Ocena oœrodkowego dzia³ania toksyny botulinowej typu A w badaniu s³uchowych i somatosensorycznych potencja³ów wywo³anych u chorych z dystoni¹ szyjn¹

ARTYKU ORYGINALNY/ORIGINAL PAPER Ocena oœrodkowego dzia³ania toksyny botulinowej typu A w badaniu s³uchowych i somatosensorycznych potencja³ów wywo³anych u chorych z dystoni¹ szyjn¹ The central action of botulinum toxin type A assessed by brain auditory and somatosensory evoked potentials Jaros³aw S³awek 1, Daniel Rêc³awowicz 2 1Oddzia³ Neurochirurgii Czynnoœciowej i Chorób Uk³adu Pozapiramidowego, Klinika Neurochirurgii, Akademia Medyczna w Gdañsku 2Studenckie Ko³o Naukowe przy Klinice Neurochirurgii, Akademia Medyczna w Gdañsku Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2: 93 99 Streszczenie Wstêp i cel pracy: Niektóre efekty kliniczne oraz objawy niepo ¹dane trudno wyt³umaczyæ jedynie obwodowym (na poziomie p³ytki nerwowo-miêœniowej) dzia³aniem toksyny botulinowej (BTX-A). Celem badania by³a ocena wp³ywu dzia³ania BTX-A na struktury oœrodkowego uk³adu nerwowego, poprzez analizê wartoœci potencja³ów wywo³anych somatosensorycznych i s³uchowych. Materia³ i metody: Badan¹ grupê stanowi³o 23 chorych (13 kobiet i 10 mê czyzn w wieku od 25 do 71 lat, œrednia wieku 46 lat) z idiopatyczn¹ dystoni¹ szyjn¹. U 12 chorych porównano wyniki badania s³uchowych potencja³ów wywo³anych z pnia mózgu, a u 11 wyniki badania somatosensorycznych potencja- ³ów wywo³anych z koñczyn górnych przed i 4 6 tyg. po podaniu BTX-A. Lek (Botox u 14 chorych, Dysport u 9 chorych) podawano do miêœni szyi: mostkowo-obojczykowo-sutkowego, p³atowatego g³owy, czworobocznego i dÿwigacza ³opatki. Wyniki: Nie zaobserwowano istotnych statystycznie ró nic w latencjach i interlatencjach odpowiedzi w obu modalnoœciach potencja³ów przed i po podaniu BTX-A. Nie obserwowano objawów ubocznych. Wnioski: Uzyskane wyniki mog¹ przemawiaæ za brakiem bezpoœredniego centralnego dzia³ania BTX-A. Obserwowane przez innych autorów, odleg³e od miejsca podania leku efekty kliniczne lub zmiany niektórych parametrów elektrofizjologicznych oraz zmiany w czynnoœciowej diagnostyce obrazo- Abstract Background and purpose: Botulinum toxin type A (BTX-A) acts as a neuromuscular blocker in the release of acetylcholine. Nevertheless, some clinical effects and side effects are difficult to explain only due to the peripheral mode of action. The aim of the study was to assess the central effects of BTX-A by measuring the two modalities of evoked potentials (somatosensory and brain-stem auditory). Material and methods: In 23 patients (13 females, 10 males, mean age of 46, range of 25-71) with idiopathic cervical dystonia (never treated with BTX-A) brainstem auditory evoked responses (BAER) and somatosensory evoked potentials from upper extremities (SEP) were performed before and 4-6 weeks after BTX-A administration. BTX-A (Botox in 14 patients, Dysport in 9 patients) was injected into neck muscles: sternocleidomastoideus, splenius capitis, trapezius and levator scapulae. Results: The authors did not find any statistically significant differences in basic parameters (latency and interlatency of I, III, V in BAER and N9, N13, N20 and P25 responses in SEP) before and after BTX-A administration. Conclusions: It seems that BTX-A does not have any direct central effect or the methods are