Psychiatria w Praktyce Klinicznej P R A C A P O G L Ą D O W A tom 1, nr 1, 30 39 Copyright 2008 Via Medica ISSN 1899 5071 Adam Wichniak 1, Aleksandra Wierzbicka 2, Wojciech Jernajczyk 2 1 III Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie 2 Ośrodek Medycyny Snu, Zakład Neurofizjologii Klinicznej, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Zasady rozpoznawania i leczenia bezsenności Streszczenie Bezsenność jest zaburzeniem polegającym na odczuwaniu przez pacjenta własnego snu jako niewystarczający lub jako sen o złej jakości w wyniku obecności jednego lub kilku spośród następujących objawów: trudności z zasypianiem, trudności w utrzymaniu snu, zbyt wczesne poranne budzenie się, odczuwanie snu jako niedającego wypoczynku. Koniecznym warunkiem rozpoznania bezsenności jest stwierdzenie jej następstw w ciągu dnia polegających na pogorszeniu funkcjonowania lub jakości życia pacjenta. Planując leczenie osoby z bezsennością, należy przestrzegać następujących zasad: po pierwsze diagnoza i ewentualne leczenie przyczynowe, po drugie im dłużej trwa bezsenność, w tym większym stopniu należy uwzględniać leczenie niefarmakologicznie higienę snu i interwencje behawioralne, po trzecie leki promujące sen należy stosować tak, aby nie szkodzić, a więc nie powodować uzależnienia od leków nasennych. Celem pracy było zwięzłe opisanie zasad diagnozowania przyczyn bezsenności, interwencji behawioralnych zapobiegających jej utrwalaniu się i nawrotom, leków promujących sen z uwzględnieniem leków nasennych drugiej generacji, leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, leków przeciwhistaminowych, leków i substancji dostępnych bez recepty oraz nowych możliwości leczenia bezsenności z użyciem leków będacych w trakcie badań klinicznych. Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2008; 1: 30 39 słowa kluczowe: bezsenność, diagnozowanie, terapia poznawczo-behawioralna, leczenie farmakologiczne Adres do korespondencji: dr med. Adam Wichniak III Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii Al. Sobieskiego 9, 02 957 Warszawa tel.: (022) 458 26 54, faks: (022) 458 26 54 e-mail: wichniak@ipin.edu.pl Wstęp Bezsenność jest zaburzeniem polegającym na odczuwaniu przez pacjenta własnego snu jako niewystarczający lub za sen o złej jakości w wyniku obecności jednego lub kilku spośród następujących objawów: trudności z zasypianiem, trudności w utrzymaniu snu, zbyt wczesne poranne budzenie się, odczuwanie snu jako niedającego wypoczynku. Aby móc rozpoznać bezsenność, wystarczy, aby powyższe objawy dotyczące długości i jakości snu były odczuwane przez pacjenta subiektywnie. Z reguły nie ma konieczności weryfikowania długości i jakości snu za pomocą specjalistycznych badań. Natomiast warunkiem koniecznym rozpoznania bezsenności jest stwierdzenie następstw bezsenności w ciągu dnia polegających na pogorszeniu funkcjonowania lub obniżeniu jakości życia pacjenta. Najczęściej stwierdzanymi objawami są: uczucie stałego zmęczenia, brak energii, pogorszenie koncentracji uwagi i sprawności poznawczej, zmienność nastroju, drażliwość [1 3]. Bezsenność jest jednym z najczęstszych zaburzeń prowadzących do zgłoszenia się pacjenta po poradę lekarską. Występowanie kilku trwających kilkanaście dni okresów bezsenności w okresie roku stwierdza się u 20 40% mieszkańców krajów uprzemysłowionych. Osoby te zwykle sięgają po preparaty promujące sen dostępne bez recepty lub proszą o interwencję lekarza pierwszego kontaktu. Poddaje się je wtedy najczęściej leczeniu objawowemu jednym z leków nasennych, które przeważnie są dobrze tolerowane i mogą być stosowane w leczeniu skoja- 30
Adam Wichniak i wsp., Zasady rozpoznawania i leczenia bezsenności rzonym z innymi lekami bez ryzyka powstawania groźnych interacji. Rzadko już podczas pierwszej wizyty pacjenta z bezsennością lekarz znajduje czas na dokładniejsze różnicowanie przyczyn bezsenności i interwencje mające na celu usunięcie czynników ją utrwalających. Postępowanie takie, możliwe do zaakceptowania przy wypisaniu pierwszego opakowania leku nasennego, nie może być już uznawane za prawidłowe podczas kolejnych wizyt pacjenta. Bezsenność może być bowiem objawem chorób psychicznych lub somatycznych. Cechuje się również dużym ryzykiem przechodzenia w zaburzenie przewlekłe. Obecność przewlekłych zaburzeń snu o typie bezsenności, to znaczy takich, które według definicji trwają co najmniej miesiąc (a w praktyce klinicznej przez lata) i negatywnie wpływają na jakość życia i funkcjonowanie pacjenta, stwierdza się w krajach uprzemysłowionych aż u 10 15% osób. Sprawia to, że bezsenność przewlekła należy do najczęstszych zaburzeń psychicznych. Pacjenci z bezsennością przewlekłą przeważnie nie mają szans na wyzdrowienie w wyniku terapii lekami nasennymi. Pomocne są prawidłowe ustalenie diagnozy, co umożliwia leczenie przyczynowe, oraz interwencje niefarmakologiczne, oparte na modelu poznawczo-behawioralnym powstawania bezsenności, mające na celu usunięcie czynników ją utrwalających [2 4]. Zaniedbywanie przez lekarzy interwencji niefarmakologicznych w leczeniu bezsenności oprócz braku prawidłowego ustalenia przyczyny zaburzeń snu należy do najczęstszych przyczyn braku skuteczności leczenia bezsenności i jej utrwalania się. