medipress publishing Analiza wybranych czynników klinicznych w grupie kobiet chorych na obustronnego synchronicznego raka piersi Analysis of selected clinical factors in women suffering from bilateral synchronous breast cancer Wojciech M. Wysocki 1, Tomasz Wojewoda 1, Aleksandra Grela-Wojewoda 2, Joanna Wysocka 3, Jerzy W. Mituś 1, 4 1 Klinika Chirurgii Onkologicznej, Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie 2 Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych, Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie 3 Zakład Patologii Nowotworów, Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie 4 Katedra Anatomii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum w Krakowie STRESZCZENIE Wstęp. Obustronny rak piersi występuje u 2-5% wszystkich chorych na raka piersi. U około 1% chorych na ten nowotwór stwierdza się synchroniczne występowanie choroby. Celem pracy była retrospektywna ocena wybranych elementów demograficznych i klinicznych, a także analiza przeżywalności w grupie kobiet z obustronnym synchronicznym rakiem piersi leczonych w Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej Curie, Oddział w Krakowie. Metodyka. W latach 1985-2003 zidentyfikowano 59 takich chorych. Zaktualizowano dane na temat obserwacji tak, aby objąć co najmniej 5 lat po zakończeniu leczenia. Średni wiek w chwili rozpoznania wynosił 61 lat (zakres: 39 87, SD: 11), u 19% chorobę rozpoznano przed 50. rokiem życia. Wyniki. Stwierdzono, że obecność raka w drugiej piersi u chorych zgłaszających się z powodu guza w jednej piersi rozpoznawano w toku przedoperacyjnego badania palpacyjnego (70%) lub tylko obrazowego (30%). Udział mammografii w rozpoznawaniu raka w drugiej piersi zwiększył się od 2000 r. U 80% chorych leczenie operacyjne raka drugiej piersi podejmowano niemal równocześnie z operacją pierwszej piersi. Abstract Background. Bilateral breast cancer occurs in 2-5% of all breast cancer patients. Approximately 1% of patients present with synchronous tumors. The purpose of this study was a retrospective analysis of selected demographic and clinical elements and also to analyze the survival rate in women suffering from bilateral, synchronous breast cancer treated at Maria Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center in Cracow. Methods. Between 1985 and 2003 59 women were identified. Follow-up data were updated and covered at least 5 years from the end of the therapy. An average age at the moment of diagnosis was 61 ( range: 39 87, SD: 11); 19% of patients were diagnosed before the age of 50. Results. Presence of the tumor in the other breast in patients referred for the tumor in the one breast was noted on palpation (70%) or only on imaging studies (30%). The influence of mammography in the diagnosis of the malignancy in the other breast increased from 2000. Surgery for the cancer in the other breast in 80% patients was performed almost simultaneously with the surgery for the tumor in the first breast. Despite the fact that tumor in the other breast was palpable in 70% 198 Onkologia info Onkologia_4_2011.indd 198 2012-03-13 13:50:01
Wojciech M. Wysocki, Tomasz Wojewoda, Aleksandra Grela-Wojewoda, Joanna Wysocka, Jerzy W. Mituś Mimo, że aż u 70% guz w drugiej piersi był wyczuwalny w chwili rozpoznania, to jednak liczba rozpoznań w wyższym stopniu zaawansowania choroby w drugiej piersi była mniejsza niż w pierwszej (I stopień zaawansowania stwierdzono u 44% chorych w pierwszej piersi i 54% w drugiej piersi, II stopień 35 vs 27%, III stopień 21 vs 8%). Ponadto w drugiej piersi stwierdzono raki nienaciekające, których nie stwierdzono w pierwszej (10,5 vs 0%). W 49% przypadków raki lewej i prawej piersi były histologicznie odmienne. Leczenie operacyjne w przypadku pierwszego ogniska nowotworu polegało na radykalnej amputacji piersi (8 chorych [13%]) i radykalnej zmodyfikowanej amputacji piersi (51 chorych [87%]). W przypadku ogniska w drugiej piersi wykonano 3 radykalne amputacje (5%), 6 operacji szerokiego wycięcia guza/kwadrantu piersi (10,5%; przypadki raka nienaciekającego) oraz 50 radykalnych zmodyfikowanych amputacji piersi (84,5%). Średnia długość okresu obserwacji wynosiła przeciętnie 62,8 miesiąca (odchylenie standardowe 49,9; zakres 1-200). W okresie obserwacji wznowę miejscową w jednej z operowanych piersi stwierdzono u 6 kobiet (10%), przerzuty odległe wystąpiły u 23 osób (37%). W okresie obserwacji zmarło 54% kobiet z SORP. Średnia długość okresu do zgonu wynosiła 41 miesięcy (odchylenie standardowe 37,5; zakres 1-194). Szacunkowa analiza przeżyć przeprowadzona metodą Kaplana i Meiera wykazała, że odsetek chorych przeżywających 60 miesięcy (5 lat) wynosił 48%, natomiast 120 miesięcy (10 lat) - 32%. Wnioski. Obustronny synchroniczny rak piersi jest rzadkim zjawiskiem. Wprowadzenie na szeroką skalę badań obrazowych (w szczególności mammografii) znacznie zwiększyło liczbę rozpoznań. Mimo że obecność raka w drugiej