not sensitive enough to detect them. Remote (anatomically distant) clinical effects seen by other authors or side effects may be explained by indirect mechanism due to deafferentation of stimuli from Adres do korespondencji: dr med. Jaros³aw S³awek, Oddzia³ Neurochirurgii Czynnoœciowej i Chorób Uk³adu Pozapiramidowego, Klinika Neurochirurgii, Akademia Medyczna, ul. Dêbinki 7, 80-211 Gdañsk, e-mail: jaroslawek@amg.gda.pl, jarslawek@poczta.onet.pl Pracê otrzymano: 25.09.2003; przyjêto do druku: 9.03.2004 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2 93

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz wej, mog¹ byæ wynikiem dzia³ania poœredniego, polegaj¹cego na modyfikacji ³uków odruchowych w wyniku deaferentacji pobudzeñ, p³yn¹cych z wrzecion nerwowo-miêœniowych lub rozsiewie hematogennym BTX-A z miejsca podania. S³owa kluczowe: toksyna botulinowa, dystonia szyjna, potencja³y wywo³ane. muscle spindles after BTX-A injection and thus modifying the central loops of reflexes or due to unpredictable hematogenous spread of BTX-A to distant muscles. Key words: botulinum toxin, cervical dystonia, evoked potentials. Wstêp i cel pracy Toksyna botulinowa typu A (BTX-A) zaczê³a byæ szeroko stosowana w praktyce klinicznej wraz z wpisaniem jej na listê leków przez Komisjê FDA w Stanach Zjednoczonych w 1989 r. Rok póÿniej, w raporcie Amerykañskiej Akademii Neurologii uznano iniekcje BTX-A za skuteczn¹ metodê leczenia kurczu powiek oraz po³owiczego kurczu twarzy [1]. Od tego czasu lista potencjalnych jej zastosowañ znacznie siê rozszerzy- ³a (spastycznoœæ, dr enie, nadpotliwoœæ, œlinienie, medycyna estetyczna, zespo³y bólowe, szczelina odbytu, achalazja prze³yku), a wiele wskazañ (dystonia szyjna, spastycznoœæ, korekcja zmarszczek) uzyska³o oficjalne rejestracje [2]. Sukces toksyny jako leku jest efektem wysokiej skutecznoœci terapeutycznej, jej lokalnego dzia³ania (w miejscu podania) i wysokiego bezpieczeñstwa leczenia. Wiadomo, e toksyna dzia³a poprzez zahamowanie uwalniania acetylocholiny (ACh) z zakoñczeñ presynaptycznych. Wywo³uje ona blok nerwowo- -miêœniowy lub blok w dzia³aniu obwodowych zakoñczeñ cholinergicznych w gruczo³ach potowych i œliniankach. Molekularny mechanizm jej obwodowego dzia³ania zosta³ stosunkowo dobrze poznany. Serologiczna odmiana typu A toksyny botulinowej (w dostêpnych na rynku preparatach Botox i Dysport) dzia³a poprzez enzymatyczne uszkodzenie bia³ka SNAP-25 (synaptosomal protein) w zakoñczeniach presynaptycznych, co z kolei hamuje uwolnienie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej [2]. Od pocz¹tku klinicznego stosowania toksyny botulinowej jako leku badano tak e, czy podobnie jak toksyna tê cowa, poprzez transport wsteczny do rdzenia, dzia³a ona równie oœrodkowo. Na podstawie badañ eksperymentalnych i obserwacji klinicznych, niektórzy autorzy postulowali taki w³aœnie mechanizm. Niektóre objawy uboczne tak e pojawiaj¹ siê w miejscach odleg³ych od podania leku. Zatem problem czy dzia³anie toksyny ogranicza siê jedynie do dzia³ania lokalnego, obwodowego, czy te ma ona równie dzia³anie oœrodkowe, pozostaje nadal przedmiotem badañ. Celem obecnego badania by³a obserwacja potencja³ów wywo³anych somatosensorycznych z koñczyn górnych (SEP) oraz s³uchowych potencja³ów wywo³anych z pnia mózgu (BAER) w grupie chorych z dystoni¹ szyjn¹ przed i po podaniu BTX-A do miêœni szyi. Materia³ i metody Badaniem objêto grupê 23 chorych (13 kobiet i 10 mê czyzn, œredni wiek: 46 lat, przedzia³: 25 71 lat) z idiopatyczn¹ dystoni¹ szyjn¹. W celu wykluczenia dystonii objawowej u wszystkich chorych wykonano badanie tomografii komputerowej g³owy, a u chorych poni ej 50. roku ycia badanie poziomu miedzi i ceruloplazminy w surowicy oraz badanie przedniego odcinka oka w lampie szczelinowej. aden z chorych nie by³ wczeœniej leczony toksyn¹ botulinow¹. Zastosowano 2 dostêpne na rynku preparaty BTX-A: Botox (Allergan ) u 14 chorych i Dysport (Ipsen ) u 9 chorych. Lek podawano w postaci lokalnych wstrzykniêæ do nadaktywnych miêœni szyi (mostkowo-obojczykowo- -sutkowego, p³atowatego g³owy, czworobocznego, dÿwigacza ³opatki), w rozcieñczeniu: 5 j/0,1 ml soli fizjologicznej (Botox) i 20 j/0,1 ml (Dysport). Œrednie dawki leku wynosi³y: dla Botoxu 126,7 j (90 200), dla Dysportu 564 j (460 920). Badanie przeprowadzono 2-krotnie: przed podaniem BTX-A oraz miêdzy 4. a 6. tyg. po podaniu leku (na szczycie jego dzia³ania). U 11 chorych wykonano badanie somatosensorycznych potencja³ów wywo³anych z koñczyn górnych (SEP, 3 chorych otrzyma³o Botox, a 8 Dysport), a u 12 chorych badanie s³uchowych potencja³ów wywo³anych z pnia mózgu (BAER, 11 otrzyma³o Botox, 1 Dysport). Badanie przeprowadzono za pomoc¹ aparatu Sapphire-Premiere firmy Medelec, w wygodnej pozycji le ¹cej, umo liwiaj¹cej utrzymanie stabilnej pozycji g³owy. Badanie SEP przeprowadzono dra ni¹c obustronnie bodÿcem prostok¹tnym o natê eniu wywo³uj¹cym ruch kciuka nerwy poœrodkowe i odbieraj¹c odpowiedzi: w punkcie Erba (w dole nadobojczykowym) N9, na wysokoœci wyrostka kolczystego krêgu C 5 94 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A N13 oraz kontalateralnie na powierzchni czaszki w punktach C 3 i C 4 N20 i P25 z elektrod¹ referencyjn¹ w punkcie Fz (pierwotna kora czuciowa, rozmieszczenie elektrod w uk³adzie 10 20). Badanie BAER przeprowadzono tak e w wygodnej pozycji le- ¹cej, dra ni¹c bodÿcem s³uchowym (klikniêcie w s³uchawkach) o poziomie g³oœnoœci 70 db powy ej przeciêtnego progu s³yszalnoœci. Rejestracje przeprowadzono jednoczeœnie za pomoc¹ 2 par elektrod powierzchniowych ustawionych na poziomie wyrostków sutkowatych, z elektrod¹ odniesienia w punkcie Cz na szczycie g³owy. Ka de badanie przeprowadzono 2-krotnie w celu oceny powtarzalnoœci zapisów. Oceniane parametry to: w przypadku SEP latencje i interlatencje odpowiedzi N9, N13, N20 i P25 oraz w przypadku BAER latencje i interlatencje odpowiedzi I, III, V. Wyniki poddano analizie statystycznej z u yciem testu t-studenta. Wyniki Porównanie wyników latencji i interlatencji, wykonane oddzielnie dla ka dej ze stron (prawa lewa), Tabela 1. Wyniki œrednich pomiarów czasów latencji odpowiedzi N9, N13, N20 i P25 oraz interlatencji N9 N13, N9 N20 i N13 N20 somatosensorycznych potencja³ów wywo³anych (SEP). Wartoœci dla lewej i prawej strony, przed i po podaniu BTX-A Table 1. Mean results of latency and interlatency of N9, N13, N20 and P25 responses in somatosensory evoked potentials (SEP). Mean results for both right and left side, before and after BTX-A administration Latencje i interlatencje Œrednia Odch. std. p Latencies and interlatencies Mean Standard deviation N9 prawy N9 right 10,52 1,36 N9 