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie zasad rozpoznawania i leczenia bezsenności w takiej kolejności, w jakiej powinno się planować proces leczenia pacjenta z bezsennością, po pierwsze diagnoza i ewentualne leczenie przyczynowe, po drugie leczenie niefarmakologiczne higiena snu i interwencje behawioralne, po trzecie stosowanie leków promujących sen w myśl zasady po pierwsze nie szkodzić, a więc w kontekście leczenia bezsenności przewlekłej przede wszystkim bez doprowadzania do uzależnienia od leków nasennych. Diagnoza różnicowa bezsenności W przypadku skarg pacjenta na pogorszenie jakości snu należy w pierwszej kolejności rozstrzygnąć, czy bezsenność nie jest objawem innej choroby. Najbardziej praktycznym sposobem poszukiwania przyczyny bezsenności jest jej podział w zależności od czasu trwania objawów. Bezsenność przygodna o czasie trwania do kilku dni oraz bezsenność krótkotrwała o czasie trwania do 2 3 tygodni są najczęściej spowodowane czynnikami stresowymi, na przykład: stresem egzaminacyjnym, problemami w pracy, rodzinnymi, finansowymi lub krótko trwającymi chorobami somatycznymi, najczęściej różnego typu infekcjami. Im dłużej trwa bezsenność, im częściej nawraca, im bardziej jej występowanie jest niezależne od tego, co dzieje się w życiu pacjenta, tym bardziej należy podejrzewać obecność schorzeń przewlekłych. Najczęstszą przyczyną przewlekłej bezsenności są zaburzenia i choroby psychiczne, szczególnie zaburzenia afektywne i lękowe. Zaburzenia psychiczne będące wskazaniem do leczenia psychiatrycznego stwierdza się u około 50% pacjentów z bezsennością. Inne częste przyczyny prowadzące do bezsenności przewlekłej to: u 10 20% chorych uzależnienie, zwłaszcza od alkoholu, oraz paradoksalnie uzależnienie od leków nasennych i uspokajających, najczęściej jatrogenne. Kolejne 10 30% osób z zaburzeniami snu cierpi na choroby somatyczne, zwłaszcza choroby związane z odczuwaniem bólu, zaburzeniami metabolicznymi lub hormonalnymi, przewlekłe choroby zapalne, głównie reumatoidalne i autoimmunologiczne, choroby prowadzące do ograniczenia aktywności pacjenta w ciągu dnia, na przykład schorzenia narządu ruchu i choroby neurologiczne [2, 3]. Tylko u około 10 20% pacjentów bezsenność przewlekła jest spowodowana pierwotnymi zaburzeniami snu. Najczęstsze pierwotne zaburzenia snu o typie bezsenności to: bezsenność psychofizjologiczna, bezsenność paradoksalna, zespół niespokojnych nóg, okresowe ruchy kończyn podczas snu, zaburzenia rytmiki okołodobowej, szczególnie zespół opóźnionej fazy snu. U części pacjentów z tej ostatniej grupy uzasadniona może być konsultacja w ośrodku medycyny snu i w wybranych przypadkach wykonanie badań diagnostycznych snu, na przykład badania polisomnograficznego lub aktygraficznego. Pozostali pacjenci, stanowiący ponad 90% osób zgłaszających się po poradę z powodu bezsenności, mogą być skutecznie leczeni w poradniach zdrowia psychicznego we współpracy z lekarzami pierwszego kontaktu. Diagnozę przyczyny bezsenności u tych chorych stawia się na podstawie starannie zebranego wywiadu, którego uzupełnieniem mogą być standaryzowane wywiady, kwestionariusze i skale oraz badania dodatkowe. Przykładowy kwestionariusz do oceny zaburzeń snu oraz wybór najważniejszych skal używanych w diagnostyce bezsenności można znaleźć w niedawno zaktualizowanej i wznowionej monografii poświęconej rozpoznawaniu i leczeniu bezsenności [5]. 31
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2008, tom 1, nr 1 Rycina 1. Schemat poznawczo-behawioralny powstawania i utrwalania się bezsenności błędne koło bezsenności Leczenie behawioralne bezsenności Interwencje niefarmakologiczne w leczeniu bezsenności opierają się na modelu poznawczo-behawioralnym powstawania bezsenności (ryc. 1). Model ten zakłada, że bezsenność, jak każde inne zaburzenie, które często nawraca lub występuje przewlekle, wpływa na zachowanie człowieka oraz na postrzeganie przez daną osobę własnej sytuacji. Zgodnie z tym modelem, aby doszło do powstania bezsenności, muszą współwystępować dwa elementy: wrażliwy biologicznie układ regulujący sen i czuwanie (są to tzw. czynniki predysponujące do powstania bezsenności) oraz czynnik wywołujący bezsenność (tab. 1). Interakcja tych dwóch czynników prowadzi do pogorszenia jakości snu. Jeśli pacjent w wyniku pojawienia się bezsenności nie zmieni swojego trybu życia ani nie skoncentruje się na jakości własnego snu, bezsenność zacznie ustępować tak szybko, jak prędko przeminie czynnik ją wywołujący. Tak najczęściej dzieje się w przypadku bezsenności przygodnej. W bezsenności krótkotrwałej już blisko 50% pacjentów w przypadku zaburzeń snu o typie bezsenności zaczyna zmieniać swój tryb życia i swoje oczekiwania dotyczące snu w taki sposób, że zaburzenia snu narastają zamiast się wycofywać. Im dłużej trwa bezsenność, tym większą rolę zaczynają odgrywać te dodatkowe czynniki (tzw. czynniki utrwalające bezsenność) w patogenezie bezsenności i często są główną przyczyną tego, że pacjent nie zaczyna zdrowieć. Widać to szczególnie wyraźnie w leczeniu schorzeń psychicznych, na przykład w terapii depresji, która