piersi była głównie wykrywana za pomocą badania fizykalnego, to ogólne zaawansowanie choroby w drugiej piersi było niższe niż w pierwszej. Leczenie nowotworów złośliwych w 80% przypadków było równoczesne, a analiza histopatologiczna wykazała odmienność histologiczną obu raków w 49% przypadków. patients at diagnosis, the number of cancer diagnosed at higher stage in the other breast was lower (I stage 44% patients in the first breast 54% in the other breast, II stage 35 vs 27%, III stage 21 vs. 8%). Noninvasive breast cancer was noted in the other breast, but no in the first breast (10,5 vs 0%). Malignancy in the left and right breast in 49% of cases were histologically different. Radical mastectomy (8 patients [13%]) and radical modified mastectomy (51 patients [87%]) were performed in the first breast. In case of the other breast 3 radical mastectomies (5%), 6 wide local excisions (10,5%; cases of non-invasive cancer) and 50 radical modified mastectomies (84,5%) were performed. Average time of follow up reached 62,8 months (standard deviation 49,9; range 1-200). The local breast recurrence was seen in 6 women (10%), and distant metastasis occurred in 23 patients (37%). Overall long-term mortality reached 54%. Overall survival was 41 months (standard deviation 37,5; range 1-194). The Kaplan-Meier survival estimation shows that 48% of patients survived 60 months, and 32% 120 months. Conclusions. Bilateral, synchronous breast cancer is rear phenomenon. Following the widespread use of imaging (especially mammography) we observed a significant increase in number of diagnosis. The tumor in the contralateral breast was palpable in most of the cases, but the staging of the contralateral cancer was lower in comparison to the first breast. The treatment of carcinomas in 80% of cases were simultaneous and the histological type of both breast cancers was different in 49% of patients. Słowa kluczowe: rak piersi, obustronny, synchroniczny Key words: breast cancer, synchronous, bilateral, metachronic Onkol Info Tom 8 Nr 4 Str. 198-207 Wstęp Rak piersi jest obecnie najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet mieszkających w Polsce. W 2008 r. standaryzowany wg wieku współczynnik zachorowalności dla raka piersi wynosił 47,2. W tym właśnie roku na nowotwór ten zachorowało nieco ponad 14 547 kobiet. W 2008 r. standaryzowany wg wieku współczynnik umieralności na nowotwór piersi wynosił 14,8 (ogółem w 2008 r. zmarły z tego powodu 5362 Polki) [1]. Pomimo że od wielu lat rak piersi jest jednym z najczęściej występujących nowotworów, to nie wszystkie zagadnienia z nim związane zostały w pełni poznane i wyjaśnione. W zbiorczych ogólnokrajowych rejestrach nowotworów złośliwych nie ma danych dotyczących występujących synchronicznie raków narządów Onkologia info 199 Onkologia_4_2011.indd 199 2012-03-13 13:50:01
Analiza wybranych czynników klinicznych w grupie kobiet chorych na obustronnego synchronicznego raka piersi parzystych. Nie sposób również na podstawie ogólnych zestawień dotyczących zachorowalności i umieralności ocenić częstość występowania metachronicznych nowotworów tych narządów. Dlatego dostępne dane na temat obustronnego, synchronicznego lub metachronicznego, raka piersi pochodzą z retrospektywnych analiz przeprowadzanych w poszczególnych ośrodkach onkologicznych. Obustronny rak piersi występuje u 2-5% wszystkich chorych na nowotwór tego narządu. U około 1% chorych na ten nowotwór stwierdza się synchroniczne występowanie choroby (w większości analiz przyjmuje się, że kryterium podziału rozpoznania przypadków synchronicznych i metachronicznych wynosi 180 dni pomiędzy rozpoznaniem raka pierwszej i drugiej piersi). W celu określenia charakterystyki klinicznej oraz wyników leczenia kobiet, u których występuje obustronny synchroniczny rak piersi, przeprowadzono retrospektywną analizę dokumentacji lekarskiej Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie. Ze względu na obserwowane od wielu dekad zmiany w zakresie zapadalności oraz umieralności na raka sutka, analizę niniejszą ograniczono do ostatnich dwóch dziesięcioleci. Celem niniejszej pracy była ocena wybranych elementów demograficznych i klinicznych, a także analiza przeżywalności w grupie kobiet chorych na obustronnego synchronicznego raka piersi, u których w Centrum Onkologii w Krakowie przeprowadzono leczenie chirurgiczne. Metodyka Dokonano retrospektywnej analizy dokumentacji medycznej i odszukano kobiety, u których wystąpił synchroniczny obustronny rak piersi operowane z powodu nowotworów obu piersi w Klinice Chirurgii Onkologicznej Centrum Onkologii w Krakowie w latach 1985-2003. Za synchroniczne nowotwory obu piersi uznano przypadki, których rozpoznanie w obu piersiach dzieliło nie więcej niż 180 dni (kryterium przyjęto zgodnie z danymi z piśmiennictwa). Z analizy wyłączono osoby z obustronnym rakiem piersi: 1) leczone w Centrum Onkologii, lecz u których w Klinice Chirurgii Onkologicznej