Intensywna kontrola ciśnienia tętniczego i stężenia glukozy we krwi chorych na cukrzycę typu 2 Intensive treatment of hypertension and hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes Jerzy Głuszek, Teresa Kosicka S t r e s z c z e n i e Dotychczasowe obserwacje epidemiologiczne i badania kliniczne wskazuj¹, e im wy sze wartoœci ciœnienia têtniczego i wiêksze stê enie glukozy (lub hemoglobiny glikowanej) w surowicy, tym ryzyko powik³añ makroi mikroangiopatycznych jest wiêksze. Równie badania kliniczne przekonuj¹, e leczenie hipotensyjne i zmniejszaj¹ce stê enie glukozy we krwi zmniejsza czêstoœæ zawa³ów serca, udarów mózgu i niewydolnoœci nerek. Nie do koñca rozstrzygniêtym natomiast problemem pozostawa³o, jak bardzo mo na obni aæ ciœnienie krwi i stê enie glukozy w surowicy, aby nie nara aæ chorego na objawy hipotonii i hipoglikemii, a jednoczeœnie zmniejszyæ wystêpowanie powik³añ i wyd³u yæ ycie chorych na cukrzycê. Na powy sze pytania mo na szukaæ odpowiedzi w wynikach zakoñczonych w 2008 r. badañ ADVANCE i ACCORD. Badanie ADVANCE sk³ada³o siê z dwóch ramion jednego oceniaj¹cego dodanie do istniej¹cej terapii preparatu z³o onego sk³adaj¹cego siê z perindoprilu i indapamidu oraz drugiego ramienia, w którym za pomoc¹ m.in. gliklazydu starano siê zmniejszyæ stê enie hemoglobiny glikowanej (HbA 1C ) poni ej 6,5%. W badaniu ACCORD w grupie aktywnie leczonej starano siê zmniejszyæ stê enie HbA 1C poni ej 6%, podaj¹c m.in. tiazolidynediony. Wyniki badania ADVANCE przekona³y, e leczenie hipotensyjne do wartoœci 134/75 mm Hg istotnie zmniejszy³o œmiertelnoœæ ogóln¹ chorych na cukrzycê o 14% (p < 0,025), a œmiertelnoœæ z przyczyn sercowych o 18% (p < 0,027). Ryzyko niedokrwienia serca zmniejszy³o siê statystycznie znamiennie o 14% (p < 0,02), a chorób nerek o 21% (p < 0,001). Intensywne leczenie hipoglikemizuj¹ce spowodowa³o zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia z³o onego makroangiopatycznego punktu koñcowego o 10%, ryzyko powik³añ mikroangiopatycznych w tej grupie zmniejszy³o siê o 14% (p < 0,01), a czêstoœæ wystêpowania nefropatii o 21% w stosunku do grupy standardowej. Pojawi³a siê tendencja do zmniejszenia œmiertelnoœci z powodu powik³añ sercowo-naczyniowych i œmiertelnoœci ogólnej w grupie chorych intensywnie leczonych, lecz nie uzyska³a ona cech istotnoœci statystycznej. W badaniu ACCORD intensywna terapia hipoglikemiczna spowodowa³a istotne statystycznie zwiêkszenie ogólnej œmiertelnoœci o 22% i o 35% œmiertelnoœci wywo³anej przyczynami sercowo-naczyniowymi. W pracy próbowano wyt³umaczyæ przyczynê rozbie nych wyników dotycz¹cych ryzyka sercowo-naczyniowego w czasie intensywnej terapii hipoglikemicznej. Terapia hipotensyjna i hipolipemiczna jest nieodzown¹ sk³adow¹ postêpowania u chorych na cukrzycê typu 2. S³owa kluczowe: cukrzyca typu 2, leczenie nadciœnienia, leczenie hipoglikemiczne. A b s t r a c t The findings of several recent epidemiological and clinical trials have suggested that higher levels of blood pressure and hyperglycaemia (or high glycated haemoglobin level) are associated with higher risk of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes. However, large clinical trials have shown that antihypertensive and hypoglycaemic treatment diminish the risk of myocardial infarction, stroke and end-stage renal disease. This is an important problem from a therapeutic point of view and the question is unanswered regarding the lowest blood pressure level and blood glucose level which we can safety reach without risk of arterial hypotension and hypoglycaemia. Two studies ACCORD and ADVANCE have sought answers to