RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 203275 (21) Numer zgłoszenia: 348608 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 22.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 22.12.1999, PCT/DK99/00728 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 06.07.2000, WO00/39112 PCT Gazette nr 27/00 (51) Int.Cl. C07D 307/87 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu (30) Pierwszeństwo: 23.12.1998,DK,PA199801718 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.06.2002 BUP 12/02 (73) Uprawniony z patentu: H. LUNDBECK A/S,Valby-Copenhagen,DK (72) Twórca(y) wynalazku: Hans Petersen,Vanlose,DK Poul Dahlberg Nielsen,Vig,DK (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.09.2009 WUP 09/09 (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, Rzecznik Patentowy, PATPOL Sp. z o.o. PL 203275 B1
2 PL 203 275 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu, który jest związkiem pośrednim, stosowanym do wytwarzania dobrze znanego leku antydepresyjnego citalopramu, to jest 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu. Citalopram jest dobrze znanym lekiem antydepresyjnym, obecnym od kilku lat na rynku, i ma następujący wzór: Jest to selekt5rwny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), a zatem posiada działanie antydepresyjne. Czynność antydepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A.Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987, 75, 478-486. Citalopram wytwarza się sposobem opisanym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4650884, zgodnie z którym 5-cyjanoftalid poddaje się dwóm kolejnym reakcjom Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym, a otrzymany związek o wzorze poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego. Enancjomery citalopramu można otrzymać sposobem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4943590, to jest przez rozdział enancjomerów związku pośredniego o wzorze II i enancjoselektywne zamknięcie pierścienia, z wytworzeniem żądanego enancjomeru. Tak więc, 5-cyjanoftalid jest ważnym półproduktem do wytwarzania citalopramu i jest ważne wytwarzanie tej substancji o odpowiedniej czystości, dogodnym i tanim sposobem. Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu opisano w Bull. Chem. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 oraz w Levy i Stephen, J. Chem. Soc, 1931, 867. Sposobem tym 5-aminoftalid przekształca się w odpowiadający 5-cyjanoftalid przez diazowanie, a następnie reakcję z CuCN. 5-Aminoftalid otrzymano z 4-aminoftalimidu w dwuetapowej procedurze redukcji. Syntezę pewnych alkilo- i fenylonitryli z chlorków kwasowych opisano w Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508 i w Tetrahedron, 1998, 54, 9281. Jakkolwiek wiele innych sposobów zawiodło, to okazało się, że 5-cyjanoftalid można otrzymać z wysoką wydajnością za pomocą dogodnej i taniej procedury, wychodząc z 5-karboksyftalidu. Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu z 5-karboksyftalidu, polegający na: a) konwersji 5-karboksyftalidu do amidu o wzorze IV
PL 203 275 B1 3 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C 1-6 -alkilową; przy czym konwersję prowadzi się: (i) albo poprzez ester o wzorze VI w którym R 1 oznacza grupę C 1-6 -alkilową lub fenylową, przez działanie na 5-karboksyftalid alkoholem R 1 OH w obecności kwasu i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C 1-6 -alkiloaminą; (ii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII: przez działanie na 5-karboksyftalid POCI 3, PCI 5 lub SOCI 2, i następnie amidowanie chlorku kwasowego o wzorze VII amoniakiem lub C 1-6 -alkiloaminą; (iii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII i ester o wzorze VI: w którym R 1 oznacza grupę C 1-6 -alkilową lub fenylową, przez działanie na 5-karboksyftalid POCI 3, PCI 5 lub SOCI 2, reakcję tak utworzonego chlorku kwasowego o wzorze VII z alkoholem R 1 OH i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C 1-6 -alkiloaminą; i b) następnie reakcji amidu o wzorze IV z czynnikiem odwadniającym z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu o wzorze V