tego Centrum nie operowano żadnej piersi lub operowano tylko jedną pierś; 2) nie operowane wcale (z powodu zaawansowania choroby w chwili rozpoznania zastosowano wyłącznie leczenie systemowe). Na podstawie kryteriów klinicznych i patologicznych wykluczono przypadki, gdy ognisko nowotworu w drugiej piersi mogło być przerzutem nowotworu występującego przeciwstronnie. Jako pierwsze ognisko nowotworu przyjęto guz, z powodu którego chora rozpoczęła proces diagnostyczno-leczniczy. Przygotowano rozległą bazę danych (zawierającą kilka tysięcy rekordów) uwzględniającą szczegółową charakterystykę kliniczną wszystkich chorych. Ponadto we współpracy z Zakładem Patomorfologii Nowotworów Centrum Onkologii w Krakowie oceniano ekspresję receptorów hormonalnych i receptora typu 2. naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR2 [HER2]) u chorych, u których w chwili leczenia nie wykonywano takich oznaczeń.. Wyniki W analizowanym okresie zidentyfikowano 59 kobiet, u których rozpoznano i leczono synchroniczny obustronny rak piersi (SORP). Podstawową charakterystykę demograficzną tej grupy przedstawiono w tabeli I. Tab. I. Podstawowa charakterystyka demograficzna chorych na SORP leczonych operacyjnie w Centrum Onkologii w Krakowie (1983-2003) Cecha Wartość* Średni wiek w chwili rozpoznania, lata 61 Rak piersi przed 50. rokiem życia, liczba (%) 11 (19%) Średni wiek pierwszej miesiączki, lata 14,3 Średni wiek ostatniej miesiączki 49,6 Chore nadal miesiączkujące, liczba (%) 14 (25%) Średnia liczba porodów 2 Poronienia, liczba (%) 19 (32%) Średnia długość laktacji, miesiące 5,5 Inny nowotwór w wywiadzie 5 (3%) Rak piersi u blisko spokrewnionych kobiet, liczba (%) 10 (17%) *wartości przybliżone 200 Onkologia info Onkologia_4_2011.indd 200 2012-03-13 13:50:01
Wojciech M. Wysocki, Tomasz Wojewoda, Aleksandra Grela-Wojewoda, Joanna Wysocka, Jerzy W. Mituś Średni wiek kobiet w chwili rozpoznania wynosił 61 lat (zakres: 39-87, odchylenie standardowe [SD]: 11), a u 19% chorobę rozpoznano przed 50. rokiem życia. Pierwotnymi objawami raka pierwszej piersi były: u 50 (85%) chorych klinicznie wyczuwalny guz piersi, u 4 (7%) chorych obraz niewyczuwalnej zmiany w mammografii, u 3 (5%) chorych wciągnięcie brodawki sutkowej, u 2 (3%) chorych ból piersi. W drugiej piersi u 41 (70%) kobiet stwierdzono klinicznie wyczuwalny guz, u 18 (30%) podejrzany obraz niewyczuwalnej zmiany widocznej w mammografii. Do 1999 r. włącznie nowotwór w drugiej piersi dostrzeżono w mammografii jedynie u 11% kobiet, podczas gdy w okresie 2000-2003 podejrzenie nowotworu drugiej piersi postawiono dzięki mammografii u 61% kobiet z badanej grupy. Przeanalizowano dane z wywiadu rodzinnego kobiet z badanej grupy i ustalono, że jedynie 5 (3%) z nich wcześniej chorowało na inny nowotwór, a wśród najbliższych krewnych płci żeńskiej wystąpiło 10 zachorowań na raka piersi, 1 na raka jajnika oraz 8 na inny nowotwór złośliwy. Średnia długość wywiadu przed ustaleniem rozpoznania wynosiła około 15,3 miesiąca (zakres 0-240; SD: 46). Jedynie nieco ponad jedna trzecia (39%) kobiet zgłosiła się do Przychodni Centrum Onkologii sama, zaniepokojona obserwowanymi u siebie objawami; pozostałe kobiety skierował lekarz w oparciu o dostrzeżone przez siebie objawy. W chwili pierwszego badania lekarskiego w Przychodni Centrum Onkologii średnia wielkość guza piersi wynosiła 5,8 cm (zakres 1-20; SD: 4,7). W ocenie klinicznej zaawansowania choroby u 75% kobiet stwierdzono guz w stopniu T 1 lub T 2, u 20% w stopniu T 3 oraz u 5% w stopniu T 4 (w tej ostatniej grupie u wszystkich był to nowotwór zapalny). U ponad połowy chorych (53%) w badaniu fizykalnym nie stwierdzono powiększonych węzłów chłonnych pachowych. Dane dotyczące charakterystyki klinicznej nowotworu piersi u kobiet należących do grupy SORP zawarto w tabeli II. Oceniono stopień zaawansowania według AJCC (TNM) nowotworu w chwili rozpoznania. W odniesieniu do pierwszej piersi u 26 (44%) chorych zaawansowanie choroby określono jako I stopień, u 21 (35%) chorych jako II stopień oraz w przypadku 12 (21%) kobiet III stopień. Analogiczna ocena zaawansowania choroby dotycząca nowotworów drugiej piersi wygląda następująco: 6 (10,5%) chorych w 0 stopniu (raki nienaciekające), 32 (54,5%) w I stopniu, 16 (27%) w II stopniu, a 5 (8%) w III stopniu. Zwraca uwagę fakt, że chore leczone w latach 1985-1995 w chwili rozpoznania miały znacznie wyższy stopień zaawansowania choroby w porównaniu z chorymi leczonymi w latach 1996-2003. Tab. II. Charakterystyka kliniczna chorych na SORP Cecha Wartość* Średnia wielkość guza, cm 5,8 Cecha T 1 i T 2 (<5 cm) 44 (75%) Cecha T 3 ( 5 cm) 12 (20%) Cecha T 4 (rak zapalny) 3 (5%) Węzły chłonne pachowe klinicznie bez zmian, liczba (%) 31 (53%) Węzły chłonne pachowe klinicznie podejrzane, liczba (%) 28 (47%) *wartości przybliżone Tab. III. Stopień zaawansowania klinicznego nowotworu i rodzaj leczenia operacyjnego Stopień zaawansowania w chwili rozpoznania Rodzaj operacji Pierś będąca przyczyną zgłoszenia się - I stopień 26 (44%) chorych II stopień 21 (35%) chorych III stopień 12 (21%) chorych - operacja Maddena 51 (87%) operacja Halsteda 8 (13%) Pierś przeciwstronna 0 stopień 6 (10,5%) chorych I stopień 32 (54,5%) chorych II stopień 16 (27%) chorych III stopień 5 (8%) chorych wycięcie guza/kwadrantu 6 (10,5%) operacja Maddena 50 (84,5%) operacja Halsteda 3 (5%) Uwaga! Średni czas dzielący obie operacje wynosił 7 dni (mediana: 2 dni, zakres: 0 179, SD: 25), ale u 49 chorych (81%) obie operacje wykonano tego samego dnia. Onkologia info 201 Onkologia_4_2011.indd 201 2012-03-13 13:50:02