these questions. The ADVANCE trial had two parts: one part of the study evaluated the lowering of blood pressure using perindopril and indapamide, which added to previous therapy, and the second part of the study, in which all patients were required to receive sulfonylurea gliclazide treatments to reach glycated haemoglobin targets below 6.5%. In the ACCORD trial rosiglitazone was used in nearly all of the intensive therapy group to reach a mean glycated haemoglobin level below 6%. The ADVANCE study showed that antihypertensive treatment to achieve blood pressure reduction to a level of 134/75 mm Hg was associated with a 14% (p < 0.025) reduction in the relative risk of death from any cause in patients with diabetes and an 18% (p < 0.027) reduction in the relative risk of death from cardiovascular diseases. The ADVANCE trial reconfirmed the predicted reduction in cardiovascular events of about 14% (p < 0.02) and in new-onset microalbuminuria and nephropathy of about 21% (p < 0.001). The effect of intensive glucose-lowering treatment was reported to produce a relative reduction of 10% in the primary composite outcome of major macrovascular and a 21% reduction in nephropathy in comparison with the standard therapy group. In the ADVANCE trial, the intensive therapy group had a decreased, but not significantly, rate of death from cardiovascular disease and of death from any cause. In contrast in the ACCORD trial, the intensive 82 przewodnik lekarza
therapy group had an increase in rate of death from any cause of about 22% and rate of death from cardiovascular causes of about 35%. In this paper we try to explain the differences in clinical outcomes in these two trials. Thus, neither study provides a definitive answer to the problem of glycaemic control. However, all patients with type 2 diabetes need antihypertensive and lipid-lowering therapy. Key words: diabetes type 2, antihypertensive treatment, hypoglycaemic treatment. Cukrzyca typu 2 wystêpuje coraz czêœciej, obecnie w Polsce dotyczy 5 7% osób doros³ych [1]. Aktywne wykrywanie cukrzycy na podstawie testu obci¹ enia glukoz¹ osób losowo wybranych z populacji wykaza³o, e cukrzyca wystêpuje faktycznie u 10 15% osób w populacji w wieku powy ej 35 lat [1]. Zwiêksza ona ryzyko z³amañ koœci, depresji, obni enia zdolnoœci poznawczych z otêpieniem w³¹cznie, lecz przede wszystkim wyst¹pienia zawa³u i niewydolnoœci serca, udaru mózgu, amputacji koñczyn, niewydolnoœci nerek, upoœledzenia ostroœci wzroku, a nawet œlepoty. Powik³ania te s¹ przyczyn¹ wielu cierpieñ i wiêkszej œmiertelnoœci wœród chorych na cukrzycê. Pomimo wspó³czesnej terapii cukrzycy ww. powik³ania obserwuje siê znacznie czêœciej u cukrzyków ni u osób bez tego schorzenia i znacznie skracaj¹ one ycie chorych. Dotychczasowe obserwacje wykaza³y, e powik³ania cukrzycy œciœle koreluj¹ zarówno z wysokoœci¹ ciœnienia têtniczego, jak równie ze stê eniem glukozy w surowicy [2 8]. Im wy sze wartoœci ciœnienia têtniczego i wiêksze stê enie glukozy w surowicy, tym ryzyko powik³añ makroi mikroangiopatycznych jest wiêksze. Mo na siê wiêc spodziewaæ, e terapia nadciœnienia têtniczego u chorych na cukrzycê i zmniejszenie zwiêkszonego stê enia glukozy w surowicy lub próby jego normalizacji istotnie zredukuj¹ czêstoœæ powik³añ. Czy terapia taka zawsze zmniejszy ryzyko wyst¹pienia zmian makro- i mikroangiopatycznych? Jakie s¹ wartoœci bezpiecznego obni ania ciœnienia têtniczego, jak agresywna mo e byæ terapia hipoglikemiczna? W celu wyjaœnienia tych problemów zaplanowano du e, wielooœrodkowe badania kliniczne z randomizacj¹. Wpływ redukcji podwyższonych wartości