jest zwykle długotrwała. Typowy dla większości lekarzy sposób myślenia o bezsenności ( jak tylko pozbędę się czynnika wywołującego, to znaczy depresji, ustąpi bezsenność ) sprawia, że lekarz zbyt mało uwagi poświęca czynnikom utrwalającym bezsenność. Prowadzi to do sytuacji, w której duża część pacjentów już po ustąpieniu objawów depresyjnych nadal skarży się na złą jakość snu i nie jest w pełni zadowolona z efektów leczenia. Dlatego krótka in- Tabela 1. Czynniki predysponujące, wywołujące i utrwalające bezsenność trójczynnikowy model powstawania bezsenności według Spielmana [27] Czynniki predysponujące Czynniki wywołujące Czynniki utrwalające Czynniki genetyczne: obecność Czynniki stresowe: problemy Nadmiernie długi czas bezsenności lub zaburzeń rodzinne, zawodowe, finansowe, spędzany w łóżku psychicznych w rodzinie szkolne Dosypianie poranne Nadmierne wzbudzenie Nagła zmiana trybu życia: Ograniczanie aktywności fizjologiczne (hyperarousal) przeprowadzka, przejście fizycznej, oszczędzający Płeć żeńska na emeryturę tryb życia Osobowość o cechach Choroby somatyczne Przenoszenie aktywności powodujących zwiększoną Choroby i zaburzenia psychiczne niezwiązanej ze snem skłonność do martwienia się Praca zmianowa do sypialni lub rozpamiętywania Szkodliwe używanie substancji Zła higiena snu Wiek psychoaktywnych Zła higiena snu Zła higiena snu 32
Adam Wichniak i wsp., Zasady rozpoznawania i leczenia bezsenności Tabela 2. Techniki poznawczo-behawioralne stosowane w leczeniu bezsenności [4, 6] Techniki behawioralne Techniki poznawcze Technika redukcji czasu snu Techniki restrukturyzacji poznawczej, Technika kontroli bodźców np. dekatastrofizacji Higiena snu Technika zatrzymania myśli Treningi relaksacyjne Technika uruchomiania wyobraźni Biofeedback Technika myślenia paradoksalnego terwencja behawioralna skierowana na czynniki utrwalające zaburzenia snu jest wskazana u każdego pacjenta z bezsennością przewlekłą, niezależnie od jej przyczyny. Do najważniejszych czynników utrwalających bezsenność należy zmiana trybu życia na bardziej oszczędzający. Pacjenci, którzy odczuwają zmęczenie w wyniku gorszej jakości snu, zaczynają wydłużać czas leżenia w łóżku, po bezsennej nocy dosypiają, robią drzemki w czasie dnia, ograniczają aktywność fizyczną. W wyniku zwiększenia długości okresów spoczynku i ograniczenia aktywności osłabieniu ulegają mechanizmy homeostatyczne regulujące sen, decydujące o jego długości i głębokości. W wyniku dosypiania porannego szybko dochodzi natomiast do zaburzeń rytmu okołodobowego. Zaburzenia snu nasilają się. Po stronie poznawczej błędnego koła bezsenności utrzymujące się zaburzenia snu prowadzą do powstania lęku przed zaburzeniami snu. Pacjent zaczyna śledzić jakość swojego snu, próbuje ją wszelkimi sposobami poprawić. W efekcie wzrasta jednak, szczególnie w godzinach wieczornych, stan napięcia, zdenerwowania, nasila się niepewność, jaka będzie ta kolejna noc, w efekcie wzmożone wzbudzenie fizjologiczne prowadzi do pogorszenia jakości snu i błędne koło bezsenności się zamyka [4, 6]. Leczenie niefarmakologiczne bezsenności ma na celu z jednej strony, poprzez interwencje behawioralne, skrócenie czasu spędzanego przez pacjenta w łóżku, z drugiej strony, poprzez interwencje poznawcze, zmniejszenie jego lęku przed zaburzeniami snu (tab. 2). Interwencjami o udowodnionej skuteczności w leczeniu bezsenności są techniki behawioralne, redukcji czasu snu i kontroli bodźców. Są to techniki specyficzne dla leczenia bezsenności i razem z zasadami higieny snu zostaną omówione poniżej. Pozostałe interwencje behawioralne stosowane w leczeniu bezsenności, takie jak biofeedback, treningi relaksacyjne czy interwencje poznawcze, przeważnie są skuteczne tylko wówczas, gdy używa się ich w połączeniu z technikami redukującymi czas spędzany przez pacjenta w łóżku. Techniki poznawcze leczenia bezsenności w dużej części zostały zaczerpnięte z terapii poznawczej innych zaburzeń psychicznych. Katastroficzne przekonania pacjenta dotyczące następstw niewystarczającego snu weryfikuje się za pomocą technik stosowanych w leczeniu lęku uogólnionego. Perfekcjonistyczne podejście pacjenta do jakości własnego snu oraz wieczorny natłok myśli związanych najczęściej z problemami dnia codziennego leczy się przy użyciu technik zaczerpniętych z leczenia zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Do pracy nad niechęcią pacjenta do aktywnego udziału w terapii, porannego wstawania stosuje się techniki poznawcze wykorzystywane w leczeniu depresji [4, 7]. Technika redukcji czasu snu polega na skróceniu ilości czasu spędzanego w łóżku do czasu rzeczywistej długości snu pacjenta. W celu jej prawidłowego realizowania pacjent powinien wypełniać w trakcie leczenia dzienniczek snu, który pozwala na ocenę jego długości w dłuższych okresach (przynajmniej tygodniowych). Dodatkowo dzienniczek snu służy do monitorowania higieny snu pacjenta, dlatego zalecenie choremu z bezsennością prowadzenia takiego dzienniczka powinno być standardowym postępowaniem lekarza. W najprostszej wersji dzienniczek snu powinien się składać z następujących pięciu kolumn: data, godzina położenia się do łóżka/zgaszenia światła, godzina ostatecznego wstania rano, szacunkowa długość snu, szacunkowy czas zasypiania. Bardzo ważne jest zwrócenie uwagi pacjentowi, że czas zasypiania i długość snu powinien on próbować oceniać rano na podstawie swojego odczucia, a nie robić tego z zegarkiem w ciągu nocy. Jeśli średnia długość snu pacjenta na podstawie dzienniczka snu z całego tygodnia wynosi na przykład 5 godzin, a chory spędza w łóżku 8 godzin (czas od momentu położenia się wieczorem do łóżka do czasu ostatecznego wstania rano), poleca się mu skrócenie czasu przebywania w łóżku do 6 godzin (średni czas snu plus 1 godzina). Pozostały czas chory powinien spędzić aktywnie poza łóżkiem, zwiększając 33
