostka chorobowa Definicja MGUS łańcuchów lekkich (LC) nieprawidłowy stosunek FLC (< 0,26 lub > 1,65) brak łańcucha ciężkiego w immunofiksacji nieobecność CRAB lub amyloidozy klonalne plazmocyty <10% białko monoklonalne w moczu < 500 mg/24h
Jednostka chorobowa Zaktualizowane w 2014 kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych c.d. Definicja Szpiczak plazmocytowy asymptomatyczny konieczna obecność obu niżej wymienionych objawów: obecność białka monoklonalnego (IgG, IgA) 30 g/l lub białka monoklonalnego w moczu 500mg/24h i/lub 10-60% monoklonalnych plazmocytów nieobecność objawów wymienionych w definicji szpiczaka objawowego lub amyloidozy
Jednostka chorobowa Szpiczak odosobniony Zaktualizowane w 2014 kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych c.d. bez zajęcia szpiku z minimalnym zajęciem szpiku Definicja stwierdzenie w biopsji kości lub tkanek miękkich klonalnych plazmocytów poza pierwotnym ogniskiem brak innych zmian w MRI i CT brak CRAB klonalne plazmocyty <10% poza pierwotnym ogniskiem brak innych zmian w MRI i CT brak CRAB
Jednostka chorobowa Zaktualizowane w 2014 kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych c.d. Definicja Szpiczak plazmocytowy symptomatyczny obecność klonalnych plazmocytów 10% w szpiku lub tkance pozaszpikowej przynajmniej jeden z objawów objętych akronimem CRAB przynajmniej jeden z niżej wymienionych objawów: obecność 60% klonalnych plazmocytów wskaźnik sflc 100 więcej niż jedno ognisko osteolityczne w MRI
Jednostka chorobowa Zespół POEMS Zaktualizowane w 2014 kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych c.d. Definicja polineuropatia monoklonalne plazmocyty (prawie zawsze łańcuch ) przynajmniej jedno z niżej wymienionych kryteriów większych: zmiany osteosklerotyczne choroba Castlemana zwiększenie stężenia VEGF którekolwiek z niżej wymienionych kryteriów mniejszych: organomegalia zwiększona objętości płynu pozanaczyniowego endokrynopatia zmiany skórne obrzęk tarczy nerwu wzrokowego nadpłytkowość/nadkrwistość
Jednostka chorobowa Zaktualizowane w 2014 kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych c.d. Definicja Układowa amyloidoza łańcuchów lekkich obecność objawów związanych z amyloidozą (nerki, wątroba, serce, przewód pokarmowy, polineuropatia) pozytywny test z czerwienią Kongo wykazanie że amyloid jest złożony z łańcuchów lekkich przez bezpośrednie badanie amyloidu met. masowej spektrofotometrii w oparciu o analizę proteomiczną lub metodą immunoelektronomikroskopową wykazanie choroby proliferacyjnej monoklonalnych plazmocytów (obecność białka monoklonalnego w surowicy lub moczu) nieprawidłowy stosunek FLC w surowicy lub obecność klonalnych plazmocytów w szpiku
Badania zalecane podczas diagnostyki szpiczaka plazmocytowego Badania przesiewowe Morfologia krwi OB kreatynina, wapń, albumina Elektroforeza białek surowicy i zagęszczonego moczu Rtg obszarów, których dotyczą dolegliwości Badania potwierdzające rozpoznanie Immunofiksacja Ilościowa ocena białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu Stężenie immunoglobulin Stężenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (zalecane zwłaszcza u chorych z chorobą łańcucha lekkiego i szpiczaka skąpo wydzielającego) Rtg kośćca NMR/KT w sytuacjach wątpliwych NMR całego ciała (opcjonalnie) PET (opcjonalnie) Biopsja aspiracyjna szpiku Trepanobiopsja z oceną odsetka CD138 oraz klonalności plazmocytów Immunofenotyp szpiku potwierdzający klonalność plazmocytów