ciśnienia na ryzyko powikłań u chorego na cukrzycę typu 2 W badaniu Hypertension Optimal Treatment (HOT) ryzyko powa nych incydentów sercowo-naczyniowych u chorych, którym obni ono ciœnienie rozkurczowe do wartoœci 80 mm Hg lub ni szej, by³o o po³owê mniejsze, ni gdy wartoœæ docelowa ciœnienia rozkurczowego by³a równa lub poni ej 90 mm Hg [2]. W badaniu HOPE obserwowano równie istotny spadek liczby powik³añ sercowo-naczyniowych u cukrzyków leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny [9]. Porównywano stosowanie perindoprilu z indapamidem w stosunku do enalaprilu u chorych na cukrzycê typu 2 [10]. Po 12 miesi¹cach takiej terapii obserwowano istotnie wiêksze obni enie ciœnienia têtniczego w grupie leczonej preparatem z³o onym (indapamid/perindopril) ni w grupie leczonej enalaprilem. Skutkowa³o to bardziej wyra onym zmniejszeniem wydalania albumin z moczem u chorych leczonych preparatem z³o onym [10]. Stwierdzono tak e istotnie mniejsz¹ czêstoœæ wystêpowania takich powik³añ sercowo-naczyniowych, jak zawa³ serca, udar mózgu, przewlek³a niewydolnoœæ serca i nag³y zgon. Obni enie ciœnienia têtniczego w badaniu UKPDS do wartoœci 144/82 mm Hg w porównaniu z grup¹ kontroln¹, w której wartoœci ciœnienia kszta³towa³y siê na poziomie 154/87 mm Hg, spowodowa³o redukcjê zawa³ów serca o 21%, niewydolnoœci serca o 56%, udarów mózgu o 44%, powik³añ mikronaczyniowych o 37%, a œmiertelnoœæ zmniejszy³a siê o 32% [3, 11]. W celu odpowiedzi na pytanie, czy bezpieczne jest jeszcze wiêksze obni anie ciœnienia têtniczego u chorych na cukrzycê typu 2, zaplanowano badanie ADVANCE. Wpływ redukcji zwiększonych stężeń glukozy na ryzyko powikłań u chorych na cukrzycę typu 2 W prospektywnym, wieloletnim badaniu UKPDS stwierdzono, e zarówno powik³ania makro-, jak i mikroangiopatyczne zale ¹ od wyjœciowego stê enia hemoglobiny glikowanej (HbA 1C ), a ka de zwiêkszenie stê enia HbA 1C o 1% wi¹ e siê z 14-procentowym wzrostem ryzyka zawa³u serca, 21-procentowym zgonu i 37-procentowym powik³añ mikroangiopatycznych. Autorzy tego badania [11] we wnioskach sugeruj¹, e terapia cukrzycy prowadz¹ca do zmniejszenia stê enia HbA 1C do wartoœci prawid³owych, tj. nawet poni ej 6%, powinna przynieœæ istotn¹ redukcjê powik³añ cukrzycy. Stosunkowo niewielkie badania kliniczne sprawdzaj¹ce tê sugestiê u chorych na cukrzycê typu 2 nie przynios³y jednak rozstrzygaj¹cych wyników [12 15]. W metaanalizie obejmuj¹cej 1800 chorych na cukrzycê typu 1 Stettler i wsp. wykazali jednak, e intensywna kontrola stê enia glukozy w surowicy w porównaniu z chorymi leczonymi standardowo prowadzi³a do zmniejszenia powik³añ makroangiopatycznych o 62%, a u chorych na cukrzycê typu 2 (4472 osoby) o 19% [8]. Redukcja powik³añ by³a wiêksza u osób m³odych i z krótszym wywiadem cukrzycowym. Z wielkim zainteresowaniem czekano wiêc na wyniki dwóch du ych, wielooœrodkowych badañ klinicznych, a mianowicie badania ADVANCE i ACCORD, gdy podejmowa³y one próbê odpowiedzi na pytanie odnoœnie do wp³ywu leczenia hipoglikemizuj¹cego na ryzyko powik³añ i obejmowa³y najwiêksz¹ liczbê chorych na cukrzycê typu 2, znacznie przewy szaj¹c¹ liczbê wszystkich chorych w metaanalizie Stettlera. przewodnik lekarza 83