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2008, tom 1, nr 1 tym samym swoją biologiczną potrzebę snu. Następnie czas przebywania w łóżku jest co tydzień modyfikowany, co uczy pacjenta aktywnego podejścia do zaburzeń snu. Jeśli wydajność snu (iloraz całkowitego czasu snu do czasu spędzanego w łóżku) przekracza 85 90%, czas pobytu w łóżku jest wydłużany o 15 20 minut, jeśli wydajność snu wynosi poniżej 80%, czas pobytu w łóżku jest o 15 20 minut skracany, jeśli wydajność snu pozostaje na poziomie 80 85%, czas spędzany w łóżku pozostaje bez zmian. Postępowanie takie, mimo że początkowo może prowadzić do pogorszenia funkcjonowania pacjenta w czasie dnia w wyniku skrócenia czasu leżenia w łóżku, w kilkutygodniowym okresie prowadzi do konsolidacji i wydłużenia czasu snu. Dlatego bardzo ważnym zadaniem terapeuty jest stałe motywowanie pacjenta do konsekwentnego skracania czasu przebywania w łóżku w przypadku krótkiego czasu snu [8]. Technika kontroli bodźców ma na celu powiązanie łóżka jako miejsca tylko z aktywnością przyjemną dla pacjenta, taką jak sen lub życie seksualne. Inne rodzaje aktywności, zwłaszcza nieprzyjemne, wynikające z bezsenności, jak oczekiwanie na sen, zostają od łóżka oddzielone. Kolejnym celem jest sprzęgnięcie bodźców promujących sen, jakimi ma być uczucie senności i moment położenia się do łóżka, z pożądanym przez pacjenta czasem rozpoczęcia snu. Polecenia wydawane choremu zwykle obejmują następujące punkty: wieczorem kładź się spać do łóżka tylko jeżeli czujesz się senny; używaj łóżka tylko do snu i życia seksualnego, inne rodzaje aktywności, jak czytanie, oglądanie telewizji, jedzenie, należy wykonywać poza łóżkiem; jeśli nie możesz zasnąć lub po przebudzeniu powrócić do snu w ciągu 20 minut, wyjdź z łóżka i udaj się do innego pomieszczenia, do łóżka powróć dopiero wtedy, gdy znowu poczujesz się senny; wstawaj rano zawsze o tej samej porze, niezależnie od tego, jak spałeś poprzedniej nocy; unikaj drzemek w czasie dnia [6]. Zasady higieny snu mają na celu promowanie zachowań pacjenta pozytywnie wpływających na jakość snu, przy jednoczesnym zwalczaniu zachowań wpływających na sen negatywnie. Najczęściej wydawane polecenia z zakresu higieny snu obejmują następujące zachowania: zaniechanie spożycia nikotyny i kofeiny w ciągu 6 godzin przed planowanym czasem snu; zaniechanie spożywania alkoholu przed planowanym czasem snu; unikanie spożywania ciężkich posiłków oraz dużej ilości płynów w ciągu 3 godzin przed planowanym czasem snu; wzmożenie aktywności fizycznej i umysłowej w trakcie dnia, unikanie wysiłku fizycznego i wzmożonej aktywności umysłowej w ciągu 3 godzin przed planowanym czasem snu; zachowanie stałego czasu kładzenia się do łóżka i wstawania oraz zakaz kładzenia się do łóżka w czasie dnia; unikanie wieczorem silnego światła, należy przy tym zwrócić choremu uwagę, że źródłem silnego światła jest także telewizor oraz ekran komputera; umieszczenia zegara w sypialni w taki sposób, aby nie był on widoczny z łóżka. Samo stosowanie zasad higieny snu w celu leczenia bezsenności nie jest jednak tak skuteczne jak techniki behawioralne redukujące czas spędzany w łóżku, na które korzystnie odpowiada aż 70 80% pacjentów z bezsennością pierwotną [9]. Leczenie farmakologiczne bezsenności Leczenie farmakologiczne, będące podstawową formą leczenia przygodnej i krótkotrwałej bezsenności, w przypadku postaci przewlekłej jest tylko leczeniem uzupełniającym. Przepisanie leku nasennego w pierwszych tygodniach leczenia ma najczęściej na celu przerwanie błędnego koła bezsenności i zsynchronizowanie biologicznych rytmów okołodobowych. Następnie leki nasenne powinny być podawane w sposób przerywany, tylko w okresach zaostrzeń choroby lub przed ważnymi dla pacjenta wydarzeniami życiowymi. W przypadku chorych, którzy wymagają stałego podawania leków promujących sen, należy rozważyć odejście od stosowania leku typowo nasennego i użycie leków promujących sen w innych mechanizmach. Do takich leków zalicza się niektóre leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne i leki przeciwhistaminowe (tab. 3) [10, 11]. W leczeniu zaburzeń snu stosuje się dwie grupy leków nasennych: pochodne benzodiazepiny oraz leki nasenne II generacji, tak zwane zetki, czyli zopiklon, zolpidem i zaleplon. Leki nasenne wywierają działanie nasenne poprzez kompleks receptorowy kwasu gammaaminomasłowego. Aby podkreślić ten fakt, leki nasenne II generacji często określa się terminem niebenzodiazepinowi agoniści receptora GABA. W przypadku benzodiazepin efekt ułatwiający zasypianie i utrzymanie snu jest tylko jednym z szerokiego zakresu działania tych leków [12]. Obecnie przeważa pogląd, że leków tych nie powinno się już stosować we wskazaniu le- 34