Leczenie początkowe (indukujące) dla chorych na szpiczaka Leczenie początkowe (indukcyjne) Kandydat do HDT i ASCT Schematy zawierające bortezomib i/lub talidomid VTD, CTD, PAD, VCD - 4 x Kolekcja komórek krwiotwórczych Nie kwalifikujący się do HDT i ASCT Schematy zawierające bortezomib lub talidomid + melfalan lub cyklofosfamid VMP, MPT, CTD, VD leczenie przez rok Ewentualnie leczenie podtrzymujące HDT + ASCT Konsolidacja 2x protokół indukujący Brak odpowiedzi Wczesny nawrót Ewentualnie leczenie podtrzymujące Leczenie ratunkowe
Protokoły lecznicze skojarzone z bortezomibem Dawka Droga podania Schemat PAD Dzień podania Uwagi Bortezomib (P) 1,3 mg/m 2 /d. i.v., c.v. 1, 4, 8, 11 Doksorubicyna (A) 4,5-9 mg/m 2 i.v. 1-4 Deksametazon 20 40 mg/m 2 /d p.o. 1 4, 8 11, 15 18 Cykle 3- tygodniowe Schemat VTD Bortezomib (V) 1,3 mg/m 2 /d. i.v., c.v. 1, 8, 15, 22 Talidomid 100 200 mg/d. p.o. a la longue Deksametazon 40 mg/24 h p.o. 1, 8, 15, 22 Cykle powtarzane co 28 dni
Protokoły lecznicze skojarzone z bortezomibem (2) Dawka Droga podania Dzień podania Uwagi Schemat VD Bortezomib (V) 1,3 mg/m 2 /d. i.v., s.c. 1, 4, 8, 11 Deksametazon 20 40 mg/d i.v. 1 4, 9 12, 17 20 Cykle 3- tygodniowe, do 6 8 cykli Schemat VT Bortezomib (V) 1 mg/m 2 /d. i.v., s.c. 1, 4, 8, 11 Cykle 3-tygodniowe Talidomid 50 200 mg/d. p.o. à la longue Do momentu wystąpienia objawów nietolerancji lub progresji choroby
Najbardziej skuteczne schematy indukcyjne dla chorych nie kwalifikujących się do autosct Schemat (badanie) MPT (Gimema, IFM) MPV (Vista) Dawkowanie Melfalan 4mg/m 2 1-7 dni Prednizon 40mg/m 2 1-7 dni Talidomid 100mg /dzień a la longue Powtarzany co 4-6 tygodni do 12x Melfalan 9mg/m 2 1-4 dni Prednizon 60mg/m 2 1-4 dni Bortezomib 1,3mg/m 2 w dniach 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32 W cyklach 1-4 i cyklach 5-9 w dni 1, 8, 22, 29 cyklu powtarzane co 6 tyg. Do 9x Odpowiedź na leczenie (ORR) 76-85% w tym CR 13-15% 76% w tym CR 30%
Porównanie skuteczności VMP vs. MPT vs. Rd (Facon i wsp.) RR % CR+VGPR % VMP n = 337 MPT n = 547 Rd 18 m. n = 541 Rd do progresji n = 535 3-letni OS % OS cał. 71 41 69 NR 62 28 63 48 m-cy 73 43 68 53 75 44 72 53
Leczenie opornych/nawrotowych postaci MM Nawrót/oporność stan biologiczny chorego, przebyte leczenie toksyczne następstwa leczenia leczenie w badaniu klinicznym, albo leczenie ratunkowe nowym lekiem (najlepiej dwa nowe leki) w układzie wielolekowym (+/-Dex,+/-cytostatyk) + leczenie wspomagające Polineuropatia < 2* - bortezomib, - talidomid, - lenalidomid - pomalidomid - karfilzomib Polineuropatia 2*+ - lenalidomid, - bendamustyna, - bortezomib (redukcja) - pomalidomid - karfilzomib odpowiedź HDT/ASCT, jeżeli po pierwszej transplantacji odpowiedź >12 mies. (wg NICE > 24 mies.) leczenie podtrzymujące *: talidomid, lenalidomid, bortezomib * leczenie podtrzymujące nie ma oficjalnej rekomendacji EMA, ale jest stosowane przez wiele ośrodków
Protokół leczenia szpiczaka plazmocytowego dla chorych opornych/nawrotowych (1) Lek Dawka Dni stosowania Uwagi Bortezomib 1,3 mg/m 2 i.v. 1, 8. 15, Cykle Lenalidomid 25 mg p.o. 1 14 Deksametazon 40 mg p.o. 1, 8. 15, 22 powtarzane co 3 tygodnie
Protokół leczenia szpiczaka plazmocytowego dla chorych opornych/nawrotowych (2) Lek Dawka Dni stosowania Uwagi 20 mg/m 2 i.v. 1, 2, 8, 9, 15, 16 W pierwszym Karfilzomib cyklu 27 mg/m 2 i.v. 1, 2, 8, 9, 15, 16 W kolejnych cyklach Lenalidomid 25 mg p.o. 1-21 Deksametazon 40 mg p.o. 1, 8, 15, 22 Co 28 dni