Badanie ADVANCE objê³o 11 140 chorych zamieszka³ych w Chinach, Australii, Nowej Zelandii oraz krajach europejskich [16, 17]. Oœrodki polskie równie aktywnie w³¹czy³y siê do tej pracy i leczeniem objê³y 604 osoby. Do badania w³¹czono chorych na cukrzycê typu 2 w wieku 55 lat lub wiêcej, charakteryzuj¹cych siê wysokim ryzykiem powik³añ sercowo-naczyniowych (rozpoznanie cukrzycy ustalone zosta³o 10 lub wiêcej lat przed w³¹czeniem do badania, a w wywiadzie stwierdzono jedno z takich powik³añ, jak udar mózgu, zawa³ serca, przemijaj¹ce niedokrwienie mózgu lub niestabilna choroba wieñcowa, rewaskularyzacja têtnic wieñcowych lub obwodowych, amputacja koñczyny w wyniku choroby naczyñ, mikroalbuminuria, retinopatia proliferacyjna lub laseroterapia siatkówki, obrzêk plamki nerwu wzrokowego, œlepota jednego oka w wyniku cukrzycy lub inny powa ny czynnik ryzyka powik³añ sercowo-naczyniowych, np. palenie tytoniu, stê enie cholesterolu ca³kowitego wiêksze ni 6 mmol/l, stê enie frakcji HDL cholesterolu poni ej 1 mmol/l lub mikroalbuminuriê). Badanie to sk³ada³o siê z dwóch ramion. W pierwszym porównywano stosowanie perindoprilu (2 mg) z indapamidem (0,625 mg) vs placebo (inne leki hipotensyjne). W drugim ramieniu zak³adano intensywn¹ kontrolê glikemii (cel obni yæ HbA 1C <6,5%), podaj¹c gliklazyd o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawkach 30 120 mg vs standardow¹ kontrolê glikemii. Badanie trwa³o 4,5 roku. G³ównym z³o onym punktem koñcowym by³: niezakoñczony zgonem udar mózgu, niezakoñczony zgonem zawa³ serca i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, a drugim z³o onym punktem koñcowym rozwój lub progresja nefropatii oraz zmian o charakterze mikroangiopatii w siatkówce. Za dodatkowe punkty koñcowe przyjêto zdarzenia mózgowe naczyniopochodne, chorobê wieñcow¹, niewydolnoœæ serca, chorobê naczyñ obwodowych, mikroalbuminuriê, pogorszenie wzroku, neuropatiê, demencjê oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny [16, 17]. Podsumowuj¹c, celem badania ramienia nadciœnieniowego by³o ustalenie, czy redukcja skurczowego nadciœnienia poni ej 145 mm Hg za pomoc¹ skojarzonej terapii perindoprilem i indapamidem przyniesie dodatkowe korzyœci kliniczne, a tak e czy terapia taka u osób z prawid³owym ciœnieniem têtniczym oka e siê równie korzystna. W ramieniu glukozowym oczekiwano odpowiedzi na pytanie, czy bardziej intensywna terapia hipoglikemizuj¹ca zmniejszy ryzyko powik³añ makro- i mikroangiopatycznych. Ponad 4-letnia terapia indapamidem i perindoprilem (œrednio 4,3 roku) spowodowa³a zmniejszenie ciœnienia têtniczego do 134,7/74,8 mm Hg, tj. o 5,6/2,2 mm Hg wiêcej ni w grupie placebo [16]. Œmiertelnoœæ ca³kowita chorych na cukrzycê w grupie leczonej aktywnie zmniejszy³a siê o 14% (p < 0,025), œmiertelnoœæ z przyczyn sercowych o 18% (p < 0,027). Ryzyko incydentów sercowych zmniejszy³o siê statystycznie znamiennie o 14% (p < 0,02), a chorób nerek o 21% (p < 0,0001). Z³o ony punkt koñcowy (dotycz¹cy powik³añ makro- i mikroangiopatycznych) zosta³ zredukowany o 9% (p < 0,041). Nie obserwowano natomiast zmniejszenia ryzyka powik³añ naczyniowo-mózgowych i ocznych [16]. Wieloletni przebieg cukrzycy sprzyja rozwojowi jaskry [18 21]. W piœmiennictwie okulistycznym podkreœla siê, e agresywne leczenie hipotensyjne pogarsza niedokrwienie nerwu wzrokowego i przyspiesza progresjê jaskry. Autorzy badania ADVANCE nie wspominaj¹ jednak, aby takie niepo ¹dane dzia³ania terapii hipotensyjnej wyst¹pi³y w grupie chorych poddanych bardziej intensywnemu leczeniu hipotensyjnemu. Wyniki badania ADVANCE potwierdzaj¹ s³usznoœæ wytycznych Europejskiego i Polskiego Towarzystwa Nadciœnienia Têtniczego, które u chorych na cukrzycê zalecaj¹ zmniejszenie wartoœci ciœnienia têtniczego poni ej 130/80 mm Hg. W ramieniu glukozowym badania ADVANCE po 5-letniej obserwacji œrednie stê enie HbA 1C zmniejszy³o siê w grupie intensywnie leczonej z 7,51% do 6,53 ±0,91%, w grupie standardowo leczonej do 7,30 ±1,26%, stê enie glukozy na czczo wynosi³o odpowiednio 6,56 ±1,88 mmol/l i 7,75 ±2,34 mmol/l [17]. W pierwszych 6 miesi¹cach intensywnej terapii stê- enie HbA 1C zmniejszy³o siê o 0,5%, dalszy spadek stê- enia HbA 1C by³ roz³o ony w czasie. Podobnie spadek stê enia glukozy na czczo nastêpowa³ stopniowo przez 4 lata, a nastêpnie pozostawa³ na tym samym poziomie. W grupie intensywnie leczonej ryzyko wyst¹pienia z³o onego makroangiopatycznego punktu koñcowego zmniejszy³o siê istotnie (p < 0,01) o 10%, a ryzyko powik³añ mikroangiopatycznych o 14% (p < 0,01). Nie obserwowano zmniejszenia siê czêstoœci wyst¹pienia retinopatii, natomiast o 21% zmniejszy³a siê czêstoœæ wystêpowania nefropatii w stosunku do grupy standardowej [17]. Pojawi³a siê tendencja do spadku œmiertelnoœci z powodu powik³añ sercowo-naczyniowych i œmiertelnoœci ogólnej, lecz nie uzyska³a ona cech istotnoœci statystycznej. Objawy ciê - kiej hipoglikemii istotnie czêœciej wyst¹pi³y w grupie intensywnie leczonej (2,7%) ni w grupie poddanej standardowej terapii cukrzycy (1,5%, p < 0,001). W kolejnym du ym, wielooœrodkowym badaniu z randomizacj¹ ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) oceniano intensywn¹ terapiê hipoglikemizuj¹c¹ w porównaniu z terapi¹ standardow¹ cukrzycy typu 2 [22]. Badanie objê³o 10 251 chorych w œrednim wieku 62,2 roku, zamieszkuj¹cych Stany Zjednoczone i Kanadê. Wyjœciowa mediana stê enia HbA 1C wynosi³a 8,1%, a stê enie glukozy na czczo 175 ±56 mg/dl. Œredni wskaÿnik masy cia³a kszta³towa³ siê na poziomie 32 kg/m 2, a ciœnienie têtnicze 136/75 mm Hg. W wywiadzie 35% badanych podawa³o schorzenia sercowo-naczyniowe. Celem terapii by³o zmniejszenie stê enia HbA 1C poni ej 6% [22]. Grupa chorych intensywnie leczona czêœciej otrzymywa³a repaglinid, rosiglitazon, inkretynê oraz insulinê. W ci¹gu 4 miesiêcy w grupie intensywnie leczonej stê enie HbA 1C zmniejszy³o siê z 8,1% do 6,7%. W grupie chorych leczonych standardowo stê- enie HbA 1C zmniejszy³o siê tylko do 7,5%. Wartoœci ciœnienia têtniczego w obu porównywanych grupach chorych zmniejszy³y siê, w grupie intensywnie leczonej do 84 przewodnik lekarza
126/66,9 mm Hg, a w grupie leczonej standardowo do 127/67,7 mm Hg. Badanie przerwano przed czasem z uwagi na istotne statystycznie zwiêkszenie ogólnej œmiertelnoœci o 22% w grupie chorych intensywnie leczonych. O 35% wzros³a te w tej grupie chorych œmiertelnoœæ wywo³ana przyczynami sercowo-naczyniowymi [22]. Zmniejszy³o siê natomiast istotnie ryzyko wyst¹pienia zawa³u serca niezakoñczonego zgonem (RR 0,76). Intensywna terapia hipoglikemiczna spowodowa³a wiêksz¹ retencjê p³ynów i znaczniejszy przyrost masy cia³a. Szczegó³owa analiza danych wykaza³a, e liczba powik³añ by³a statystycznie istotnie mniejsza w podgrupie osób intensywnie leczonych, którzy w wywiadzie nie mieli schorzeñ sercowo-naczyniowych i charakteryzowali siê wyjœciowym mniejszym stê eniem HbA 1C. Hipoglikemia pojawi³a siê u 16% osób intensywnie leczonych i u 5% osób w grupie kontrolnej. Porównanie wyników terapii hipotensyjnej i hipoglikemicznej wskazuje, e intensywna terapia obni aj¹ca ciœnienie têtnicze bardziej redukuje ryzyko powik³añ zarówno makro-, jak i mikroangiopatycznych. Obni anie wartoœci ciœnienia u chorych na nadciœnienie i cukrzycê oraz u chorych na cukrzycê bez nadciœnienia do poziomu 130/80 mm Hg jest bezpieczne i przynosi wymiern¹ korzyœæ kliniczn¹. Natomiast terapia, której celem by³o intensywne zmniejszenie zwiêkszonego stê enia glukozy we krwi i zmniejszenie stê enia HbA 1C do wartoœci poni ej 6,5%, przynios³a rozbie ne i niejednoznaczne wyniki [17, 22 25]. W badaniu ADVANCE obserwowano 10-procentow¹ redukcjê powik³añ sercowo-naczyniowych i 21-procentow¹ redukcjê