Adam Wichniak i wsp., Zasady rozpoznawania i leczenia bezsenności Tabela 3. Najważniejsze grupy leków stosowane w leczeniu bezsenności, dostępne w Polsce Nazwa Szczyt stężenia Czas półtrwania Zalecana dawka Nazwy handlowe we krwi (godziny) (godziny) [mg] Leki nasenne II generacji Zaleplon 0,5 1,1 1 5 10 Selofen Zolpidem 1 1,6 2 3 5 10 Hypnogen, Nasen, Onirex, Polsen, Sanval, Stilnox, Zolpic, ZolpiGen, Zolsana, Zoratio Zopiklon 1 2 5 8 3,75 7,5 Dobroson, Imovane, Zopiratio Leki przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym Doksepina 1 3 11 23 1; 3; 6* Doxepin Mianseryna 2 3 21 61 5 30 Deprexolet, Lerivon, Miansemerck, Miansec, Norserin Mirtazapina 2 20 40 3,25 30 Esprital, Mirtamerc, Mirtastad, Mirtazapine, Teva, Mirtor, Mirzaten, Remeron, Remirta Trazodon CR 4 9 11 25 150 Trittico CR Leki przeciwpsychotyczne Chlorprotiksen 3 8 12 7,5 30 Chlorprothixen Lewomepromazyna 1 4 15 30 2,5 25 Tisercin Olanzapina 5 8 34 2,5 Olanzin, Olzapin, Zalasta, Zolafren, Zolaxa, Zyprexa Prometazyna 1 3 7 14 6,25 25 Diphergan Promazyna 1 4 10 24 12,5 50 Promazin Leki przeciwhistaminowe Hydroksyzyna 2 3 12 20 10 25 Atarax, Hydroxyzinum *Dawki zalecane po prawidłowo wykonanym badaniu klinicznym [28]. Dla pozostałych leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych zalecane dawki minimalne w leczeniu bezsenności pierwotnej wynikają z praktyki klinicznej i nie są poparte prawidłowo wykonanymi badaniami klinicznymi. Obecnie trwa takie badanie dotyczące mirtazapiny. Dostępne w Polsce najmniejsze dawki leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych są 2 10-krotnie większe od dawek stosowanych początkowo w leczeniu bezsenności pierwotnej (np. dla lewomepromazyny). czenie bezsenności. Ze względu na okres półtrwania wynoszący w przypadku większości benzodizepin kilkanaście do kilkudziesięciu godzin leki te akumulują się, jeśli są przyjmowane częściej niż co 3 4 noce. Ich działanie nadal jest wyraźnie zaznaczone w godzinach przedpołudniowych, co powoduje, że pacjenci je przyjmujący doświadczają obniżenia sprawności poznawczej, cechują się zwiększonym ryzykiem upadków, częściej powodują wypadki. Stosowanie benzodiazepin jest przeciwwskazane u osób skarżących się na chrapanie i zaburzenia oddychania podczas snu, nie powinno się ich również podawać pacjentom w wieku podeszłym. Benzodiazepiny mają również niekorzystny wpływ na głębokość snu. Z tych powodów stosowanie tych srodków w leczeniu bezsenności nie będzie omawiane w niniejszym artykule. Zasady ich stosowania można odszukać we wcześniejszych pracach [10, 11]. Leki nasenne II generacji nie posiadają tak wielu działań klinicznych jak benzodiazepiny. Cechują się one korzystniejszym profilem działań niepożądanych w porównaniu z benzodiazepinami. W odróżnieniu od benzodiazepin nie posiadają one również aktywnych metabolitów. Są to leki przeznaczone wyłącznie do leczenia zaburzeń snu. We wskazaniu leczenie objawowe bezsenności przygodnej i krótkotrwałej leki nasenne II generacji powinny być obecnie traktowane jako leczenie z wyboru [10, 11]. Nato- 35
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2008, tom 1, nr 1 miast w bezsenności przewlekłej leki te po przekroczeniu 4-tygodniowego okresu leczenia powinny być podawane w sposób przerywany i traktowane tylko jako leczenie uzupełniające ze względu na możliwość powodowania uzależnienia. Przerywany sposób stosowania leków nasennych oznacza ich przyjmowanie przez maksymalnie 3 kolejne dni oraz przez mniej niż 15 dni w ciągu miesiąca [13, 14]. Najważniejszymi parametrami różnicującymi leki nasenne II generacji są parametry farmakokinetyczne, a zwłaszcza czas biologicznego półtrwania. Lekiem o najkrótszym czasie półtrwania, najszybciej osiągającym maksymalne stężenie w surowicy jest zaleplon. Lek ten jest szczególnie przydatny u chorych z zaburzeniami zasypiania [15]. Zaleplon jako jedyny lek nasenny może być również przyjmowany przy przebudzeniu w nocy, ale nie później niż na 4 godziny przed planowanym czasem wstania z łóżka. Nie poleca się natomiast stosowania zaleplonu w zaburzeniach utrzymania snu obejmujących całą noc. Odmienny profil farmakokinetyczny od zaleplonu ma zopiklon. Zopiklon jest lekiem skutecznym nie tylko w zaburzeniach zasypiania, ale przede wszystkim w zaburzeniach utrzymania snu, w związku z okresem półtrwania obejmującym całą noc. Ze względu na długi okres półtrwania lek ten nie powinien być przyjmowany w nocy, ponieważ następnego dnia wciąż może powodować sedację. Zolpidem jest lekiem o farmakokinetyce pośredniej pomiędzy zaleplonem i zopiklonem, w związku z tym łączy on zalety i wady obu tych leków. Leki przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym są grupą leków obecnie najczęściej stosowaną przez specjalistów medycyny snu w leczeniu przewlekłej bezsenności, mimo że nie mają one rejestracji dla tego wskazania [16]. Zasady i celowość stosowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności zostały