Analiza wybranych czynników klinicznych w grupie kobiet chorych na obustronnego synchronicznego raka piersi Tab.IV. Leczenie uzupełniające zastosowane w analizowanej grupie kobiet chorych na SORP Rodzaj leczenia Wartość* leczenie chemiczne, % 53 leczenie hormonalne, % 58 leczenie napromienianiem, % 25 *wartości przybliżone Tab. V. Lokalizacja i odsetek przerzutów w poszczególnych narządach w analizowanej populacji chorych na synchronicznego obustronnego raka piersi Narząd/układ Wartość* Wątroba 7% Płuca 10% Kości 20% węzły nadobojczykowe 10% inna lokalizacja 8% *wartości przybliżone Leczenie operacyjne w przypadku pierwszego ogniska nowotworu polegało na radykalnej amputacji piersi (operacja Halsteda, 8 chorych [13%]) i radykalnej zmodyfikowanej amputacji piersi (operacja Maddena, 51 chorych [87%]). W przypadku ogniska w drugiej piersi wykonano 3 radykalne amputacje (operacja Halsteda; 5%), 6 operacji szerokiego wycięcia guza/kwadrantu piersi (10,5%; przypadki raka nienaciekającego) oraz 50 radykalnych zmodyfikowanych amputacji piersi (operacja Maddena; 84,5%) (tab. III). Średni czas dzielący obie operacje wynosił 7 dni (mediana: 2 dni, zakres: 0-179, SD: 25), przy czym u zdecydowanej większości chorych (49 kobiet; 81%) obie operacje wykonano tego samego dnia. Średni okres pobytu w oddziale po operacji wynosił 14 dni (odchylenie standardowe 5,1; zakres 6-28). Przebieg pooperacyjny tylko w czterech przypadkach (7%) był powikłany zakażeniem rany chirurgicznej. U tych osób średni okres pobytu w oddziale po operacji wynosił 15 dni (odchylenie standardowe 3; zakres 13-20). Porównano dominujące utkanie histologiczne w obu piersiach i stwierdzono, że utkanie nowotworu lewej i prawej piersi było tożsame w 49% przypadków. W pozostałych przypadkach typ histologiczny nowotworu w lewej i prawej piersi był odmienny. W pierwszej piersi 73% przypadków stanowił rak przewodowy naciekający, 12% rak zrazikowy naciekający, a 15% stanowiły inne postacie naciekającego raka piersi. W drugiej piersi stwierdzono znacznie mniej przypadków raka przewodowego naciekającego (54%), tyle samo przypadków raka zrazikowego (12%) i ponadto dwukrotnie więcej przypadków innej postaci nowotworu (34%). Jedynie w 2 przypadkach naciekający rak zrazikowy wystąpił obustronnie. W grupie wszystkich 29 przypadków, w których stwierdzono zgodność podstawowego typu histologicznego nowotworu piersi po lewej i po prawej stronie, aż 25 kobiet miało w obu piersiach raka przewodowego naciekającego. Po zakończeniu leczenia chirurgicznego 85% chorych otrzymało dalsze, uzupełniające leczenie chemiczne, hormonalne i/lub napromienianie (tab. IV). Do 1999 r. głównym wskazaniem kwalifikującym do chemioterapii uzupełniającej była obecność przerzutów w pachowych węzłach chłonnych. W 1999 r. rozpoczęto oznaczanie receptorów HER2 (receptor typu 2. ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu). Średnia długość okresu obserwacji wynosiła przeciętnie 62,8 miesiąca (odchylenie standardowe 49,9; zakres 1-200). W okresie obserwacji wznowę miejscową w jednej z operowanych piersi stwierdzono u 6 kobiet (10%). W jednym przypadku leczenie wznowy polegało na jej chirurgicznym wycięciu, w innych na napromienianiu lub na zastosowaniu leczenia systemowego. W trzech przypadkach zastosowano wyłącznie leczenie objawowe dotyczyło to chorych otrzymujących z powodu nowotworu zapalnego neoadiuwantowe leczenie systemowe i u których wznowa miejscowa wystąpiła wkrótce po operacji. W okresie obserwacji przerzuty odległe wystąpiły u 23 osób (37%). Dane dotyczące lokalizacji przerzutów znajdują się w tabeli V. U wszystkich chorych po rozpoznaniu rozsiewu podjęto dalsze leczenie przeciwnowotworowe. Tylko w przypadku jednej chorej, u której przerzuty odległe 202 Onkologia info Onkologia_4_2011.indd 202 2012-03-13 13:50:02
