Anksjolityki (BZD, buspiron, barbiturany) Krzysztof Urbanowicz Przemysław Wojciechowski GR 3 WWL Aleksandra Beniuk Magdalena Rola GR 4 WWL
Do leków anksjolitycznych zaliczamy: Benzodiazepiny (ostre stany lękowe) Buspiron (skuteczne dla lęku uogólnionego) Barbiturany Oraz niewymienione w tej prezentacji: Hydroksyzyna (skuteczne dla lęku uogólnionego) Przeciwdepresyjne (w leczeniu przewlekłym) Neuroleptyki
Podział ze względu na budowę: 3 grupy: -pochodne 1,4-benzodiazepiny (klonazepam, diazepam, temazepam, klorazepat, flurazepam, lorazepam, flunitrazepam, midazolam, oksazepam) -pochodne 1,5- benzodiazepiny (klobazam) -pochodne trójpierścieniowe benzodiazepiny inaczej triazolobenzodiazepiny (alprazolam, triazolam)
Pochodne benzodiazepiny stanowią jednorodną grupę leków od strony mechanizmu działania. Z klinicznego punktu widzenia różnią się profilem działań psychotropowych.
Mechanizm działania Benzodiazepiny działają pośrednio przez nasilenie powinowactwa GABA do receptorów GABA-A, zwiększając częstotliwość otwarcia kanału chlorkowego Nie są w stanie same pobudzić receptora GABA-A jest to agonizm niebezpośredni..
Rycina pochodzi z Kompendium farmakologii i toksykologii Mutschlera str. 85
Receptory dla BZD są to miejsca wiążania BZD w komplekcie receptorowym GABA-A, różne od miejsca wiązania GABA BDZ 1 receptor neuronalny. Występuje w móżdżku i korze mózgowej. Prawdopodobnie odpowiedzialne za anksjolityczne i przeciwdrgawkowe działanie pochodnych benzodiazepiny. BDZ 2 receptor neuronalny. Występuje w hipokampie, prążkowiu, korze mózgowej, podwzgórzu i rdzeniu kręgowym. Odpowiedzialne za działanie uspokajające benzodiazepin. BDZ 3 receptor obwodowy pozaneuronalny. Występuje w nadnerczach, śliniankach, jądrach, jajnikach, nerkach i komórkach glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym.
Pełny agonista: Związek wykazujący zdolność wywoływania amnezji i ataksji, przy małym lub średnim stopniu wysycenia receptorów Częściowy agonista: Związek niewywołujący atakcji i amnezji, niehamujący drgawek, aktywny przeciwlękowo przy dużym stopniu wysycenia receptorów. Hamuje działanie sedatywne pełnych agonistów Antagonista: Związek antagonizujący wszystkie skutki działania agonistów receptorowych, pozbawiony jest własnego działania Diazepam, triazolam Bretazenil, imidazenil, abekarnil Flumazenil
Podział agonistów receptorów BZD (dla zainteresowanych) FAM (full allosteric modulators): Duża skuteczność i siła wobec większości podtypów receptorów GABA-A/BDZ SAM (selective allosteric modulators): Duża siła i skuteczność wobec niektórych tylko podtypów receptorów GABA-A/BZD PAM (partial allosteric modulators): Duża siła, mała skuteczność (aktywność wewnętrzna) wobec wielu podtypów receptorów GABA-A/BZD Triazolam, alprazolam Zolpidem, zaleplon, abekarnil Imidazenil, bretazenil
Zdolność hamowania neuronów przez pochodne benzodiazepiny jest ograniczona, ponieważ zależy od łatwo wysycającej się aktywacji receptora GABA-A przez kwas y-aminomasłowy. Pacjent po przedawkowaniu zaśnie bez depresji ośrodka oddechowego. Depresja wystąpi przy zatruciu mieszanym: BZD + inny depresant (np. barbiturany, alkohol)
Natomiast barbiturany działają niezależnie od GABA przez swoje miejsce rozpoznawcze, bezpośrednio regulując długość i częstotliwość otwarć kanału chlorkowego. Może to prowadzić w stopniu zależnym od dawki do bardzo głębokiego i długotrwałego hamowania wielu podstawowych funkcji mózgu. Po przedawkowaniu pacjent zaśnie z depresją ośrodka oddechowego oraz naczyniowego.
