Krzysztof Simon Manifestacje kliniczne zaka eñ HIV u doros³ych: nowotwory Rozdzia³ VI Wstêp Od lat wiadomo, że z upośledzeniem odporności typu komórkowego wiąże się zwiększona zapadalność na liczne nowotwory, przede wszystkim wykazujące związek etiopatogenetyczny z niektórymi czynnikami zakaźnymi. Szczególnie wyraźnie manifestuje to się w przebiegu zakażeń HIV/AIDS większość chorób nowotworowych definiujących AIDS można bowiem traktować także jako zakażenie oportunistyczne. Niemniej związki zakażenia i nowotworu u pacjentów z AIDS należy omawiać na trzech wzajemnie przenikających się płaszczyznach problemowych: zakażenie jako przyczyna nowotworu (HPV rak szyjki macicy), zakażenie wikłające stan pacjenta z chorobą nowotworową (zapalenie płuc u pacjenta z AIDS i chłoniakiem nieziarniczym) oraz rola czynników zakaźnych w leczeniu chorób nowotworowych (rola S. typhi w leczeniu neuroblastomy czy adenowirusów w leczeniu glejaków mózgu). Według współcześnie obowiązującej klasyfikacji zakażeń HIV/AIDS, podanej przez CDC w 1993 i zrewidowanej w 1995 roku, opartej na obrazie klinicznym i kryterium laboratoryjnym, jakim jest liczba limfocytów o fenotypie CD4, AIDS jednoznacznie definiują wyłącznie: mięsak Kaposiego u osób <60. roku życia, pierwotny chłoniak mózgu u osób <60. roku życia, chłoniaki nieziarnicze wywodzące się z limfocytów B lub o nieustalonym immunologicznie fenotypie oraz inwazyjny rak szyjki macicy. Stwierdzenie u osób >60. roku życia mięsaka Kaposiego lub pierwotnego chłoniaka mózgu wymaga wykonania badań serologicznych w kierunku zakażenia HIV 1-2, aby można było rozpoznać AIDS. Oczywiście w przebiegu zakażenia HIV spotyka się wszystkie inne nowotwory, w tym szczególnie często: raka kolczystokomórkowego odbytu, chorobę Hodgkina, czerniaka, szpiczaka i gruczolakoraka okrężnicy (tabela l.). MANIFESTACJE KLINICZNE ZAKA EÑ HIV U DOROS YCH: NOWOTWORY 71
Tabela 1. Nowotwory wik³aj¹ce przebieg HIV/AIDS Definiuj¹ce AIDS miêsak Kaposiego ch³oniak nieziarniczy rak szyjki macicy Niedefiniuj¹ce AIDS, ale czêsto spotykane w tej grupie pacjentów ziarnica z³oœliwa (choroba Hodgkina) rak kolczystokomórkowy (g³owy, szyi, odbytu) czerniak z³oœliwy plazmocytoma gruczolakorak okrê nicy rak oskrzela wywodz¹cy siê z ma³ych komórek nowotwór j¹dra ( germ celi ) rak podstawnokomórkowy Miêsak Kaposiego (KS) Nowotwór ten zaliczany jest do złośliwych nowotworów pochodzenia mesenchymalnego o typie angiosarcoma i wykazuje znaczne zróżnicowanie budowy, nawet u tego samego pacjenta i to na różnych etapach choroby. Histologicznie tworzą go komórki wrzecionowate, komórki śródbłonka naczyniowego oraz towarzyszące rozrostowi nowotworowemu jednojądrzaste komórki nacieku zapalnego (limfocyty, komórki plazmatyczne, fibroblasty), szczególnie liczne w początkowej fazie rozwoju nowotworu. Mięsak Kaposiego został opisany po raz pierwszy w 1872 roku przez węgierskiego dermatologa Maurycego Kaposiego i jeszcze 20 lat temu był nowotworem wyjątkowo rzadko obserwowanym. Oprócz klasycznej postaci opisanej przez M. Kaposiego wyróżniamy jeszcze cztery inne formy tego nowotworu zestawione w tabeli 2. Obecnie ogólnie akceptowany jest pogląd, że głównym czynnikiem etiologicznym KS jest wykryty w 1995 roku gamma-2-herpesvirus HHV-8 (KSHV). Wykazano równocześnie związek etiologiczny między zakażeniem HHV-8 a chorobą Castelmana oraz rzadkimi chłoniakami rozwijającymi się w jamach ciała: opłucnowej, otrzewnowej, worku osierdziowym (BCBL body cavity-based lymphomas). W tym ujęciu KS jest jednocześnie nowotworem i zakażeniem oportunistycznym. Sekwencje HHV-8 DNA wykryto w komórkach wszystkich wariantów KS w różnym stopniu zaawansowania choroby. Wykazano korelacje między stopniem progresji nowotworu a liczbą kopii HHV-8 DNA, stwierdzaną w osoczu i komórkach pobranych ze zmian skórnych. Zaobserwowano, że odstawienie leków immunosupresyjnych oraz skuteczna terapia antyretrowirusowa 72 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Tabela 2. Miêsak