czêstoœci wystêpowania nefropatii, zaznaczy³a siê tak e tendencja (nieistotna co prawda statystycznie) do zmniejszenia œmiertelnoœci, natomiast w badaniu ACCORD terapia taka spowodowa³a istotne zwiêkszenie ogólnej œmiertelnoœci o 22% i o 35% zwiêkszenie œmiertelnoœci wywo³anej przyczynami sercowo-naczyniowymi. Czy mo na wyjaœniæ ró ne wyniki obu porównywanych badañ? W badaniu ACCORD chorzy byli œrednio o 4 lata m³odsi, mieli wy szy wskaÿnik BMI, a czas trwania cukrzycy 2 lata d³u szy. Wyjœciowe stê enie HbA 1C w badaniu ACCORD wynosi³o 8,1%, a w badaniu ADVANCE 7,2%. Za³o eniem badania ACCORD by³o zmniejszenie stê enia HbA 1C do wartoœci poni ej 6% (pod koniec badania ten poziom osi¹gnê³o jedynie 6,5% leczonych), natomiast badania ADVANCE poni ej 6,5% (ten poziom osi¹gnê³o 6,49% leczonych). W badaniu ACCORD u chorych z grupy intensywnie leczonej w bardzo krótkim czasie, bo w ci¹gu 4 miesiêcy, zmniejszono stê enie HbA 1C o 1,4%, natomiast w badaniu ADVANCE o 0,5% w ci¹gu pierwszych 6 miesiêcy i 0,6% w ci¹gu 12 miesiêcy. Dotychczas nie przeprowadzono badañ maj¹cych na celu ustalenie szybkoœci spadku HbA 1C na zmniejszenie ryzyka powik³añ w cukrzycy, lecz nie mo - na wykluczyæ, e zbyt gwa³towne obni enie tego parametru mo e mieæ istotny niekorzystny wp³yw na stan zdrowia chorego na cukrzycê. Po drugie, strategia terapii w obu badaniach znacznie siê ró ni³a. W badaniu ADVANCE leczenie opiera³o siê na stosowaniu gliklazydu u ponad 90% chorych, w badaniu ACCORD stosowano przede wszystkim tiazolidynediony oraz w wiêkszym stopniu insulinê. Metaanaliza Nissena i wsp. wskazywa³a, e stosowanie tiazolidynedionów mo e zwiêkszaæ ryzyko zawa³u serca [26]. Po trzecie, w badaniu ADVANCE przyrost masy cia³a w grupie intensywnie leczonej wynosi³ 0,7 kg, w badaniu ACCORD zaœ œrednio 3,5 kg, a u 27% leczonych przekroczy³ 10 kg. U wielu chorych zauwa ono ponadto retencjê p³ynów, która prawdopodobnie czêœciowo t³umaczy zwiêkszenie masy cia³a. Nadwaga jest uznanym czynnikiem zwiêkszonego ryzyka schorzeñ sercowo-naczyniowych. Zdaniem Ungera w patogenezie cukrzycy typu 2 zwiêkszenie iloœci tkanki t³uszczowej w organizmie osoby z cukrzyc¹ jest wa niejsze ni stê enie glukozy w surowicy [27]. Na konferencji Amerykañskiego Towarzystwa Diabetologicznego w San Francisco w 2008 r. og³oszono wyniki badania Weteran Affairs (VA) [28], w którym uczestniczy- ³o 1791 weteranów, cukrzyków ze Stanów Zjednoczonych, w wieku œrednio 60 lat. Wiêkszoœæ (80%) z nich mia³a dodatkowo nadciœnienie têtnicze, a 40% chorych przeby³o incydent sercowy, wiêkszoœæ by³a oty³a. Przez 6 lat po³owa chorych otrzymywa³a leczenie standardowe, u pozosta³ej po³owy intensywnie zmniejszano stê enie glukozy w surowicy. W chwili w³¹czenia do badania œrednie stê enie HbA 1C by³o du e i wynosi³o 9,5%. W grupie leczonej w sposób standardowy HbA 1C zmniejszy³o siê do 8,4%, w grupie leczonej intensywnie do 6,9% w ci¹gu pierwszych 6 miesiêcy. Czêstoœæ wyst¹pienia pierwszorzêdowego punktu koñcowego (pojawienie siê zdarzeñ sercowo-naczyniowych) nie ró ni³a siê w grupie leczonej intensywnie i grupie otrzymuj¹cej terapiê standardow¹. Obserwowana liczba incydentów sercowo-naczyniowych w obu grupach by³a mniejsza ni pierwotnie oczekiwano, co wynika³o najprawdopodobniej z dobrej kontroli ciœnienia têtniczego, zaburzeñ lipidowych i stosowania aspiryny. Badanie to potwierdzi³o bardzo niekorzystny wp³yw niedocukrzenia na ryzyko powik³añ sercowo-naczyniowych. Wnioski wyp³ywaj¹ce z wyników omawianych badañ wskazuj¹, e terapia cukrzycy musi byæ zindywidualizowana, a stê enie HbA 1C wynosz¹ce 7% jest bezpieczne dla chorych wysokiego ryzyka. U