4 PL 203 275 B1 Konwersję 5-karboksyftalidu w amid o wzorze IV można prowadzić ester o wzorze VI, albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII, albo poprzez ester i chlorek kwasowy: przy czym R 1 oznacza grupę C 1-6 -alkilową lub fenylową. Chlorek kwasowy dogodnie otrzymuje się przez działanie na 5-karboksyftalid POCI 3, PCI 5 lub SOCI 2 bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub toluen zawierający katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu. Ester otrzymuje się przez działanie na 5-karboksyftalid alkoholem R 1 OH, gdzie R 1 ma znaczenia podane powyżej, w obecności kwasu, korzystnie kwasu mineralnego lub kwasu Lewisa, takiego jak HCl, H 2 SO 4, POCI 3, PCI 5 lub SOCI 2. Alternatywnie, ester można otrzymać z chlorku kwasowego przez reakcję z alkoholem. Ester o wzorze VI lub chlorek kwasowy o wzorze VII przekształca się następnie w amid o wzorze IV przez amidowanie amoniakiem lub C 1-6 -alkiloaminą, korzystnie t-butyloaminą. W opisie i zastrzeżeniach określenie grupa C 1-6 -alkilowa odnosi się do rozgałęzionych lub nierozgałęzionych grup alkilowych, mających od jednego do sześciu atomów węgla, włącznie, takich jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2,2-dimetylo-1-etyl i 2-metylo-1-propyl. Jako środek odwadniający w etapie (b) można stosować dowolny odpowiedni środek odwadniający, a optymalny środek może łatwo ustalić specjalista. Przykładami odpowiednich środków odwadniających są SOCI 2, POCI 3 i PCI 5, korzystnie SOCI 2. Reakcję w etapie (b) prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, sulfolan lub dogodnie acetonitryl. Gdy reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, stosuje się 1,0-1,5, korzystnie 1,0-1,2 równoważnika środka odwadniającego na równoważnik amidu o wzorze V. Ponadto, jeśli stosuje się rozpuszczalnik, może być potrzebna katalityczna ilość N,N-dimetyloformamidu, w szczególności kiedy jako środek odwadniający stosuje się SOCI 2. Korzystnie, stosuje się toluen jako rozpuszczalnik, w razie potrzeby w obecności katalitycznej ilości N,N-dimetyloformamidu. Reakcję w etapie (b) prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Czas reakcji nie jest ważny i może być łatwo ustalony przez fachowca. 5-Cyjanoftalid można wyodrębnić w sposób typowy, na przykład przez dodanie wody, filtrację i następnie przemycie kryształów. W razie potrzeby można przeprowadzić dodatkowe oczyszczanie przez rekrystalizację. W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku, R we wzorze IV oznacza H lub t-butyl. Kiedy reakcję w etapie (a) prowadzi się poprzez ester, R 1 korzystnie oznacza metyl lub etyl. W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku 5-karboksyftalid o wzorze III poddaje się reakcji z alkoholem R 1 OH, korzystnie etanolem, w obecności POCI 3, otrzymując odpowiadający ester o wzorze VI, który następnie poddaje się reakcji z amoniakiem z wytworzeniem 5-karbamoiloftalidu, który z kolei poddaje się reakcji z SOCI 2 w toluenie, zawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu. Zaskakujące jest, że praktycznie wcale nie przebiega reakcja na pierścieniu laktonowym. Zgodnie z tym sposobem według wynalazku 5-cyjanoftalid otrzymuje się z wysoką wydajnością i sposobem bardziej dogodnym niż sposoby znane, przy zastosowaniu bardziej dogodnych i tańszych reagentów i warunków. 5-Karboksyftalid stosowany jako substrat można otrzymać sposobami opisanymi w patencie USA nr 3607884 lub patencie niemieckim nr 2630927, to jest przez reakcję stężonego roztworu kwasu tereftalowego z formaldehydem w ciekłym SO 3 lub przez elektrochemiczne uwodornianie kwasu trimelitowego.