Kaposiego (KS) warianty kliniczne Warianty kliniczne KS Czas prze ycia (lata) klasyczny 10 15 endemiczny afrykañski 1 10 jatrogenny (indukowany immunosupresj¹) mo liwa regresja po przerwaniu immunosupresji epidemiczny (zwi¹zany z HIV) 0,5 5 epidemiczny (u HIV-homoseksualistów) nieznany (HAART) prowadzą w niektórych przypadkach do regresji nowotworu i spadku liczby kopii HHV-8. Epidemiologia i patogeneza W populacji europejskiej częstość występowania KS jest niska zapadalność wynosi 0,01 0,06%. Immunosupresja stosowana w okresie potransplantacyjnym zwiększa ryzyko rozwoju KS ponad 500 razy, a zakażenie HIV, szczególnie przy znacznym upośledzeniu odporności, nawet około 7 tys. razy. Zapadalność na KS wykazuje zróżnicowanie geograficzne nowotwór ten częściej występuje w Afryce niż w Europie czy Ameryce Północnej, a w Europie częściej u pacjentów z regionów centralnych. Z wyjątkiem Afryki częściej dotyka mężczyzn niż kobiety i to szczególnie te, które mają biseksualnego partnera; częściej też występuje u homoseksualistów i biseksualistów. U homoseksualistów chorych na AIDS w USA mięsak Kaposiego występuje 20 tys. x częściej niż w ogólnej populacji i zdecydowanie częściej niż u pacjentów z AIDS należących do innych grup ryzyka zakażenia HIV. Dane te mogą sugerować, że do zakażenia HHV-8 dochodzi w wyniku kontaktów seksualnych. Wykazano jednakże obecność przeciwciał anty-hhv-8 już u małych dzieci oraz ponad 10 x częstszą obecność HHV-8 w wymazach z nosogardzieli niż w wymazach z pochwy. Również nasilenie replikacji HHV-8 w tkance limfoidalnej nosogardzieli było o 3 log wyższe niż w wydzielinie z narządów płciowych czy wymazach z odbytu. Dane te wskazują więc na dominującą drogę szerzenia się zakażenia poprzez kontakt z zakażoną śliną, a nie w wyniku kontaktów seksualnych. KS jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem u pacjentów z HIV/AIDS, występującym średnio u 7 83% zakażonych. Według danych dotyczących MANIFESTACJE KLINICZNE ZAKA EÑ HIV U DOROS YCH: NOWOTWORY 73
USA z lat 1990 i 1997, AIDS-KS jako pierwsza choroba definiująca AIDS wystąpił u 11% zakażonych. AIDS-KS był też bezpośrednią przyczyną zgonu 11% zakażonych HIV. Wraz z postępem wiedzy i pojawianiem się nowych możliwości terapii, szczególnie antyretrowirusowej, w ostatnich latach obserwuje się znaczny spadek liczby zgonów z powodu AIDS i aż 85-procentowy spadek liczby zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS, a więc także AIDS-KS. Wykazano, że skuteczna terapia antyretrowirusowa (zwiększenie liczby limfocytów CD4 i/lub zmniejszenie liczby kopii HIV-RNA w osoczu) zmniejsza znacznie ryzyko rozwoju KS. Mimo wykrycia czynnika sprawczego patogeneza KS, w tym związanego z HIV, nadal jest przedmiotem licznych badań i kontrowersji. Rozwój KS jest skomplikowany i wieloetapowy, co opisano w wielu specjalistycznych monografiach. Dzięki zdolnościom transformującym HHV-8 zmienia fenotyp i funkcję zakażonych progenitorowych komórek mesenchymalnych. Dochodzi do zmian w genomie tych komórek, zaburzenia procesów naprawczych oraz komunikacji międzykomórkowej. W konsekwencji prowadzi to do zaburzeń regulacji proliferacji komórkowej i nadmiernego tworzenia zmienionych komórek, które charakteryzuje zaburzenie apoptozy, co z kolei sprzyja rozwojowi AIDS-KS. Fakt, że jedynie u części pacjentów zakażonych HHV-8 rozwija się AIDS-KS, wskazuje na istotną rolę kofaktorów tego procesu. Zaliczamy do nich koinfekcje HSV, EBV, CMV, HHV-6, sam wirus HIV, niektóre współtowarzyszące zakażenia bakteryjne i grzybicze, niektóre hormony (androgeny i glikosterydy). Obraz kliniczny KS jest zwykle nowotworem wieloogniskowym, który najczęściej (w podanej kolejności) lokalizuje się na skórze, śluzówkach (często jamy ustnej), węzłach chłonnych, przewodzie pokarmowym i płucach, rzadziej w innych narządach. Klinicznie i morfologicznie wyróżniamy postać: guzowatą (25%), z charakterystycznymi żywoczerwonymi zmianami na skórze (40%), naciekającą (15%) i