prawy po podaniu N9 right, after BTX-A 10,83 1,17 0,27 N13 prawy N13 right 14,28 1,65 N13 prawy po podaniu N13 right, after BTX-A 14,22 1,15 0,73 N20 prawy N20 right 19,84 1,53 N20 prawy po podaniu N20 right, after BTX-A 20,01 1,36 0,04 P25 prawy N25 right 23,16 1,41 P25 prawy po podaniu N25 right, after BTX-A 23,68 1,82 0,06 N9 N13 prawy N9-N13 right 3,83 1,33 N9 N13 prawy po podaniu N9-N13 right, after BTX-A 3,38 0,43 0,26 N9 N20 prawy N9-N20 right 9,18 1,16 N9 N20 prawy po podaniu N9-N20 right, after BTX-A 9,17 0,46 0,99 N13 N20 prawy N13-N20 right 5,35 0,76 N13 N20 prawy po podaniu N13-N20 right, after BTX-A 5,80 0,44 0,06 N9 lewy N9 left 10,52 1,35 N9 lewy po podaniu N9 left, after BTX-A 10,53 1,23 0,86 N13 lewy N13 left 14,37 1,49 N13 lewy po podaniu N13 left, after BTX-A 14,28 1,47 0,68 N20 lewy N20 left 19,89 1,69 N20 lewy po podaniu N20 left, after BTX-A 19,85 1,51 0,75 P25 lewy N25 left 23,75 1,97 P25 lewy po podaniu N25 left, after BTX-A 23,98 1,89 0,30 N9 N13 lewy N9-N13 left 3,78 0,44 N9 N13 lewy po podaniu N9-N13 left, after BTX-A 3,75 0,55 0,83 N9 N20 lewy N9-N20 left 9,35 0,58 N9 N20 lewy po podaniu N9-N20 left, after BTX-A 9,35 0,56 0,96 N13 N20 lewy N13-N20 left 5,57 0,72 N13 N20 lewy po podaniu N13-N20 left, after BTX-A 5,55 0,59 0,93 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2 95

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz w obu ocenianych modalnoœciach potencja³ów wywo³anych nie wykaza³o statystycznie znamiennych ró nic w okresie przed i po podaniu BTX-A (p>0,05). Wyniki przedstawiono w tab. 1. i 2. Jedynie w analizie 1 parametru latencji odpowiedzi N20 po prawej stronie zanotowano graniczn¹ wartoœæ poziomu ufnoœci (p=0,04). U adnego chorego nie obserwowano objawów ubocznych po podaniu leku. Dobr¹ poprawê kliniczn¹ zanotowano u 7 chorych, umiarkowan¹ u 13 chorych, brak poprawy u 3 chorych. Omówienie Zastosowanie BTX-A w wielu wskazaniach medycznych sta³o siê powodem zainteresowania mechanizmami jej dzia³ania. Mechanizmy te odpowiedzialne s¹ za jej skutecznoœæ kliniczn¹, ale tak e mog¹ byæ powodem dzia³añ niepo ¹danych. Szereg obserwacji klinicznych trudnych jest do wyt³umaczenia jedynie w kontekœcie obwodowego dzia³ania BTX-A. Tak e niektóre badania eksperymentalne sugeruj¹ jej oœrodkowe dzia³anie. W badaniach na modelu zwierzêcym Wiegand i wsp. znaleÿli znakowan¹ izotopowo BTX-A w proksymalnych czêœciach nerwu oraz w rdzeniu krêgowym u kota po domiêœniowym, obwodowym jej podaniu [3]. Badanie to mo e sugerowaæ istnienie zjawiska wstecznego transportu BTX-A do centralnego uk³adu nerwowego. Zachodzi jednak pytanie, czy transportowi podlega aktywna czêœæ cz¹steczki BTX-A i czy w zwi¹zku z tym mo e ona wywieraæ na tym poziomie jakiœ efekt funkcjo- Tabela 2. Wyniki œrednich pomiarów latencji odpowiedzi I, III i V i interlatencji I III, III V i I V s³uchowych potencja³ów wywo³anych (BAER). Wartoœci uœrednione dla lewej i prawej strony Table 2. Mean results of latency and interlatency of I, III and V responses in brainstem auditory evoked responses (BAER). Mean results for both right and left side, before and after BTX-A administration Latencje i interlatencje Œrednia Odch. std. p Latencies and interlatencies Mean Standard deviation I prawy I right 1,70 0,14 I prawy po podaniu I right, after BTX-A 1,71 0,20 0,11 III prawy III