Wojciech M. Wysocki, Tomasz Wojewoda, Aleksandra Grela-Wojewoda, Joanna Wysocka, Jerzy W. Mituś Ryc. 1. Funkcja przeżycia chorych na synchronicznego obustronnego raka piersi (n = 59) do płuc rozpoznano 2 miesiące po operacji, zastosowano leczenie objawowe. W pozostałych przypadkach stosowano następujące sposoby leczenia: chemioterapię (19%), napromienianie (14%) lub hormonoterapię (12%). W okresie obserwacji zmarło 54% kobiet z SORP. Średnia długość okresu do zgonu wynosiła 41 miesięcy (SD 37,5; zakres 1-194). Szacunkowa analiza przeżyć przeprowadzona metodą Kaplana i Meiera wykazała, że odsetek chorych przeżywających 60 miesięcy (5 lat) wynosił 48%, natomiast 120 miesięcy (10 lat) 32% (ryc. 1). Dyskusja Pierwszym badaczem interesującym się obustronnym rakiem piersi był pracujący w USA lekarz Alson R. Kilgore. W 1921 r., w Journal of American Medical Association (JAMA), Kilgore jako pierwszy dokonał systematycznej analizy statystycznej rozległego materiału obejmującego 1100 chorych na raka piersi [2]. Wcześniej obustronny rak piersi stanowił przedmiot incydentalnych opisów lub był wzmiankowany jedynie na marginesie innych opracowań naukowych. Kilgore ustalił, że częstość występowania nowotworu obu piersi wynosiła w badanej przez niego grupie 3,36%. U 1/3 chorych nowotwór występował równocześnie w chwili rozpoznania w obu piersiach, natomiast u pozostałych 2/3 chorych nowotwór w drugiej piersi wystąpił pewien czas po operacji pierwszej piersi. Jednak w niemal w połowie tych przypadków guz w drugiej piersi pojawił się wkrótce po pierwszej operacji, często równocześnie z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych po pierwotnie operowanej stronie lub przerzutami do narządów wewnętrznych. Zdaniem Kilgora pozwalało to uznać, że guzy miały charakter przerzutowy. Zatem ostatecznie u około 1/3 wszystkich chorych guz drugiej piersi miał kliniczne cechy drugiego pierwotnego nowotworu [2]. Dwa nowotwory występujące u jednego chorego określa się jako synchroniczne lub metachroniczne, przyjmując za kryterium różnicujące te pojęcia czas dzielący oba zachorowania. Czas ten jest ustalany arbitralnie i odmiennie w różnych ośrodkach. W opracowaniach naukowych stosuje się zmienne, ustalane przez autorów, kryteria synchroniczności (od 4 do 12 miesięcy) (tab. VI). Na przykład Kilgore w swoim opracowaniu nie określił kryterium czasowego oddzielającego przypadki synchronicznego i metachronicznego raka piersi [2]. W związku z brakiem powszechnie przyjętego standardu stosowany w różnych ośrodkach podział na synchroniczne i metachroniczne obustronne raki piersi ma przede wszystkim charakter subiektywny i służy celom klinicznym. Nie odpowiedziano dotąd jednoznacznie na pytanie, czy stosowane najczęściej kryterium wynoszące 6 miesięcy znajduje odbicie w różnicach biologicznych pomiędzy wyodrębnionymi grupami nowotworów. Posługując się dostępnymi danymi ustalono, że w około 2/3 przypadków obustronnego raka piersi rak w drugiej piersi występuje metachronicznie. Częstość występowania metachronicznego raka piersi waha się od 1,2% do 7,1% [3, 4, 5]. Pozostałe przypadki obustronnego nowotworu piersi występują synchronicznie [6]. Częstość występowania synchronicznego nowotworu piersi waha się od 0,9 do 3,0% [3, 7]. Obecnie niemal 90 lat po opublikowaniu artykułu Alsona Kilgora wiadomo, że rak drugiej piersi występuje u około 2,7-4,2% kobiet operowanych z powodu raka jednej piersi [2, 6, 7, 8, 9]. Większość (80%) przypadków raka drugiej piersi obserwowano w okresie 5 lat po pierwszej operacji [8]. Trzeba jednak podkreślić, co znajduje odzwierciedlenie także w naszym materiale, że liczba chorych na raka jednej piersi, u których rozpoznaje się raka drugiej piersi (zarówno występującego synchronicznie, jak i metachronicznie) szybko zwiększa się, a czas opóźnienia rozpoznania raka drugiej piersi jest coraz krótszy. W naszym materiale w latach 1985-1999 r. spostrzeżono 35 przypadków (średnio 2 nowe przypadki rocznie), a latach 2000-2003 24 (średnio 6 nowych przypadków rocznie). Wynika to z doskonalszych metod obrazowania piersi oraz powszechnego stosowania zarówno w ramach diagnostyki przedoperacyjnej, jak i w obserwacji po leczeniu badań obrazowych obu piersi (lub tylko piersi przeciwstronnej, jeśli chorą pierś odjęto). Na tę tendencję wskazywali już w 1994 r. Singletary i wsp., a Robinson i wsp. podkreślali, że rokowanie w przypadku wcześnie rozpoznanego (tj. jeszcze synchronicznego) raka w drugiej piersi nie pogarsza rokowania w porównaniu z chorymi na nowotwór w tym samym stopniu zaawansowania występujący tylko w jednej piersi [6, 9]. Onkologia info 203 Onkologia_4_2011.indd 203 2012-03-13 13:50:02
Analiza wybranych czynników klinicznych w grupie kobiet chorych na obustronnego synchronicznego raka piersi Tab. VI. Odsetki synchronicznych i metachronicznych przypadków obustronnego raka piersi podawane w piśmiennictwie Autorzy ORP, % SORP, % MORP, % SORP:MORP (liczba przypadków) Kryterium synchroniczności Gogas i wsp.[15] 5,9 1,6 4,3 27:73 6 miesięcy Robinson i wsp.[9] 4,2 1,75 2,45 42:58 6 miesięcy Hislop i wsp.[6] - - - 100:175 1 roku Fisher i wsp.[8] 4,2-4,2 0:100 b.d. Singletary i wsp.[5] 3,1 1,9 1,2 87:55 4 miesiące Sterns i wsp. [17] 9 2,6 6,4 29:71 b.d. Graham i wsp. [18] 3,5 1,8 1,7 52:49 po zakończeniu leczenia pierwszego raka Heron i wsp.[3] 10,1 3,0 7,1 47:103 1 roku Bailey i wsp. [19] 4,3 1,9 2,4 17:22 b.d. Skowronek i wsp.