osób m³odszych, bez schorzeñ sercowo-naczyniowych, terapia mo e byæ bardziej agresywna, lecz niedopuszczaj¹ca do hipoglikemii. Wa - ny jest tak e udzia³ innych czynników, takich jak hiperlipidemia i zwiêkszona sk³onnoœæ do zakrzepicy. Takie wnioski znajduj¹ potwierdzenie w wynikach opublikowanego w 2008 r. badania Gaede i wsp., którzy przez ponad 13 lat obserwowali chorych na cukrzycê typu 2 zakwalifikowanych pierwotnie do badania Steno-2 [29]. Stwierdzili oni, e leczenie hipotensyjne (do wartoœci 130 140/73 mm Hg) i zmniejszaj¹ce stê enie HbA 1C do wartoœci œredniej 7,7%, redukcja stê enia cholesterolu ca³kowitego do 150 mg/dl, cholesterolu frakcji LDL do wartoœci 70 mg/dl i zwiêkszenie stê enia cholesterolu frakcji HDL do 50 mg/dl oraz stosowanie ma³ych dawek przewodnik lekarza 85
kwasu acetylosalicylowego istotnie statystycznie zmniejszy- ³o œmiertelnoœæ ogóln¹ a o 46%, œmiertelnoœæ z przyczyn sercowo-naczyniowych o 57%. O 59% zmniejszy³a siê liczba chorób serca, obserwowano równie redukcjê dializ pozanerkowych i fotokoagulacji siatkówki. Wyniki tego badania obejmowa³y niewielk¹ liczbê chorych, lecz wykaza³y, e tylko wieloczynnikowa interwencja dotycz¹ca intensywnego leczenia hipotensyjnego, hipolipemicznego i niefarmakologicznego w d³ugim czasie (ponad 10 lat) przynios³a zmniejszenie powik³añ sercowo-naczyniowych o 50%, pomimo e stê enie glukozy w surowicy waha³o siê miêdzy 130 a 160 mg/dl, a stê enie HbA 1C w zakresie 7,7 7,9%. Autorzy tego badania sugeruj¹, e odpowiednie leczenie obni aj¹ce wartoœci ciœnienia têtniczego i stê enia lipidów w surowicy maj¹ najwiêkszy wp³yw na zmniejszenie ryzyka powik³añ sercowo-naczyniowych w cukrzycy, a dopiero w drugiej kolejnoœci stosowanie leków zmniejszaj¹cych stê enie glukozy oraz podanie kwasu acetylosalicylowego [29]. Zdaniem kilku autorów odpowiednia terapia hipotensyjna ju po kilku miesi¹cach [30, 31], a terapia zmniejszaj¹ca stê enie lipidów po 1 2 latach zmniejsza ryzyko powik³añ sercowo-naczyniowych [32, 33]. Zauwa alne kliniczne korzyœci z terapii zmniejszaj¹cej stê enie HbA 1C wymagaj¹ znacznie d³u szego leczenia [29]. Przek³adaj¹c powy sze obserwacje na codzienn¹ praktykê kliniczn¹, nale y podkreœliæ, e konieczna jest intensywna terapia nadciœnienia, hiperglikemii, zaburzeñ lipidowych od wczesnych okresów rozwoju cukrzycy. Zbyt szybkie zmniejszenie stê enia glukozy (i HbA 1C ) u starszych chorych z wieloletnim wywiadem cukrzycowym i du ym ryzykiem powik³añ sercowo-naczyniowych czêsto prowadzi natomiast do groÿnych objawów hipoglikemii oraz nie zmniejsza ju istotnie œmiertelnoœci (jak w badaniu ADVANCE) lub nawet j¹ zwiêksza (jak w badaniu ACCORD). Tylko nieprzerwana, wieloletnia terapia niefarmakologiczna i farmakologiczna mo e w bardzo istotny sposób zmniejszyæ zagro enie makro- i mikroangiopatyczne [29, 34]. Piśmiennictwo 1. Majkowska L, Czekalski S. Cukrzyca. W: Choroby wewnêtrzne. Januszewicz W, Kokot F (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006. 2. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effect of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-62. 3. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-9. 4. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE SUBSTUDY. Lancet 2000; 355: 253. 5. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 888. 6. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861. 7. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect on the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851. 8. Stettler C, Allemann S, Jüni P, et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trial. Am Heart J 2006; 152: 27-38. 