right 3,84 0,18 III prawy po podaniu III right, after BTX-A 3,91 0,24 0,52 V prawy V right 5,74 0,41 V prawy po podaniu V right, after BTX-A 5,59 0,43 0,57 I III prawy I-III right 2,14 0,16 I III prawy po podaniu I-III right, after BTX-A 2,19 0,14 0,58 III V prawy III-V right 1,95 0,31 III V prawy po podaniu III-V right, after BTX-A 1,68 0,35 0,92 I V prawy I-V right 4,12 0,37 I V prawy po podaniu I-V right, after BTX-A 3,88 0,37 0,84 I lewy I left 1,72 0,22 I lewy po podaniu I left, after BTX-A 1,70 0,13 0,22 III lewy III left 3,85 0,15 III lewy po podaniu III left, after BTX-A 3,79 0,31 0,45 V lewy V left 5,75 0,28 V lewy po podaniu V left, after BTX-A 5,81 0,31 0,35 I III lewy I-III left 2,13 0,18 I III lewy po podaniu I-III left, after BTX-A 2,11 0,32 0,17 III V lewy III-V left 1,85 0,25 III V lewy po podaniu III-V left, after BTX-A 2,07 0,39 0,87 I V lewy I-V left 3,98 0,27 I V lewy po podaniu I-V left, after BTX-A 4,14 0,29 0,78 96 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A nalny. Po podaniu do miêœni cz¹steczka BTX-A wi¹ e siê ze swoistymi miejscami na b³onie zakoñczeñ presynaptycznych, poprzez które ulega internalizacji i po od³¹czeniu transportowego ³añcucha ciê kiego mo e blokowaæ uwalnianie ACh z pêcherzyków synaptycznych, za co odpowiedzialny jest dzia³aj¹cy jak enzym ³añcuch lekki. Jednak e BTX-A mo e równie ulec zwi¹zaniu z centralnie po³o onymi komórkami Renshawa (i zmniejszaæ ich aktywnoœæ), po podaniu leku bezpoœrednio do rdzenia [3]. Podobny efekt zahamowania uwalniania ACh udowodniono w cholinergicznych komórkach mózgowych [4]. Fakty te przemawiaj¹ za istnieniem potencjalnych mo liwoœci oœrodkowego dzia³ania cz¹steczki BTX-A. Ten efekt oœrodkowy jest trudny do udowodnienia u ludzi, z uwagi na brak skutecznych narzêdzi oceny. Jednak e równie i tutaj szereg obserwacji doœwiadczalnych i klinicznych przemawia za istnieniem centralnego efektu dzia³ania BTX-A. Priori i wsp. wykryli zmianê tzw. hamowania reciprokalnego w miêœniach agonistach i antagonistach na przedramieniu, u chorych z kurczem pisarskim. W kurczu pisarskim funkcja hamowania reciprokalnego, zapewniaj¹ca harmonijn¹ pracê agonistów i antagonistów (skurcz jednych wywo³uje rozkurcz drugich), jest zaburzona, co powoduje tzw. kokontrakcjê (wspó³skurcz) miêœni antagonistów. Trzy tygodnie po podaniu BTX-A autorzy obserwowali wyd³u enie tzw. drugiej fazy hamowania reciprokalnego, co powoduje przywrócenie harmonijnej funkcji agonistów i antagonistów [5]. Podobne obserwacje dotycz¹ chorych z dr eniem samoistnym, leczonych BTX- A [6]. Jednak e autorzy t³umacz¹ to modyfikacj¹ (zmniejszeniem) stymulacji p³yn¹cej w³óknami aferentnymi z wrzecion nerwowo-miêœniowych do rdzenia, co nasila tym samym hamowanie presynaptyczne na poziomie rdzenia. Od czasu badañ Rosales i wsp., które dowodz¹ szczególnego powinowactwa BTX-A do zakoñczeñ motoneuronów gamma we wrzecionach nerwowo- -miêœniowych, taki mechanizm dzia³ania BTX-A wydaje siê mo liwy i wyt³umaczalny [7]. Wniosek p³yn¹cy z tych badañ to mo liwoœæ zmiany pobudliwoœci neuronów rdzenia pod wp³ywem obwodowego, domiêœniowego podania BTX-A. Jednak e nasuwa siê pytanie, czy centralny efekt dzia³ania toksyny jest efektem bezpoœrednim (transport wsteczny do rdzenia) czy poœrednim (wp³yw na ³uki odruchowe i system wzajemnych sprzê- eñ zwrotnych). Wydaje