[4] 4,1-4,1 0:36 6 miesięcy Kułakowski i wsp.[7] 2,7 0,9 1,8 46:97 3 miesięcy Jeziorski i wsp.[13] 3,2 0,9 2,3 20:54 b.d. Safa i wsp. [23] - 2,4 - - 3 miesięcy Piekarski [11] 3,8 1,1 2,7 40:99 6 miesięcy ORP, obustronny rak piersi; SORP, synchroniczny ORP; MORP, metachroniczny ORP; b.d. brak danych Jak wynika z tabeli VI, w przeszłości stosunek liczby nowotworów piersi występujących synchronicznie i metachronicznie wynosił przeciętnie 1/2 do 1 lub 1/3 do 1. Niemniej, jak wspomniano wcześniej, dokładne oszacowanie rzeczywistej częstości występowania przypadków synchronicznego i metachronicznego nowotworu drugiej piersi oraz ich wzajemnych proporcji jest trudne z uwagi na zmienne kryteria czasowe różnicujące nowotwory synchroniczne i metachroniczne stosowane w piśmiennictwie [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. W odniesieniu do sposobu rozpoznania w analizowanym materiale nie potwierdzono spostrzeżenia Singletary i wsp., że o ile rak w pierwszej piersi najczęściej rozpoznawały samodzielnie chore, to raka w drugiej piersi lekarz. W przedstawionym materiale tylko 39% kobiet samodzielnie spostrzegło guz w pierwszej piersi (Singletary i wsp. odnotowali, że w grupie liczącej 87 chorych na SORP samodzielnie guz w pierwszej piersi spostrzegło 74%) [6]. Jednak dalsze spostrzeżenie Singletary i jej współpracowników znalazło potwierdzenie także w przedstawionym materiale jedynie bardzo niewielka część chorych na SORP samodzielnie rozpoznawała raka w drugiej piersi (pomimo że często był wyczuwalny klinicznie). Dodatkowo wskutek zmian w praktyce klinicznej omówionych w akapicie wyżej liczba przypadków synchronicznych będzie zapewne rosnąć, podczas gdy liczba przypadków metachronicznych proporcjonalnie zmniejszać się. Innym nadal dyskutowanym zagadnieniem dotyczącym obustronnego raka piersi jest problem występowania przerzutów w drugiej piersi. Wystąpienie raka w drugiej piersi synchronicznie lub metachronicznie zawsze stanowi diagnostyczne wyzwanie: czy należy rozpoznać dwa niezależne nowotwory, czy też jeden nowotwór oraz towarzyszący mu przerzut odległy. Podejmowana decyzja ma istotne implikacje lecznicze. W przypadku rozpoznania przerzutów do drugiej piersi zgodnie z klasyfikacją TNM należy przyjąć IV stopień zaawansowania nowotworu i wdrożyć leczenie systemowe. Jeśli zaś ognisko nowotworu w drugiej piersi ma charakter pierwotny, to należy przeprowadzić adekwatne leczenie lokoregionalne (w takich przypadku dopuszcza się obecnie również leczenie oszczędzające) [10]. Piekarski [11] na podstawie piśmiennictwa oraz własnych doświadczeń podsumowuje elementarne kryteria kliniczne służące do ustalenia charakteru nowotworu drugiej piersi. Według tego autora za pierwotnym niezależnym charakterem drugiego ogniska przemawiają: 1) typ histologiczny różny od typu histologicznego pierwszego nowotworu (w naszym materiale zasadniczą odmienność histologiczną pomiędzy nowotworem prawej i lewej piersi stwierdziliśmy u 51% chorych); 204 Onkologia info Onkologia_4_2011.indd 204 2012-03-13 13:50:02
Wojciech M. Wysocki, Tomasz Wojewoda, Aleksandra Grela-Wojewoda, Joanna Wysocka, Jerzy W. Mituś 2) obecność komponentu raka nienaciekającego (in situ), w szczególności wówczas, gdy towarzyszy rakowi naciekającemu (w naszym materiale rak nienaciekający w drugiej piersi był obecny u 10% chorych); 3) znacznie wyższy stopień zróżnicowania histologicznego drugiego nowotworu niż pierwszego, czyli mniejszy stopień złośliwości histologicznej (w analizowanym materiale nie dysponowaliśmy wiarygodnymi danymi na ten temat); 4) fakt, że przerzuty raka piersi mają zazwyczaj charakter mnogi i często występują równocześnie poza piersią, a drugostronne raki pierwotne występują często pojedynczo i nie towarzyszy im systemowy rozsiew nowotworu; 5) zwykle obecność przerzutów stwierdza się w tkance tłuszczowej otaczającej tkankę gruczołową, podczas gdy nowotwory pierwotne rozwijają się w tkance gruczołowej (większość raków piersi wywodzi się z TDLU Terminal Duct-Lobular Unit); 6) nowotwory pierwotne charakteryzują się naciekającym typem wzrostu, natomiast przerzuty rozprężającym (rosnąc, rozpychają otaczające tkanki); 7) w związku z typową drogą rozprzestrzeniania się przerzutów z jednej piersi do drugiej przez linię pośrodkową można oczekiwać, że przerzuty do drugiej piersi będą przede wszystkim umiejscowione w jej kwadrantach przyśrodkowych. Zdaniem Piekarskiego, jeżeli powyższe kryteria przemawiające za pierwotnym charakterem zmiany w drugiej piersi nie są spełnione, drugi nowotwór można uznać za nowotwór pierwotny w przypadku, gdy nie występują przerzuty miejscowe (satelitarne), przerzuty do węzłów chłonnych ani przerzuty odległe nowotworu rozwijającego się jednostronnie [11]. Jednocześnie zwraca się w ostatnich latach uwagę, że wkrótce kryterium decydującym o różnicowaniu pomiędzy pierwotnym i przerzutowym charakterem raka drugiej piersi będą analizy genetyczne/molekularne [11, 22]. W analizowanym