omówione przez autorów w wielu wcześniejszych pracach oryginalnych i poglądowych [10, 17, 18]. Najistotniejszym problemem terapii bezsenności lekami przeciwdepresyjnymi jest ustalenie odpowiedniej dawki i czasu podania leku. Dawki stosowane w farmakoterapii bezsenności są kilka lub kilkanaście razy mniejsze od dawek stosowanych w leczeniu depresji. Zazwyczaj czas podania leku powinien poprzedzać o 1 5 godzin czas udania się na spoczynek. Należy go ustalić na podstawie właściwości farmakokinetycznych zapisywanego leku. Zbyt duże dawki używane do zwalczania bezsenności i zbyt późna pora podania leku to najczęstsze przyczyny niepowodzenia terapii. Głównym argumentem przemawiającym za stosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności jest brak powodowania przez nie uzależnienia. Wiele z leków przeciwdepresyjnych ma ponadto unikatową właściwość wydłużania czasu snu głębokiego. Decydując się na podanie leku przeciwdepresyjnego, należy jednak pamiętać, że leki te powinny być łączone z innymi lekami o wiele ostrożniej niż benzodiazepiny i leki nasenne II generacji ze względu na możliwość groźnych interakcji. Do leków przeciwdepresyjnych stosowanych obecnie najczęściej w leczeniu bezsenności zalicza się mianserynę, mirtazapinę i trazodon. Leki przeciwdepresyjne pozbawione działania sedatywnego, na przykład inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), nie są zalecane w leczeniu zaburzeń snu, ponieważ mogą nasilać bezsenność. Część z tych leków podana w małej dawce i o odpowiedniej porze, to znaczy rano, poprzez aktywizację pacjenta w ciągu dnia i hamowanie osi podwzgórze przysadka nadnercza, może jednak prowadzić do poprawy zaburzeń snu. Do takich leków należą prawdopodobnie citalopram i escitalopram [19], sertralina, fluwoksamina. Nie jest natomiast zalecane podawanie w bezsenności fluoksetyny, która cechuje się najmniejszą selektywnością spośród SSRI i może zwiększać również przekaźnictwo noradrenergiczne. Leki o działaniu noradrenergicznym i dopaminergicznym, na przykład wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipran, reboksetyna, buproprion, mogą prowadzić do wyraźnego pogorszenia snu, w związku z tym zawsze powinny być podawane rano i raczej nie należy ich stosować u pacjentów z nasiloną bezsennością [20]. Obserwacje dotyczące korzystnego wpływu leków przeciwpsychotycznych na sen pochodzą głównie z badań chorych na psychozy z grupy schizofrenii. Klasyczne neuroleptyki o działaniu sedatywnym, do których zalicza się promazynę, chlorpromazynę, chlorprotyksen, prometazynę, lewomepromazynę, tiorydazynę, pipamperon, są przeważnie źle tolerowane przez pacjentów z bezsennością. W związku z tym klasyczne neuroleptyki nie znajdują szerokiego zastosowania w leczeniu bezsenności. Natomiast chętnie stosuje się je u pacjentów uzależnionych od alkoholu i leków nasennych, zwłaszcza benzodiazepin, w okresie wczesnej abstynencji. Kolejną grupą chorych, u których warto rozważyć podanie neuroleptyku, są chorzy na zespoły otępienne, zwłaszcza przebiegające z zaburzeniami zachowania i pobudzeniem nocnym (sundowning syndrom). Podając neuroleptyk u pacjenta bez objawów psychotycznych, zawsze należy zaczynać od bardzo małej dawki. Przy 36
Adam Wichniak i wsp., Zasady rozpoznawania i leczenia bezsenności braku skuteczności dawkę leku należy powoli zwiększać. Spośród neuroleptyków drugiej generacji najwięcej badań dotyczących ich korzystnego wpływu na sen opublikowano na temat olanzapiny i kwetiapiny. Risperidon w postaci syropu często stosuje się u pacjentów w wieku podeszłym z okresami pobudzenia w nocy. We wskazaniu zaburzenia snu nie wolno natomiast stosować klozapiny, mimo że ma ona doskonałe działanie promujące sen, ponieważ lek ten ma liczne działania niepożądane, w tym może powodować agranulocytozę, stanowiącą bezpośrednie zagrożenie dla życia pacjenta. Pozostałe leki przeciwpsychotyczne II generacji również mogą wywoływać nasilone objawy niepożądane. W przypadku olanzapiny do najczęstszych należą wzrost apetytu i masy ciała oraz zaburzenia metaboliczne, risperidon może powodować hiperprolaktynemię i objawy pozapiramidowe, kwetiapina spadki ciśnienia tętniczego i zawroty głowy [21, 22]. Z tych powodów również leki przeciwpsychotyczne II generacji nie powinny być stosowane w leczeniu bezsenności jako leki pierwszego wyboru. Leki przeciwhistaminowe stanowią bardzo różnorodną grupę leków działających nasennie poprzez blokadę receptora histaminowego H1. Do leków przeciwhistaminowych dostępnych w Polsce stosowanych w leczeniu bezsenności zalicza się hydroksyzynę (dawkowanie 10 50 mg) oraz występujące najczęściej w postaci preparatów złożonych difenhydraminę i doksylaminę. W mechanizmie przeciwhistaminowym nasennie działają również leki przeciwdepresyjne (np. doksepina, mianseryna i mirtazapina) oraz neuroleptyki (np. prometazyna). Leki te omówiono wcześniej. Działanie leków przeciwhistaminowych na sen nie jest dokładnie poznane. Wydaje się, że potencjał nasenny leków przeciwhistaminowych nie jest silny i ma charakter przemijający [23]. Promujące sen preparaty dostępne bez recepty zawierają najczęściej walerianę (wyciąg z kozłka lekarskiego), melisę, szyszki