Wywierane działanie Przeciwlękowe (anksjolityczne) Uspokajające (sedacja) Nasenne (ale zaburzają strukturę snu przyspieszają zaśnięcie, ale skracają REM i wydłużają non-rem powodując, że sen jest niepełnowartościowy) Rozluźniające mięśnie (miorelaksacyjne) Przeciwdrgawkowe Niepamięć wsteczna (amnestyczne)
Wywierane działanie 1.Działają depresyjnie na układ limbiczno-talamiczny. W wyniku tego występuje działanie uspokajające, anksjolityczne, nasenne, przeciwdrgawkowe. 2.Działają hamująco na połączenia wielosynaptyczne w rdzeniu kręgowym (zwiotczenie mięśni prążkowanych).
Wywierane działanie 3.Powodują zmniejszenie przepływy mózgowego oraz zmniejszają zużycie tlenu przez tkankę mózgową. 4.Nie działają p/bólowo, ale nieznacznie zmniejszają reakcję na bodźce bólowe.
Substancja czynna, zastosowanie, preparat Nazwa handlowa *
Substancja czynna, zastosowanie, preparat c.d. * * Nazwy handlowe preparatów aktualne na dzień 11-01-2016
Podział ze względu na czas działania Krótkodziałające (godz) -midazolam (1,5-3) Średnio działające -alprazolam (do 24) -lorazepam (12-18) -nitrazepam (15- do nawet 38) -oksazepam (12-18) -temazepam (12-18)
Podział ze względu na czas działania c.d. Długodziałające -Diazepam (>24) -Klonazepam (>24) -Klorazepat (>24) -kwazepam (70-150) (niedostępny w Polsce)
Nazwa Alprazolam Chlordiazepoksyd Klobazam Klorazepat Diazepam Lorazepam Oksazepam Prazepam Metabolizm Utlenianie Utlenianie Utlenianie Utlenianie Utlenianie Sprzęganie Sprzęganie Utlenianie Z punktu widzenia procesów metabolicznych pochodne benzodiazepin można podzielić na: Podlegające procesom utlenienia w wątrobie. W rezultacie powstają aktywne farmakologicznie pochodne, które są dalej metabolizowane przed ich wydaleniem z organizmu. Niepodlegające metabolizmowi; leki należące do tej grupy są bezpośrednio sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane.
Wskazania Zaburzenia lękowe (ostre/zaostrzone stany lękowe, stosowane krótko max 2 tygodnie) Bezsenność (objawowo, nitrazepam, estazolam, stosowane u pacjentów starszych stosujących je od dawna, należy rozważyć stopniowe przejście na inny preparat nie BZD) Przerwanie napadu dragawkowego (BZD działające długo (klonazepam, diazepam)
Wskazania c.d. Nadmierna spastyczność mięśni (kiedyś stosowany tetrazepam, obecnie wycofany) Leczenie objawów odstawiennych (alkoholowy zespół odstawienny, inne uzależnienia) złoty standard Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi i diagnostycznymi (midazolam, diazepam) Sedacja z zachowaniem świadomości, sedacja w OIOM (midazolam)
Przeciwwskazania Stosowanie długotrwałe Intoksykacja innymi substancjami działającymi depresyjnie na OUN (barbiturany, opioidy, alkohol), Miastenia gravis Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Przeciwwskazania CIĄŻA i LAKTACJA Nie stosować u kobiet w ciąży zespół wiotkiego dziecka, Nadużywanie BZD w ciąży prowadzi do zespołu odstawiennego u dziecka.
Działania niepożądane Uczucie senności i zmęczenia Upośledzenie sprawności psychofizycznej, funkcji intelektualnych i zaburzenia funkcji poznawczych (zwłaszcza u osób starszych) Zawroty głowy, zaburzenia widzenia, oczopląs Ataksja, dyzatria Obniżenie napięcia mięśniowego, niezborność ruchów, wzrost ryzyka upadków i złamań (szczególnie osoby starsze) Reakcje paradoksalne- pobudzenie psychoruchowe, agresja (szczególnie u dzieci i osób starszych)
Działania niepożądane Śpiączka (przy intoksykacji) Tolerancja Uzależnienie Zespół z odbicia Potencjalna depresja ośrodka depresyjnego (np. w intoksykacji innymi środkami działającymi depresyjnie na ośrodek oddechowy) Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe
Tolerancja Zjawisko polegające na coraz słabszym działaniu leku w miarę jego przyjmowania zmuszające do zwiększenia dawki w celu uzyskania tego samego skutku.