materiale obejmującym synchroniczne obustronne raki piersi stwierdzono, że budowa histologiczna raka w drugiej piersi w połowie przypadków była odmienna niż raka w pierwszej piersi. Podobne proporcje w grupie 51 chorych na synchroniczny nowotwór piersi zaobserwowali Hungness i wsp. [20]. W przedstawionym materiale w drugiej piersi w 10% przypadków stwierdzono obecność nowotworu in situ, co jednoznacznie przemawia za pierwotnym charakterem drugiego nowotworu. W wielu badaniach sugerowano, że występowanie raka piersi wśród najbliższych krewnych, młodszy wiek chorych oraz rozpoznanie histologiczne raka zrazikowego to niezależne czynniki predykcyjne rozwoju SORP (i MORP) [12, 15, 21]. Wskazywałoby to na genetyczne uwarunkowania występowania przeciwstronnego, metachronicznego raka piersi. W przypadku nowotworu występującego synchronicznie podobnych jednoznacznych zależności nie zaobserwowano. W Polsce podejmowano wcześniej próby oceny charakterystyki demograficznej i klinicznej kobiet, u których występuje obustronny rak piersi, m.in. w Warszawie, Poznaniu oraz w Łodzi [4, 7, 11, 13]. Opisano wiele demograficznych i klinicznych czynników rokowniczych zwiększających ryzyko zachorowania na raka drugiej piersi (m.in. rak piersi występujący w rodzinie, rak pierwszej piersi występujący przed menopauzą, zrazikowy rak pierwszej piersi), jednak dane na ten temat nie są spójne Jeziorski i wsp. stwierdzili, że czynnikiem ryzyka rozwoju raka w drugiej piersi było rozpoznanie nowotworu przewodowego typu NOS [6, 7, 13, 15, 21]. W analizowanym materiale liczba kobiet, w których najbliższej rodzinie wystąpił rak piersi (n=10) była zbyt mała, aby podjąć próbę weryfikacji tego budzącego wątpliwości aspektu. W grupie objętej niniejszym badaniem w zdecydowanej większości (90%) chorych amputowano drugostronną pierś; jedynie u 10% chorych wycięto guz w ramach leczenia oszczędzającego. Jednak w piśmiennictwie pojawiają się przesłanki wskazujące na możliwość stosowania leczenia oszczędzającego w przypadku SORP (także MORP), bowiem zaawansowanie nowotworu rozpoznawanego jako drugi jest zazwyczaj nieznaczne [14, 21]. Wyniki wyrażone odsetkami osób przeżywających bez nawrotu lokoregionalnego dla pierwszej i drugiej piersi w ciągu 10-letniej obserwacji były podobne [10]. Inni autorzy także potwierdzają tę opinię [14, 21]. Należy podkreślić, że dokładna ocena ryzyka wystąpienia raka drugiej piersi jest dodatkowo utrudniona przez przebyte (niechirurgiczne) leczenie raka jednej piersi napromienianie, leczenie chemiczne oraz leczenie hormonalne. Wszystkie te sposoby leczenia mogą potencjalnie oddziaływać (zwiększać lub zmniejszać) na rzeczywiste ryzyko rozwoju raka drugiej piersi. Przede wszystkim odnosi się to do nowotworów występujących w pewnym odstępie czasowym (metachronicznych) [16]. Regularne i staranne badania kontrolne, obejmujące badanie fizykalne oraz badania obrazowe, stanowią jeden z najważniejszych sposobów wykrycia raka drugiej piersi (w szczególności mammografia) [19, 20, 23]. W cytowanym wielokrotnie opracowaniu Kilgore a autor w oparciu o wyniki przeprowadzonej analizy zalecał zdwojoną uwagę podczas obserwacji drugiej piersi po operacji pierwszej [2]. Kilgore stwierdził, że częstość występowania raka drugiej piersi u kobiet operowanych z powodu raka jednej piersi wynosi w okresie do 10 lat po operacji około 7-9%. Tymczasem częstość wystąpienia pierwszego nowotworu piersi w ówczesnej populacji kobiet mieszkających w Kalifornii nie przekraczała 2%. Kilgore zauważył, że różnica [często- Onkologia info 205 Onkologia_4_2011.indd 205 2012-03-13 13:50:02
Analiza wybranych czynników klinicznych w grupie kobiet chorych na obustronnego synchronicznego raka piersi ści] jest uderzająca, bowiem oznacza niemal 4-krotnie większe ryzyko zachorowania na nowotwór drugiej piersi u kobiet operowanych z powodu raka pierwszej piersi. Dostrzegając wartość predykcyjną wystąpienia raka w jednej piersi dla zachorowania na raka drugiej piersi Alson Kilgore postawił w swoim artykule z 1921 r. pytanie, na które do dziś nie udzielono jednoznacznej odpowiedzi ( Powstaje pytanie dotyczące wskazań do usunięcia drugiej piersi w celu zabezpieczenia przed rakiem ). Wnioski 1. W analizowanej grupie średni czas dzielący operację pierwszej i drugiej piersi wynosił 7 dni (zakres 0-179 dni), a u 80% chorych leczenie operacyjne raka drugiej piersi podejmowano jednocześnie lub niemal jednocześnie (tj. w ciągu tego samej hospitalizacji). 2. Udział badań obrazowych (w szczególności mammografii) w rozpoznawaniu raka w drugiej piersi znacznie się zwiększył począwszy od 2000 r., co znajduje wyraz w istotnie większej liczbie nowych rozpoznań SORP (do 1999 r. średnio 2 przypadki rocznie, po 2000 r. średnio 6 przypadków rocznie). 3. W całym analizowanym okresie obecność raka w drugiej piersi u chorych zgłaszających się z powodu guza w jednej piersi rozpoznano za pomocą badania fizykalnego (badanie palpacyjne) (70%) lub badań obrazowych (30%). 