chmielu, często w postaci preparatów złożonych. Stosowane proporcje składników są bardzo zróżnicowane i rzadko uzasadnione badaniami naukowymi [24]. Z przeglądu prac klinicznych wynika, że preparaty ziołowe powodują bardzo niewiele objawów niepożądanych. Jeśli takie występowały, były one nieliczne i słabo nasilone. Leki ziołowe mogą natomiast tak samo jak preparaty dostępne na receptę wchodzić w interakcje z innymi lekami. Jednoczesne przyjmowanie leków ziołowych i dostępnych na receptę powinno się zawsze odbywać za wiedzą lekarza. Spośród leków ziołowych najwięcej danych z badań naukowych jest dostępnych na temat waleriany [24, 25], która wpływa na sen w mechanizmie GABA-ergicznym i w związku z tym oddziałuje na sen podobnie jak leki nasenne, choć znacznie słabiej. Preparatem dostępnym bez recepty, stosowanym w celu poprawy jakości snu, jest również melatonina. Jest to syntetyczny odpowiednik naturalnego hormonu człowieka wydzielanego przez szyszynkę w odpowiedzi na zapadnięcie zmroku. Melatonina nie jest substancją nasenną w ścisłym tego słowa znaczeniu, ale chronobiotykiem. Jej działanie polega na sprzęganiu rytmów okołodobowych, głównie rytmu snu i czuwania, z rytmem dnia i nocy. Samo działanie nasenne melatoniny jest raczej słabe, sprowadza się głównie do ułatwienia zasypiania. W związku z tym stosowanie melatoniny zaleca się tylko w szczególnych postaciach bezsenności, takich jak zespół opóźnionej fazy snu, zaburzenia snu powodowane podróżami ze zmianą stref czasu, zaburzenia snu powodowane pracą zmianową, zaburzenia snu u osób niewidomych [11]. Obecnie trwają intensywne badania nad lekami, które poprzez promowanie snu w nowych mechanizmach nie powodowałyby uzależnienia i zapewniały profil snu bardziej zbliżony do fizjologicznego. Już niedługo w Polsce powinny być dostępne leki promujące sen poprzez agonistyczne działanie na receptory melatoninowe. W leczeniu zaburzeń depresyjnych rejestrację w Unii Europejskiej niedługo otrzyma agomelatyna, będąca agonistą receptorów melatoninowych i antagonistą receptorów serotoninergicznych 5-HT2C. Ramelteon, pierwszy selektywny agonista receptorów melatoninowych M1, jest na razie zarejestrowany do leczenia bezsenności przewlekłej tylko w Japonii i w Stanach Zjednoczonych. Rejestracja w Europie jest spodziewana w ciągu najbliższych kilkunastu miesięcy [26]. Kolejną obiecującą grupą leków do leczenia bezsenności, znajdującą się dopiero w fazie badań klinicznych, mogą być antagoniści receptorów oreksynowych. Oreksyna jest neuropeptydem produkowanym przez neurony bocznego podwzgórza. Jest ona bezpośrednio zaangażowana w regulację snu i czuwania, jej niedobór stwierdzono w narkolepsji chorobie przebiegającej między innymi z towarzyszącą patologiczną sennością. Podsumowanie Bezsenność jest częstym zaburzeniem, szczególnie wśród osób z zaburzeniami psychicznymi. Jest to schorzenie o dużym ryzyku nawracania i przechodzenia w fazę przewlekłą. Kluczową rolę w zapobieganiu tak niekorzystnemu przebiegowi choroby odgrywają prawidłowe rozpoznanie przyczyny bezsenności i leczenie przyczynowe oraz zapobieganie 37
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2008, tom 1, nr 1 czynnikom utrwalającym bezsenność. W bezsenności przewlekłej warto zwrócić szczególną uwagę na współistnienie schorzeń psychicznych, zwłaszcza zaburzeń afektywnych i lękowych. W dalszej kolejności konieczne jest wykluczenie szkodliwego używania lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych i przewlekłych chorób somatycznych. Najważniejszą rolę w zapobieganiu nawrotom i utrwalaniu się bezsenności odgrywają proste interwencje behawioralne, których wytłumaczenie pacjentowi nie zabiera dużo czasu, a mogą one prowadzić do poprawy w zakresie bezsenności nawet u 70 80% chorych. W wybranych przypadkach celowe może być skierowanie pacjenta na terapię poznawczo-behawioralną. Leczenie objawowe bezsenności przy użyciu leków nasennych II generacji (zolpidemu, zaleplonu i zopiklonu) powinno być stosowane tylko przez okres 2 4 tygodni. W bezsenności przewlekłej leczenie takie powinno być traktowane jako uzupełniające i stosowane w sposób przerywany. W razie konieczności częstego przyjmowania leków promujących sen w bezsenności przewlekłej celowe jest rozważenie zastosowania leku przeciwdepresyjnego o działaniu sedatywnym. PIŚMIENNICTWO 1. American Academy of Sleep Medicine. The International Classification of Sleep Disorders, Diagnostic and Coding Manual. Wyd. 2. American Academy of Sleep Medicine, Westchester 2005. 2. Szelenberger W., Soldatos C. Sleep disorders in psychiatric practice. World Psychiatry 2005; 4: 186 190. 3. Sateia M.J., Nowell P.D. Insomnia. Lancet 2004; 364: 1959 1973. 4. Wichniak A., Wierzbicka A., Sobańska A., Jernajczyk W. Niefarmakologiczne metody leczenia bezsenności. Wiad. Psych. 2005; 1: 57 62. 5. Szelenberger W. Bezsenność. Wyd. II. Via Medica, Gdańsk 2007. 6. Morin C.M., Hauri P.J., Espie C.A., Spielman A.J., Buysse D.J., Bootzin R.R. Nonpharmacologic treatment of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 1999; 22: 1134 1156. 7. Morin C.M., Culbert J.P., Schwartz S.M. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am. J. Psychiatry 1994; 151: 1172 1180. 