Uzależnienie Psychiczne i lub fizyczny stan konieczności przyjmowania substancji w celu doświadczenia jej wpływu na psychikę, a także uniknięcia przykrych objawów towarzyszących jej brakowi. Ujawnia się również szkodliwy wpływ na środka uzależniającego na osobowość i otoczenie
Uzależnienie BZD Wg WHO zażywanie leków z tej grupy przez okres dłuższy niż 4 miesiące prowadzi do wytworzenia zależności lekowej. Okres leczenia nie powinien przekraczać 4 tygodni (zwłaszcza dotyczy to dużych dawek)
Zespół z odbicia Nasilenie objawów występujących przed leczeniem np. lęk, bezsenność (występuje przy nagłym przerwaniu nawet krótkiej terapii -głównie BZD krótkodziałającymi).
Uzależnienie-objawy odstawienia Po nagłym odstawieniu mogą wystąpić objawy abstynencyjne: Działanie przeciw lękowe: lęk, niepokój, dysforia Działanie uspokajające: pobudzenie Działanie nasenne: bezsenność, koszmary senne Działanie przeciw drgawkowe: napady drgawkowe, padaczka (głównie po klonazepamie) Inne: bóle i zawroty głowy, potliwość, jadłowstręt U osób starszych: dezorientacja, zaburzenia świadomości
Interakcje Alkohol nasila działanie BZD(nasila wchłanianie i depresyjny wpływ na OUN działanie na ten sam receptor). W związku z tym nie należy stosować u pacjentów pod wpływem alkoholu, Środki znieczulenia ogólnego, Leki nasenne, Leki psychotropowe, Opioidy, Leki zwiotczające, Leki p/drgawkowe, Leki antyhistaminowe.
Leczenie zatrucia Flumazenil swoista odtrutka, konkurencyjny antagonista receptora benzodiazepinowego (wiąże się do swoistych miejsc na receptorze GABA A). Wskazania: zatrucie BZD
Leczenie zatrucia c.d. Brak poprawy po podaniu Flumazenilu wyklucza zatrucie BZD Po podaniu Flumazenilu może wystąpić napad drgawek W wypadku wystąpienia drgawek po podaniu Flumazenilu podajemy BARBITURANY.
Zasady bezpiecznego stosowania BZD Bezpieczny czas podawania 2-4 tyg, Zalecane formy o dłuższym działaniu (mniejsze ryzyko zespołu z odbicia i objawów odstawiennych Po zakończeniu leczenia dawkę zmniejszać o ¼ co 2 tygodnie.
RECEPTA RELANIUM - TABLETKI Rp. Relanium 0.005 In tabulettis No 10 S. Doraźnie w stanach napadu lęku max 2 tabletki (Pięćdziesiąt miligramów diazepamu)
RELANIUM RECEPTA WLEWKA Przerwanie napadu drgawek Rp. Relsed 0,01 In enema No 3 S. W razie napadu drgawek dorośli 2 wlewki doodbytniczo w razie braku efektu 1 wlewkę powtórzyć po 10 min (trzydzieści miligramów diazepamu)
Na spanie doraźnie (głownie osoby starsze przyzwyczajone do danego leku)- nitrazepam Rp. Nitrazepam GSK 0,005 In tabulettis No 20 S. 1x 1 przed snem (sto miligramów nitrazepamu) Należy rozważyć przestawienie pacjenta na inne leki nasenne z godnie z zasadami kończenia terapii BZD.
Na lęk- alprazolam Rp. Xanax 0.001 In tabulettis No 10 S. 1x 1 wieczorem (dziesięć miligramów alprazolamu)
RECEPTA ZATRUCIE Rp. Anexate 0,0005/5ml In ampullis No 5 S. 2 ampułki dożylnie powtórzyć po 20-60 min do maksymalnej dawki 3 mg.
Uzależnienie-objawy odstawienia Oraz: nadwrażliwość na bodźce (dźwięki, światło, zapach), wrażenie poruszania się przedmiotów, zaburzenia pamięci, omamy, zaburzenia świadomości (splątanie), derealizacja, depersonalizacja, tachykardia, zlewne poty, biegunki, jadłowstręt.