PL 203 275 B1 5 Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Wytwarzanie 5-cyjanoftaIidu 5-Chlorokarbonyloftalid 5-Karboksyftalid (53 g, 0,3 moli) zawieszono w toluenie (200 ml) i chlorku tionylu (44 g, 0,6 moli). Dodano N,N-dimetyloformamid (DMF) (1 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano n-heptan (200 ml). Utworzone kryształy zebrano i przemyto heptanem (100 ml). Wydajność 52 g, 88%. Temperatura początku przemiany w DSC: 131 C. 1 H-NMR (CDCI 3, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (IH, d, J=7,5Hz), 8,28 (1H, d, J=7,5Hz), 8,3 (1H, s). 13 C-NMR (CDCI 3, 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1, 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0. 5-tert-Butylokarbamyloftalid Metoda A 5-Karboksyftalid (36 g, 0,2 moli) zawieszono w chlorku tionylu (100 ml). Dodano DMF (1,5 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 1 godzinę. Dodano toluen (200 ml) i odparowano rozpuszczalniki pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (200 ml) i dodano do roztworu tert-butyloaminy (31 g, 0,42 moli) w THF (200 ml) w temperaturze 5 C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie wylano mieszaninę reakcyjną do wody z lodem (400 ml) i odsączono wytrącone kryształy. Kryształy przemyto wodą (100 ml). Wydajność: 41 g, 87%. Temperatura początku przemiany w DSC: 189,5 C. Metoda B. Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (39 g, 0,2 moli) w THF (200 ml) dodano do roztworu tert-butyloaminy (19 g, 0,25 moli) i trietyloaminy (26 g, 0,25 moli) w THF (200 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (500 ml). Utworzoną krystaliczną substancję zebrano i przemyto wodą (100 ml). Wydajność 42,5 g, 91%. Temperatura początku przemiany w DSC: 192 C. Czystość: 99,5% (hplc, pole powierzchni pod pikiem). 1 H-NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,95 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,04 (1H, s). 13 C-NMR (DMSO-d 6, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70,0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3, 147,2, 165.5, 170,1. 5-Etoksykarbonyloftalid Metoda A 5-Karboksyftalid (37 g, 0,2 moli) zawieszono w etanolu (400 ml). Wkroplono POCI3 (10 g, 0,07 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wykrystalizował tytułowy związek. Kryształy odsączono i przemyto etanolem (50 ml). Wydajność: 35 g, 87%. Temperatura początku przemiany w DSC: 151 C. 1 H-NMR (DMSO-d 6, 250 MHz): 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (1H, d, J=7,5Hz), 8,12 (1H, d, J=7,5Hz). 13 C-NMR (DMSO-d 6, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70,1, 124,0, 125,2, 128,8, 129.6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8. Metoda B. 5-Chlorokarbonyloftalid (39 g, 0,2 moli) zawieszono w etanolu (200 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 15 minut. Po ochłodzeniu utworzoną krystaliczną substancję odsączono i przemyto etanolem (50 ml). Wydajność: 36 g, 88%. Temperatura początku przemiany w DSC: 151 C. 5-Karbamyloftalid Metoda A 5-Etoksykarbonyloftalid (41 g, 0,2 moli) zawieszono w amoniaku (10 M roztwór w metanolu, 200 ml) w reaktorze ciśnieniowym. Utrzymywano temperaturę reakcji 80 C przez 20 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wylano na lód (250 g) i ustawiono ph na ph=1, stosując stężony kwas chlorowodorowy. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Utworzone kryształy odsączono i przemyto wodą (4x100 ml) i wysuszono pod próżnią. Wydajność: 33 g, 93%. Temperatura początku przemiany w DSC: 237 C. 1 H-NMR (DMSO-d 6, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (1H, s(nh)), 7,92 (1H, J=7,5Hz), 8,06 (1H, d, J=7,5Hz), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s(nh)). 13 C-NMR (DMSO-d 6, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.