9. HOPE study investigators. Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Eng J Med 2000; 342: 145-53. 10. Mogensen CE, Viberti G, Halami S, et al. Effect of low dose perindopril/indapamid on albuminuria in diabetes. Pretrax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension 2003; 41: 1063-71. 11. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycemia with macrovascular and microvacular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12. 12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53. 13. Abraira C, Colwell J, Nuttall F, et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial: Veterans Affairs Cooperative Study on Glycmic Control and Complications in Type II Diabetes. Arch Intern Med 1997; 157: 181-8. 14. Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes II. Mortality results. Diabetes 1970; 19 Suppl: 789-830. 15. Genuth S. Exogenous insulin administration and cardiovascular risk in non-insulin-dependent and insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 1996; 124: 104-9. 16. Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-40. 17. ADVANCE Collaborative Group: Intensive Blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72. 18. Muzyka M, Ni ankowska MH, Koziorowska M, Zaj¹c-Pytrus H. Wystêpowanie nocnej hipotonii têtniczej u chorych na jaskrê pierwotn¹ otwartego k¹ta i jaskrê z normalnym ciœnieniem. Klinika Oczna 1997; 99: 109-14. 19. Tokunaga T, Kashiwagi K, Tsumura T, et al. Association between nocturnal blood pressure reduction and progression of visual field defect in patients with primary open-angle glaucoma or normal-tension glaucoma. Jpn J Ophthalmol 2004; 48: 380-5. 20. Hayreh SS, Podhajsky P, Zimmerman MB. Role of nocturnal arterial hypotension in optic nerve head ischemic disorders. Ophtalmologica 1999; 213: 76-96. 21. Bresson-Dumont H, Bechetoille A. Arterial hypotension in glaucoma of normal or moderately high pressure. J Fr Ophthalmol 1995; 18: 128-34. 22. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59. 23. Cefalu WT. Glycemic targets and cardiovascular disease. N Engl J Med 2008; 358: 2633-5. 24. Karalliedde J, Gnudi L. ACCORD and ADVANCE: a tale of two studies on the merits of glycaemic control in type 2 diabetic patients. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 1796-8. 25. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008; 358: 2630-3. 26. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71. 86 przewodnik lekarza
27. Unger RH. Reinventing type 2 diabetes: pathogenesis, treatment, and prevention. JAMA 2008; 299: 1185-7. 28. Badanie Weteran Affairs. Konferencja Amerykañskiego Towarzystwa Diabetologicznego w San Francisco 6-10 czerwca 2008. 29. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-591. 30. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838. 31. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004; 363: 2049-51. 32. LIPID Study Group (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease). Long-term effectiveness and safety of pravastatin in 9014 patients with coronary heart disease and average cholesterol concentrations: the LIPID trial follow-up. Lancet 2002; 359: 1379-87. 33. Ford I, Murray H, Packard CJ, et al. Long-term follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med 2007; 357: 1477-86. 34. Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Preventions Study: A 20-year follow-up study. Lancet 2008; 371: 1783-9. prof. dr hab. n. med. Jerzy Głuszek dr n. med. Teresa Kosicka Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu kierownik Kliniki prof. dr hab. n. med. Jerzy Głuszek przewodnik lekarza 87