Buspiron Częściowe agonistyczne działanie na receptor 5 HT-1A (hamuje jego aktywność receptorową) Rp. Spamilan 0,005 in tabulettis No 20 S. 3x1 doustnie
Buspiron a BZD Działanie Buspiron BZD Bezpośredni wpływ na lęk 0 + Wpływ na pobudzenie psychotyczne 0 + Działanie przeciwdrgawkowe 0 + Wpływ na objawy depresji + Alprazolam Wpływ na napady paniki 0 + Nasilenie działania SSRI w zespołach obsesyjnokompulsyjnych + 0 Nasilenie wpływu alkoholu 0 + Objawy euforii (odhamowania) 0 + Potencjał uzależniający 0 +
Leki nasenne NOWEJ GENRACJI Leki Z łącza się z tym samym receptorem benzodiazepinowym nie będąc BZD. Stosować tylko jako leki ułatwiające zasypianie.
LEK T1/2 (GODZINA) NAZWA HANDLOWA WSKAZANIA ZALEPLON 2 MORFEO 0,01 BEZSENNOŚĆ ZOLPIDEM 1-2 NASEN 0,01 POLSEN 0,01 BEZSENNOŚĆ ZOPIKLON 5-7 IMOVANE 0,0075 BEZSENNOŚĆ
Zasady stosowania leków Z Leki należy przyjmować w łóżku tuż przed snem (działają szybko i krótko). Nie zaburzają sprawności następnego dnia. Nie stosować przewlekle także wywołują UZALEŻNIENIE Mogą wystąpić reakcje paradoksalne (przy większych dawkach Samnambulizm). Obecnie zalecana dawka Zolpidemu 5mg
Wady i Zalety leków Z Zalety: Bardzo krótki czas działania, Nie zaburzają faz snu, Nie zaburzają sprawności następnego dnia. Wady: Ryzyko uzależnienia(mniejsze niż przy BZD), Reakcje paradoksalne.
Recepta leki Z Rp. Polsen 0.01 In tabulettis No 20 S. 1x 1 przed snem po położeniu się do łóżka (dwieście miligramów zolpidemu)
Nazwa leku Całkowity okres półtrwania [h] Tmax Eliminacja Senność następnego dnia Flurazepam 47-100 30-60 Wolna Tak Nitrazepam 30 3 Wolna Tak Temazepam 10-20 2-3 Pośrednia Tak Triazolam 2-4 2 Szybka Nie Zolpiklon 3,5-5,5 1 Szybka Nie Zolpidem 1,5-2,4 2,2 Szybka Nie Zaleplon 1 1 Szybka Nie
Barbiturany Są agonistami rp. GABA A Utraciły swoje pierwotne znaczenie jako leki nasenne i uspokajające, gdyż wywołują liczne działania niepożądane Wyj. Stanowią leki złożone zawierające fenobarbital jako środek uspokajający tj. Milocardin (krople), Bellergot (tabletki)
Przeciwwskazania: zatrucia substancjami o działaniu depresyjnym na OUN, wstrząs, ciężkie choroby serca, wątroby, porfiria Nadal stosowane w tzw. chirurgii jednego dnia, do znieczulenia ogólnego stosowane są następujące barbiturany: Metoheksital (obecnie niedostępny w Polsce) Tiopental Fenobarbital stosowany jest jako lek przeciwpadaczkowy
Działania niepożądane barbituranów depresja ośrodka oddechowego, działanie kardiodepresyjne, indukcja cytochromu P-450, wykazują niski wskaźnik terapeutyczny, niemożność wykonania precyzyjnych czynności ruchowych, ataksja, koszmary nocne, senność
Tiopental Anestetyk dożylny (podanie dotętnicze może prowadzić do ciężkich zaburzeń ukrwienia i uszkodzenia tkanek) Pacjent zasypia już w trakcie przeprowadzania iniekcji, a utrata przytomności związana jest z hamowaniem wstępującego układu siatkowatego Zmniejszają przepływ mózgowy Zmniejszają ciśnienie perfuzyjne Wzrost ryzyka wystąpienia depresji oddechowej Rzadko dochodzi do wymiotów Szybkie wybudzenie po zabiegu Brak działania analgetycznego
Fenobarbital Najstarszy i najtańszy lek przeciwpadaczkowy Wiąże się z rec. GABA-A, przedłuża otwarcie kanałów chlorkowych Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność, zaburzenia pamięci, trudności w nauce Interakcje lekowe: diklofenak, ibuprofen, naproksen, piroxicam zmniejszają działanie fenobarbitalu
Bibliografia Farmakologia Kostowski Farmakologia Mutschlera Materiały Zakładu Farmakiologii i Toksykologii UMED Łódź Interna Szczeklika 2014/15 Patofizjologia Maśliński www.mp.pl www.google.pl www.wikipedia.org