6 PL 203 275 B1 Metoda B 5-Chlorokarbonyloftalid (20 g, 0,1 moli) rozpuszczono w THF (100 ml) i dodano do wodorotlenku amonu (50 ml) w wodzie z lodem (300 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i wytrącone kryształy odsączono. Kryształy przemyto wodą (100 ml) i wysuszono pod próżnią. Wydajność: 17,1 g, 97%. Temperatura początku przemiany w DSC: 237 C. 5-Cyjanoftalid Metoda A Suchy 5-karbamyloftalid (36 g, 0,2 moli) zawieszono w toluenie (600 ml) i dodano chlorek tionylu (36 g, 0,3 moli). Dodano DMF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 75 C przez 6 godzin. Usunięto toluen (100 ml) przez destylację, a pozostały roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Utworzone kryształy odsączono i przemyto toluenem (150 ml) i wodą (100 ml). Produkt rekrystalizowano z toluenu. Wydajność: 22 g, 80%. Temperatura początku przemiany w DSC: 203 C. Metoda B. Tert-butylokarbamyloftalid (23,3 g, 0,1 moli) zawieszono w chlorku tionylu (100 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Dodano toluen (100 ml) i usunięto rozpuszczalniki pod próżnią. Tytułowy produkt krystalizowano z kwasu octowego lub toluenu. Wydajność 15,5 g, 93% z toluenu. Temperatura początku przemiany w DSC: 203 C. czystość: 98% (hplc, pole powierzchni pod pikiem). Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu, znamienny tym, że przeprowadza się: (a) konwersję 5-karboksyftalidu o wzorze III do amidu o wzorze IV w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C 1-6 -alkilową, przy czym konwersję prowadzi się: (i) albo poprzez ester o wzorze VI w którym R 1 oznacza grupę C 1-6 -alkilową lub fenylową, przez działanie na 5-karboksyftalid alkoholem R 1 OH w obecności kwasu i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C 1-6 -alkiloaminą; (ii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII:
PL 203 275 B1 7 przez działanie na 5-karboksyftalid POCI 3, PCI 5 lub SOCI 2, i następnie amidowanie chlorku kwasowego o wzorze VII amoniakiem lub C 1-6 -alkiloaminą; (iii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII i ester o wzorze VI: w którym R 1 oznacza grupę C 1-6 -alkilową lub fenylową, przez działanie na 5-karboksyftalid POCI 3, PCI 5 lub SOCI 2, reakcję tak utworzonego chlorku kwasowego o wzorze VII z alkoholem R 1 OH i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C 1-6 -alkiloaminą; (b) następnie reakcję amidu o wzorze IV z czynnikiem odwadniającym z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu o wzorze V 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a)(i) stosuje się kwas mineralny lub kwas Lewisa, korzystnie HCl, H 2 SO 4, POCI 3, PCI 5, lub SOCI 2. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R 1 oznacza metyl lub etyl. 4. Sposób według 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako czynnik odwadniający w etapie (b) stosuje się POCI 3, PCI 5 lub SOCI 2, korzystnie SOCI 2. 5. Sposób według 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że reakcję w etapie (b) prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, sulfolan lub acetonitiyl, korzystnie w toluenie. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako czynnik odwadniający w etapie (b) stosuje się SOCI 2, i reakcję prowadzi się w toluenie zawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu. 7. Sposób według 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że R oznacza H lub tert-butyl. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 5-karboksyftalid o wzorze III poddaje się reakcji z alkoholem R 1 OH, korzystnie etanolem lub metanolem, w obecności POCI 3, z wytworzeniem estru o wzorze VI, który następnie poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując 5-karbamoiloftalid, który z kolei poddaje się reakcji z SOCI 2 z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że 5-karboksyftalid o wzorze III poddaje się reakcji z etanolem, w obecności POCI 3, z wytworzeniem estru o wzorze VI, który następnie poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując 5-karbamoiloftalid, który z kolei poddaje się reakcji z SOCl 2 z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu.
8 PL 203 275 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.