4. Mimo że aż u 70% chorych guz w drugiej piersi był wyczuwalny w chwili rozpoznania, to jednak ogółem zaawansowanie choroby w drugiej piersi było niższe niż w pierwszej piersi (I stopień zaawansowania stwierdzono u 44% w pierwszej piersi i 54% w drugiej piersi, II stopień 35 vs 27%, III stopień 21 vs 8%). 5. W drugiej piersi u 10,5% chorych stwierdzono obecność raka nienaciekającego, którego nie stwierdzono w pierwszej piersi (10,5 vs 0%). W 49% budowa histologiczna raka pierwszej i drugiej piersi była zasadniczo odmienna. Piśmiennictwo 1. Krajowy Rejestr Nowotworów, http://epid.coi.waw. pl/krn/ 2. Kilgore AR: The incidence of cancer in the second breast. JAMA 1921; 77: 454-457. 3. Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, Schwartz GF, Mansfield CM: Bilateral breast carcinoma. Risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease. Cancer 2000; 12: 2739-2749. 4. Skowronek J, Piotrowski T: Bilateral breast cancer. Neoplasma 2002; 49: 49-54. 5. Singletary SE, Taylor SH, Guinee VF, Whitworth PW Jr.: Occurrence and prognosis of contralateral carcinoma of the breast. J Am Coll Surg 1994; 178: 390-396. 6. Hislop TG, Elwood JM, Coldman AJ, Spinelli JJ, Worth AJ, Ellison LG: Second primary cancers of the breast: incidence and risk factors. Br J Cancer 1984; 49: 79-85. 7. Kułakowski A, Różycki-Gerlach W, Al-Jassaf H: Obustronny rak sutka. Problem kliniczny. Nowotwory 1984; 34: 125-33. 8. Fisher EF, Fisher B, Sass R, Wickerham L: Pathologic findings from National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol No. 4.). Bilateral breast cancer. Cancer 1984; 54: 3002. 9. Robinson E, Rennert G, Rennert HS, Neugut AI: Survival of first and second primary breast cancer. Cancer 1993; 71: 172-176. 10. Heaton KM, Peoples GE, Singletary SE, Feigh BW, Ross MI, Ames FC, Buchholz TA, Srom EA, McNeese MD, Hunt KK: Feasibility of breast conservation therapy in metachronous or synchronous bilateral breast cancer. Ann Surg Oncol 1999; 6: 102-108. 11. Piekarski J: Obustronny raka piersi dwa pierwotne raki czy jeden rak pierwotny i jego przerzut. Nowotwory Journal of Oncology 2005; 55: 395-400. 12. Kollias J, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW: Prognostic significance of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. World J Surg 2001; 25: 1117-1124. 13. Jeziorski A, Piekarski J, Berner J: Obustronny rak piersi w badaniach własnych. Onkol Pol 1998, 3-4: 137-142. 14. Gollamudi SV, Gelman RS, Peiro G, Schneider LJ, Schnitt SJ, Rechta A, AliverBJ, Harris JR, Connoly JL: Breastconserving therapy for stage I-II synchronous bilateral breast carcinoma.cancer 1997; 79: 1362-1369. 15. Gogas J, Markopoulos C, Skandalakis P, Gogas H: Bilateral breast cancer. Am Surg. 1993; 59(11): 733-5 16. Bernstein JL, Thompson WD, Risch N, Holford TR: Risk factors predicting the incidence of second primary breast cancer among women diagnosed with a first primary breast cancer. Am J Epidemiol 1992; 136: 925-936. 17. Sterns EE, Fletcher WA: Bilateral cancer of the breast: a review of clinical, histologic, and immunohistologic characteristics. Surgery. 1991; 110: 617-622. 18. Graham MD, Yelland A, Peacock J, Beck N, Ford H, Gazet JC: Bilateral carcinoma of the breast. European Journal of Surgical Oncology 1993;l 19: 259-264. 19. Bailey, Royce C, Sloane JP, Ford HT, Powles TJ, Gazet JC: Bilateral carcinoma of the breast. Br J Surg 1980; 67: 514-516. 20. Hungness ES, Safa M, Shaughnessy EA, Aron BS, Gazder PA, Hawkins HH, Lower EE, Seeskin C, Yassin RS, Hasselgren PO: Bilateral synchronous breast cancer: mode of detection and comparison of histologic features between the 2 breasts. Surgery. 2000; 128: 702-707. 206 Onkologia info Onkologia_4_2011.indd 206 2012-03-13 13:50:02
Wojciech M. Wysocki, Tomasz Wojewoda, Aleksandra Grela-Wojewoda, Joanna Wysocka, Jerzy W. Mituś 21. Polednak AP: Bilateral synchronous breast cancer: A population-based study of characteristics, method of detection, and survival. Surgery 2003; 133: 383. 22. Janschek E, Kandioler-Eckersberger D, Ludwig C, Kappel S, Wolf B, Taucher S, Rudas M, Gnant M, Jakesz R: Contralateral breast cancer: molecular differentiation between metastasis and second primary cancer.breast Cancer Res Treat 2001; 67: 1-8. 23. Safa M, Lower EE, Hasselgren PO, Hungness ES, Gazder PA, Aron BS, Shaughnessy EA, Yassin RS: Bilateral synchronous breast cancer and HER-2/ neu overexpression. Breast Cancer Research and Treatment 2002; 72: 195-202. 24. Roubidoux MA, Helvie MA, Lai NE, Paramagul C: Bilateral breast cancer: early detection with mammography. Radiology 1995; 196: 427-431. *ADRES DO KORESPONDENCJI: Jerzy W. Mituś Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie ul. Garncarska 11, 31-115 Kraków tel.: +48 12 422 49 28 e-mail: jerzy.mitus@gmail.com Pracę nadesłano: 06.09.2011 Przyjeto do druku: 01.12.2011 Onkologia info 207 Onkologia_4_2011.indd 207 2012-03-13 13:50:02