Protokół leczenia szpiczaka plazmocytowego dla chorych opornych/nawrotowych (3) Lek Dawka Dni stosowania Uwagi 20 mg/m 2 i.v. 1, 2, 8, 9, 15, 16 W pierwszym Karfilzomib cyklu 36 mg/m 2 i.v. 1, 2, 8, 9, 15, 16 W kolejnych cyklach Cyklofosfamid 300 mg/m 2 p.o. 1, 8, 15 Co 4 tygodnie Deksametazon 40 mg p.o. 1, 8. 15 Co 4 tygodnie
Protokół leczenia szpiczaka plazmocytowego dla chorych opornych/nawrotowych (4) Lek Dawka Dni stosowania Uwagi Pomalidomid 4 mg p.o. 1-21 Co 4 tygodnie Deksametazon 40 mg p.o. 1, 8. 15, 22 Co 4 tygodnie
Schematy mobilizacyjne Lek Dawka leku Droga podania Dzień podania Uwagi CYKLOFOSFAMID Cyklofosfamid 1,5-4 g/m 2 /d i.v. 1 wlew 60min, Anti-Uron 1,2 3,2g/m 2 /d i.v. 1 G-CSF ETOPOZYD 10µ/kg/d i.v. lub s.c. od +5 dnia do aferezy 500ml 0,9% NaCl podzielony na 4 dawki 0, 4, 8, 12 godz. po CPA Etopozyd 0,8g/m 2 /d w dawkach i.v. 1, 2 łącznie 1,6 g/m 2 podzielonych Metylprednizolon 40mg/m 2 /d i.v. 1, 2 G-CSF 10µ/kg/d i.v. lub s.c. ARABINOZYD CYTOZYNY 400 mg/m 2 Ara-C co 12 h G-CSF 5 µg/kg/d od +5 dnia do aferezy i.v. 1, 2, 3 łącznie 2,4 g/m 2 i.v. lub s.c.. od 4 dnia po AraC, aż do kolekcjonowania komórek CD34+ z krwi
Schematy kondycjonowania Lek MELFALAN Dawkowanie Droga podania Dzień Melfalan 140 200 mg/m 2 i.v. -2 Przeszczepienie komórek hematopoetycznych G-CSF 5µ/kg/d i.v. lub s.c. +2 do regeneracji BUSULFAN + MELFALAN Busulfan 0,8 mg/kg x 16 dawek co 6 godz. i.v. wlew 2 godz. -7 do -4 Melfalan 140 mg/m 2 i.v. -2 Przeszczepienie komórek hematopoetycznych G-CSF 5µ/kg/d i.v. lub s.c. +2 do regeneracji BORTEZOMIB + MELFALAN Bortezomib 1 mg/m 2 i.v. -6, -3, +1, +4 Melfalan 140 200 mg/m 2 i.v. -2 Przeszczepienie komórek hematopoetycznych G-CSF 5µ/kg/d i.v. lub s.c. +2 do regeneracji
Leczenie wspomagające Leczenie wspomagające to zapobieganie i leczenie powikłań szpiczaka a także powikłań związanych z terapią przeciwszpiczakową
Leczenie wspomagające obejmuje m. in: leczenie antyosteolityczne leczenie niedokrwistości leczenie zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych leczenie i zapobieganie niewydolności nerek leczenie przeciwwymiotne leczenie zapalenia błony ślinowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego
Kryteria odpowiedzi (1) Subkategoria odpowiedzi Kryteria odpowiedzi Molekularna CR CR + negatywne badanie ASO-PCR (czułość 10-5 ) Immunofenotypowa CR Rygorystyczna CR (stringent CR) Remisja całkowita (CR) CR rygorystyczna (stringent) + nieobecność klonalnego fenotypu/ analiza co najmniej 10 6 komórek szpiczakowych (4-ro kolorowy cytometr) CR + prawidłowy wskaźnik FLC i brak klonalnych plazmocytów w badaniu immunohistochemicznym Negatywna immunofiksacja w surowicy i moczu i zniknięcie guzów szpiczakowych 5% komórek szpiczakowych
Kryteria odpowiedzi (2) Subkategoria odpowiedzi VGPR PR Kryteria odpowiedzi Białko monoklonalne obecne w immunofiksacji, ale nieobecne w elektroforezie lub redukcja 90% białka M. W moczu mniej niż 100 mg/24 h 50% redukcja białka M i redukcja białka M w moczu 90% lub mniejsze wydalanie dobowe niż 200 mg/24h Jeśli białko M jest niemierzalne to konieczna 50% zmniejszenie różnicy pomiędzy sflc Jeśli białko M jest niemierzalne i sflc jest niemierzalne to konieczna więcej niż 50% redukcja plazmocytów w szpiku w sytuacji wyjściowej infiltracji większej niż 30% w przypadku guzów plazmocytowych wymagana redukcja 50%
Algorytm postępowania diagnostycznego u chorych z podejrzeniem amyloidozy Amyloidoza (podejrzenie) Immunofiksacja (sur., mocz) Pozytywna Negatywna Badanie z czerwienią Kongo na obecność amyloidu Rozpoznanie mało prawdopodobne Pozytywna Negatywna Choroba systemowa Postać zlokalizowana Prawdopodobieństwo AL ~17% Przekazać do ośrodka specjalistycznego Terapia miejscowa Jeśli jest duże podejrzenie wskazana biopsja zajętego narządu