siê, e bardziej prawdopodobny jest mechanizm poœredni. Mo e za tym przemawiaæ fakt braku wp³ywu BTX-A na wzajemne (reciprokalne) hamowanie miêœni u chorych ze spastycznoœci¹ [8]. Gdyby dzia³anie leku by³o bezpoœrednio oœrodkowe, to wydaje siê, e by³oby ono niezale ne od patofizjologii schorzenia. Ró nica miêdzy dystoni¹ i spastycznoœci¹ wskazuje na inny mechanizm aferentnych sprzê eñ zwrotnych w obu tych zjawiskach. Wp³yw BTX-A na funkcje korowe potwierdzaj¹ tak e badania obrazowe i czynnoœciowe z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) [9] oraz przezczaszkowej stymulacji magnetycznej [8]. Wyst¹pienie odleg³ych anatomicznie efektów dzia³ania BTX-A mo e wynikaæ z dyfuzji niewielkiej iloœci leku drog¹ krwi do innych miêœni lub do zakoñczeñ uk³adu autonomicznego. Mo e to byæ powodem obserwowanych zmian w przewodnictwie nerwowo-miêœniowym, np. w badaniu EMG pojedynczego w³ókna (SF- EMG) [10], zmian w badaniu odruchów sercowych [11], czy znajdowania cz¹steczek znakowanej izotopowo toksyny w obrêbie struktur oœrodkowego uk³adu nerwowego [3,12,13]. Badania Boguckiego, który w modelu zwierzêcym przecina³ nerw obwodowy, eliminuj¹c tym samym mo liwy transport wsteczny, potwierdzi³o istnienie mimo to zaburzeñ transmisji nerwowo-miêœniowej w badaniu SF-EMG w miêœniach odleg³ych, co sugeruje raczej hematogenny rozsiew BTX-A z miejsca podania [10]. Z drugiej strony nale y zaznaczyæ, e mimo takiego rozsiewu, nawet przy podaniu jednorazowo du ych dawek BTX-A objawy uboczne zwi¹zane z tym efektem s¹ ma³o nasilone i wystêpuj¹ w niewielkim odsetku przypadków [14]. Wyniki badañ potencja³ów wywo³anych, dotycz¹ce wp³ywu BTX-A na struktury oœrodkowe s¹ kontrowersyjne. Giladi i Chistyakov obserwowali statystycznie znamienne wyd³u enie latencji odpowiedzi III i skrócenie interlatencji III V w badaniu BAER u chorych z dystoni¹ szyjn¹ [15,16]. Obserwowano tak e po podaniu leku poprawê morfologii krzywej BAER. Jednak e badanie potencja³ów wywo³anych u chorych z krêczem karku jest znacznie utrudnione z powodu ruchów dystonicznych, które mog¹ wp³ywaæ na morfologiê zapisu. Miesi¹c po podaniu BTX-A, w zwi¹zku z popraw¹ kliniczn¹ i zmniejszeniem nasilenia ruchów g³owy krzywa mo- e rzeczywiœcie ulegaæ normalizacji, ale nie jest pewne, czy ma to zwi¹zek z bezpoœrednim oœrodkowym wp³ywem BTX-A. Podobnie, jak w naszym materiale (graniczna wartoœæ poziomu ufnoœci dla odpowiedzi N20 po stronie prawej, wskazuj¹ca na istotn¹ ró nicê latencji przed i po podaniu leku, nie pozwala na wysuniêcie wniosku o oœrodkowym dzia³aniu BTX-A, tym bardziej, e oceniana grupa by³a stosunkowo ma³a), Ce i wsp. nie potwierdzili zmian w badaniu BAER u 23 chorych z dystoni¹ szyjn¹ i 14 z po³owiczym kurczem twarzy po Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2 97

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz podaniu BTX-A, podobnie jak i inni autorzy [17,18]. Podobnie Rů ička i wsp. nie stwierdzili zmian w latencji i interlatencji odpowiedzi w badaniu BAER w populacji 26 chorych z dystoni¹ szyjn¹ i 11 z kurczem powiek i po- ³owiczym kurczem twarzy. Jednak e znamiennie istotnie wzros³a w ich badaniu amplituda odpowiedzi I i V 2 tyg. po podaniu BTX-A, co autorzy t³umacz¹ odruchowym wp³ywem zmniejszenia impulsacji z wrzecion miêœniowych miêœni szyi [19]. Amplituda jednak e, jak wspomniano