8. Spielman A.J., Saskin P., Thorpy M.J. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10: 45 56. 9. Stepanski E.J., Wyatt J.K. Use of sleep hygiene in the treatment of insomnia. Sleep Med. Rev. 2003; 7: 215 225. 10. Wichniak A., Murawiec S., Jernajczyk W. Farmakologiczne leczenie bezsenności. Psychiatr. Pol. 2006; 40: 563 577. 11. Szelenberger W. Standardy leczenia bezsenności Polskiego Towarzystwa Badań nad Snem. Sen 2006; 6: A1 A10. 12. Jarema M. Leki przeciwlękowe. W: Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. (red.). Psychiatria. T. III. Urban & Partner, Wrocław 2002; 137 151. 13. Hajak G., Cluydts R., Allain H. i wsp. The challenge of chronic insomnia: is non-nightly hypnotic treatment a feasible alternative? Eur. Psychiatry 2003; 18: 201 208. 14. Mendelson W.B. Hypnotic Medications: Mechanisms of Action and Pharmacologic Effects. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. (red.). Principles and practice of sleep medicine. Elsevier Saunders, Philadelphia 2005; 444 451. 15. Dundar Y., Dodd S., Strobl J., Boland A., Dickson R., Walley T. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short- -term management of insomnia: a systematic review and metaanalysis. Hum. Psychopharmacol. 2004; 19: 305 322. 16. Walsh J.K., Roehrs T. Pharmacologic treatment of primary insomnia. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W. (red.). Principles and practice of sleep medicine. Elsevier Inc., Philadelphia 2005; 749 760. 17. Sobańska A., Wichniak A., Wierzbicka A. i wsp. Mianseryna w leczeniu bezsenności pierwotnej. Sen 2006; 6: 58 63. 18. Wichniak A., Wierzbicka A., Sobańska A. i wsp. Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej u pacjentów nieprzyjmujących leków nasennych i przyjmujących je w przeszłości. Pol. Merk. Lek. 2007; 23: 41 46. 19. Jernajczyk W., Trojecka A., Wierzbicka A., Wichniak A. Citalopram w leczeniu bezsenności pierwotnej. Psychiatria Pol. 2004: 38: 104. 20. Schweitzer P.K. Drugs that disturb sleep and wakefulness. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W. (red.). Principles and practice of sleep medicine. Elsevier Inc., Philadelphia 2005; 499 518. 21. Landowski J. Leki przeciwpsychotyczne II generacji, takie same, ale inne. Wiad. Psych. 2004; 7: 107 112. 22. Rzewuska M. Leki przeciwpsychotyczne. W: Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. (red.). Psychiatria. T. III. Urban & Partner, Wrocław 2003; 1 59. 23. Roth T., Roehrs T., Koshorek G., Sicklesteel J., Zorick F. Sedative effects of antihistamines. J. Allergy Clin. Immunol. 1987; 80: 94 98. 24. Houghton P.J. The scientific basis for the reputed activity of Valerian. J. Pharm. Pharmacol. 1999; 51: 505 512. 25. Donath F., Quispe S., Diefenbach K., Maurer A., Fietze I., Roots I. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry 2000; 33: 47 53. 26. Wilson S., Nutt D. Management of insomnia: treatments and mechanisms. Br. J. Psychiatry 2007; 191: 195 197. 27. Spielman A.J., Caruso L.S., Glovinsky P.B. A behavioral perspective on insomnia treatment. Psychiatr. Clin. North. Am. 1987; 10: 541 553. 28. Roth T., Rogowski R., Hull S. i wsp. Efficacy and safety of doxepin 1 mg, 3 mg, and 6 mg in adults with primary insomnia. Sleep 2007; 30: 1555 1561. Pytania 1. Która z następujących czynności nie jest konieczna, aby móc rozpoznać bezsenność przewlekłą: A. stwierdzenie trudności z zasypianiem, trudności w utrzymaniu snu lub zbyt wczesnego porannego budzenia się B. stwierdzenie następstw bezsenności w ciągu dnia polegających na pogorszeniu funkcjonowania lub jakości życia pacjenta C. obiektywne potwierdzenie skarg pacjenta poprzez wywiad z członkiem rodziny lub badania specjalistyczne aktygrafię lub polisomnografię D. stwierdzenie czasu trwania bezsenności przekraczającego jeden miesiąc 38
Adam Wichniak i wsp., Zasady rozpoznawania i leczenia bezsenności 2. Co jest najczęstszą przyczyną bezsenności przewlekłej: A. zaburzenia psychiczne B. zaburzenia somatyczne C. zaburzenia rytmu okołodobowego D. bezsenność psychofizjologiczna 4. W leczeniu bezsenności przygodnej i krótkotrwałej jako leki z wyboru obecnie uznaje się: A. benzodiazepiny B. zolpidem, zopiklon, zaleplon C. melatonina D. leki przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym 3. Które z zaleceń nie jest ujęte w modelu poznawczo-behawioralnym leczenia bezsenności: A. redukuj czas spędzany w łóżku B. prowadź aktywny tryb życia C. wstawaj rano zawsze o tej samej porze, niezależnie od tego, jak spałeś poprzedniej nocy D. pamiętaj, aby zawsze kłaść się do łóżka przed północą 5. Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu bezsenności przewlekłej przez specjalistów medycyny snu są: A. benzodiazepiny B. zolpidem, zopiklon, zaleplon C. melatonina D. leki przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym Dr med. Adam Wichniak Jest pracownikiem naukowym III Kliniki Psychiatrycznej Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie. Jest specjalistą psychiatrą, terapeutą poznawczo-behawioralnym i specjalistą medycyny snu. Od wielu lat zajmuje się problematyką zaburzeń snu i opublikował wiele prac naukowych na ten temat. 39