Niekorzystne czynniki prognostyczne amyloidozie troponina T > 0,025 ng/ml NT-proBNP > 1800 pg/ml różnica między stężeniem związanych z chorobą i niezwiązanych FLC > 18 mg/dl zajęcie więcej niż 3 narządów
Model prognostyczny amyloidozy wg Kumara i wsp. Stadium zaawansowania Liczba niekorzystnych czynników Całkowity czas przeżycia OS (m-ce) I 0 94,1 II 1 40,3 III 2 14,0 IV 3 5,8
Leczenie skrobiawicy wg Mayo Clinic dla chorych kwalifikujących się do HDT i ASCT Melfalan i ASCT < 90% redukcja FLC w + 100 dni 90% redukcja FLC w + 100 dni Duże ryzyko Standardowe ryzyko < 50% red. FLC > 50% red. FLC Terapia w oparciu o bortezomib Obserwacja Duże ryzyko to: NT-pro BNP > 322 mg/l; troponina T > 0,035 μg/l
Leczenie skrobiawicy wg Mayo Clinic dla chorych nie kwalifikujących się do HDT i ASCT MEL + DEX Duże ryzyko Standardowe ryzyko 50% red. dflc w 6 tyg. 90% red. dflc po 3 m. 50% red. dflc po 3 m. i 90% red. dflc po 6 m. NIE TAK Terapia bazująca na bortezomibie Obserwacja dflc różnica między wolnymi łańcuchami lekkimi
Obecnie stosowane metody leczenia skrobiawicy Protokół melfalan, deksametazon Uwagi wynik zależy od stopnia zajęcia serca cyklofosfamid, talidomid, dex melfalan, revlimid, deksametazon bortezomib, cyklofosfamid deksametazon revlimid, cyklofosfamid, deksametazon melfalan, deksametazon, bortezomib CTD lenalidomid w dawce 15 mg przez 21 dni cyklu 28-dniowego VCD bortezomib podawany raz w tygodniu lenalidomid 15 mg (1-21) cyklofosfamid 300 mg/m 2 (1,8, 15) Duży odsetek odpowiedzi 81-94% MDV
Zespół POEMS Akronim POEMS obejmuje 5 głównych objawów zespołu: P - polineuropatię O - organomegalię E - endokrynopatię M - obecność białka monoklonalnego S - zmiany skórne
Jednostka chorobowa Zespół POEMS Zaktualizowane w 2014 kryteria diagnostyczne IMWG rozpoznawania dyskarazji plazmocytowych Definicja polineuropatia monoklonalne plazmocyty (prawie zawsze łańcuch ) przynajmniej jedno z niżej wymienionych kryteriów większych: zmiany osteosklerotyczne choroba Castlemana zwiększenie stężenia VEGF którekolwiek z niżej wymienionych kryteriów mniejszych: organomegalia zwiększona objętości płynu pozanaczyniowego endokrynopatia zmiany skórne obrzęk tarczy nerwu wzrokowego nadpłytkowość/nadkrwistość
Algorytm leczenia zespołu POEMS Rozpoznanie zespołu POEMS Wiek 65 Wiek < 65 Melfalan + DEX lub L deksametazon Kryteria wykluczenia ASCT: sur. kreatynina > 132,6 mol/l spap > 70 mg/g zespół przeciekania aktywna infekcja TAK NIE L DEX (krótki kurs) L deksametazon ASCT OBSERWACJA
Algorytm leczenia MW Nacieczenie szpiku <10% Hg 11,0 g/dl PLT 120G/L Hg <11,0 g/dl PLT < 120G/L neuropatia niedokrwistość hemolityczna Bulky disease Głęboka cytopenia Zespól nadlepkości Objawy nadlepkości Tak Nie Obserwacja monoterapia rytuksymabem plazmafereza w przypadku nadlepkości Plazmafereza RCD (rytuksymab, cyklofosfamid, deksametazon)
Wnioski Chorych z noworozpoznanym szpiczakiem należy kwalifikować do protokółów zawierających bortezomib, które są skuteczniejsze niż zawierające talidomid. Kandydaci do HDT i ASCT powinni otrzymywać VTD, a chorzy starsi VMP. Chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka należy kwalifikować do prób klinicznych zawierających karfilzomib lub pomalidomid bądź nowe cząsteczki takie jak: iksazomib, masitinib, panobinostat czy przeciwciała monoklonalne Protokóły z bortezomibem bądź lenalidomidem są również skuteczne w leczeniu innych dyskrazji plazmocytowych