wczeœniej, jest bardzo zmiennym parametrem, a wp³yw patologicznych mimowolnych ruchów g³owy w dystonii szyjnej mo e byæ powodem zafa³szowania wyników. W badaniu potencja³ów somatosensorycznych u chorych z dystoni¹ szyjn¹ obserwuje siê zmiany kontralateralne do kierunku ruchu g³owy w obrêbie korowych potencja³ów N30 (wzrost amplitudy), który to obraz ulega normalizacji po podaniu BTX-A [20]. W naszym badaniu, przeprowadzonym wg standardów klinicznych przyjêtych w codziennej praktyce klinicznej (potencja³y wywo³ane o krótkiej latencji), nie oceniano odpowiedzi o œredniej i d³ugiej latencji, wymagaj¹cych innego rozmieszczenia elektrod, co mo e byæ powodem braku statystycznie znamiennych zmian przed i po podaniu BTX-A. Wyniki uzyskane przez Kaňovskiego i wsp. sugeruj¹ jednak e równie poœredni jedynie wp³yw BTX-A na reorganizacjê aktywnoœci korowej pod wp³ywem raczej obwodowego i wtórnie odruchowego (zmniejszenie nap³ywu bodÿców aferentnych z wrzecion do rdzenia i dalej do kory) dzia³ania leku. Brak zmian wykrywanych w badaniu potencja³ów wywo³anych mo e byæ wynikiem braku bezpoœredniego oœrodkowego dzia- ³ania leku. Mo liwe jest jednak tak e, e badania te maj¹ nisk¹ czu³oœæ lub struktury podlegaj¹ce badaniu nie s¹ celem (substratem) anatomicznym lub fizjologicznym oœrodkowego dzia³ania BTX-A. Informacje te maj¹ równie istotne znaczenie dla interpretacji mechanizmów objawów ubocznych dzia³ania leku. Jak dot¹d brak jest dowodów na bezpoœredni centralny efekt dzia³ania BTX-A, a transport wsteczny czêœci cz¹steczki toksyny do rdzenia nie ma implikacji funkcjonalnych. Poœredni modyfikuj¹cy wp³yw dzia³ania BTX-A na niektóre pêtle odruchowe i wp³yw na reorganizacjê funkcjonaln¹ struktur oœrodkowych mo e byæ odpowiedzialny równie za korzystne z klinicznego punktu widzenia objawy, np. za pojawianie siê remisji lub d³u szej ni zazwyczaj poprawy lub zmniejszenie nasilenia innych ruchów mimowolnych (np. atetotycznych czy dystonicznych w odleg³ych nieostrzykiwanych miêœniach) po podaniu BTX-A. Wyniki badañ dotycz¹ce bezpoœredniego oœrodkowego dzia³ania BTX-A nie s¹ jednoznaczne, chocia wiêkszoœæ autorów sk³ania siê raczej ku uznaniu mechanizmów poœrednich, zwi¹zanych ze zmian¹ w nap³ywie bodÿców aferentnych z miêœni. Wydaje siê, e interesuj¹ce mog³yby byæ obserwacje zmian parametrów elektrofizjologicznych u chorych leczonych d³ugofalowo BTX-A. Mog³yby one odpowiedzieæ na pytanie, czy powtarzane wstrzykniêcia BTX-A (np. w spastycznoœci) mog¹ wywieraæ wp³yw na plastycznoœæ uk³adu nerwowego i przywracaæ prawid³owe funkcjonowanie struktur oœrodkowych. Wnioski Toksyna botulinowa nie wywiera najprawdopodobniej bezpoœredniego dzia³ania oœrodkowego, zwi¹zanego z przenikaniem jej cz¹steczki (lub czêœci cz¹steczki) do rdzenia krêgowego lub mózgu. Zmiany obserwowane w niektórych badaniach elektrofizjologicznych mog¹ wynikaæ z poœredniego jej dzia³ania, modyfikuj¹cego ³uki odruchowe miêdzy miêœniami a oœrodkowym uk³adem nerwowym. Piœmiennictwo 1. American Academy of Neurology. Assessment: the clinical usefulness of botulinum toxin A in treating neurologic disorders. Neurology 1990; 40: 1332-1336. 2. Dom a³ T.M. Toksyna botulinowa w praktyce lekarskiej. Wyd. Czelej, Lublin 2002. 3. Wiegand H., Erdman G., Wellhoner H.H. 125-I labeled botulinum toxin A neurotoxin: pharmacokinetics in cats after intramuscular injection. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1976; 292: 161-165. 4. Gundersen C.B.Jr, Howard B.D. The effects of botulinum toxin on acetylcholine metabolism in mouse brain slices and synaptosomes. J Neurochem 1978; 31: 1005-1013. 5. Priori A., Berardelli A., Mercuri B. Physiological effects produced by BoNT treatment of upper limb dystonia. Changes in reciprocal inhibition between forearm muscles. Brain 1995; 118: 801-807. 6. Modugno N., Priori A., Berardelli A. BoNT restores presynaptic inhibition of group Ia afferents in patients with essential tremor. Muscle Nerve 1998; 21: 1701-1705. 7. Rosales R.L., Arimura K., Ikenaga S. i wsp. Extrafusal and intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin A injection. Muscle Nerve 1996; 19: 488-496. 8. Berardelli A., Gilio F., Curra A. Effects of botulinum toxin type A on central nervous system function. W: Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxin. Brin M.F., Hallett M. (red). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; s. 171. 9. Ceballos-Baumann A.O., Sheean G., Passingham R.E. Botulinum toxin does not reverse the cortical dysfunction 98 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A associated with writer s cramp. A PET study. Brain 1997; 120: 571-582. 10. Bogucki A. Zaburzenia transmisji nerwowo-miêœniowej wywo³ane przez toksynê botulinow¹: badania metod¹ elektromiografii pojedynczego w³ókna (SFEMG). Rozprawa habilitacyjna, Akademia Medyczna w odzi, 1999. 11. Girlanda P., Vita G., Nocolosi C. Botulinum toxin therapy: distant effects on neuromuscular transmission and autonomic nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 844-845. 12. Garner C.G., Staube A., Witt T.N. i wsp. Time course of distant effects of local injections of botulinum toxin. Mov Disord 1993; 8: 33-37. 13. Haberman E. 125-I labeled neurotoxin from Clostridium botulinum A: preparation, binding to synaptosomes and ascent to the spinal cord. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1974; 281: 47-56. 14. S³awek J., Du yñski W., Maci¹g-Tymecka I. i wsp. Are botulinum toxin A injections a safe method of therapy? Analysis of side effects in neurology, rehabilitation and gastroenterology. J Neurol Sci 2001; 187 (suppl 1): S185. 15. Giladi N. The non-neuromuscular effects of botulinum toxin injections. Eur J Neurol 1995; 2 (suppl. 3): 11. 16. Chistyakov A., Giladi N., Hafner H. i wsp. The effect of botulinum toxin treatment for cranio-cervical dystonia on brainstem auditory and trigeminal evoked potentials. Mov Disord 1994; 9 (suppl. 1): 560. 17. Ce P. Central Effects of botulinum toxin: study of brainstem auditory evoked potentials. Eur J Neurol 2000; 7: 747. 18. Behari M., Raju G.B. Electrophysiological studies in patients with blepharospasm before and after botulinum toxin A therapy. J Neurol Sci 1996; 135: 74-77. 19. Rů ička E., Jech R., Roth J. Brainstem evoked potentials evidence of distant effects of botulinum toxin. Mov Disord 1998; 13 (suppl. 2): 36. 20. Kaňovský P., Streitová H., Dufek J. i wsp. Change in lateralization of the P22/N30 cortical component of the median nerve somatosensory evoked potentials in patients after successful treatment with botulinum toxin A. Mov Disord 1998; 13: 108-117. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2 99