limfoadenopatyczną (20%). Postacie te różnią się przebiegiem klinicznym. Zwykle pierwsze zmiany obserwuje się na skórze lub na śluzówkach podniebienia. Dotyczy to około 60% pacjentów i często jest to jedyna lokalizacja AIDS-KS; zmiana lub zmiany są twarde, nieco uwypuklone, owalno-podłużne, wielkości około 0,5 2 cm, o kolorze sinym lub ciemnoczerwonym (fotografie 1., 2.). Zmiany te zwykle nie dają żadnych dolegliwości. W postaciach zaawansowanych dołącza się obrzęk, 74 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Materia³ Kliniki Chorób ZakaŸnych, Chorób W¹troby i Nabytych Niedoborów AM we Wroc³awiu Fot. 1. Rozsiany miêsak Kaposiego u pacjenta z AIDS Fot. 2. Miêsak Kaposiego zlokalizowany na podniebieniu u pacjenta z AIDS bolesność; czasem zmiany ulegają owrzodzeniom i nadkażeniom bakteryjnym, rzadko towarzyszą temu objawy ogólne: postępujące wyniszczenie i gorączka. W zaawansowanych postaciach dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych, głównie szyi, okolicy pachwinowej, rzadziej śródpiersia. U 40% pacjentów ze zmianami skórnymi dochodzi również do zwykle bezobjawowego zajęcia przewodu pokarmowego, choć zdarzają się krwawienia do światła przewodu pokarmowego, niedrożności czy perforacje. Natomiast lokalizacja KS w obrębie układu oddechowego jest niekorzystna. Choroba postępuje szybko, co manifestuje się dusznością, nietypowymi bólami w klatce piersiowej, krwiopluciem i krwotokami płucnymi. Zmiany skórne, choć bardzo charakterystyczne w zaawansowanych postaciach, wymagają zawsze weryfikacji histologicznej. W przypadku zmian w obrębie układu oddechowego biopsja oskrzela wykonywana w trakcie bronchoskopii może dać wynik ujemny ze względu na podśluzówkową lokalizację zmian. Naturalny przebieg AIDS-KS zależy głównie od stopnia zaawansowania i szybkości progresji upośledzenia odporności, a więc także od skuteczności prowadzonej terapii antyretrowirusowej (HAART). Poza postacią płucną nie wykazano, by pojawienie się KS miało istotny wpływ na przeżywalność pacjentów z AIDS. Leczenie Decyzja o sposobie i wyborze metody leczenia AIDS-KS powinna być indywidualizowana w każdym przypadku. Trudno jest bowiem przewidzieć naturalny przebieg choroby oraz możliwą odpowiedź na leczenie. Całko- MANIFESTACJE KLINICZNE ZAKA EÑ HIV U DOROS YCH: NOWOTWORY 75
Tabela 3. Postêpowanie w przypadku wykrycia miêsaka Kaposiego u zaka onych HIV leczenie miejscowe Opcje terapeutyczne Wskazania 1) radioterapia zmiany bolesne, obrzêk, limfadenopatia, zmiany wewn¹trzczaszkowe 2) laser argon C0 2, Nd/Yag PDT zmiany w gardle zmiany skórne 3) chemioterapia lokalna (vinblastyna) przy przeciwwskazaniach do terapii ogólnej 4) skleroterapia zmiany w jamie ustnej 5) krioterapia, terapia fotodynamiczna ma³e zmiany na skórze, zmiany bolesne na stopach, 6) resekcja chirurgiczna zmiany krwawi¹ce zmiany skórne 7) retinoidy (alitretinoin) witą regresję nowotworu, i to głównie zmian skórnych, obserwowano jedynie w sytuacji dobrej odpowiedzi na leczenie antyretrowirusowe, a więc przy rekonstrukcji układu odpornościowego. Niemniej prawidłowo prowadzona terapia HAART hamuje progresję nowotworu aż u 80% zakażonych HIV i redukuje miano HHV-8 DNA. Tak więc HAART zaleca się u wszystkich pacjentów zakażonych HIV manifestujących objawy KS. Stosowane aktualnie metody leczenia AIDS-KS, zarówno miejscowe, jak i ogólne, mają więc głównie charakter paliatywny, spowalniają naturalny przebieg nowotworu i łagodzą jego objawy. Metody te zestawiono w tabelach 3. i 4. U pacjentów ze zmianami pojedynczymi, które nie sprawiają istotnych dolegliwości, nie wykazują progresji, przy równocześnie niskiej wiremii HIV i wysokiej liczbie limfocytów o fenotypie CD4, zaleca się raczej obserwacje i systematyczne kontrole. Pojedyncze zmiany na skórze czy śluzówkach, dające objawy kliniczne lub o niekorzystnej lokalizacji kosmetycznej, należy leczyć miejscowo (tabela 3.) niezależnie od prowadzonej terapii antyretrowirusowej. Zmiany rozsiane, postępujące, o lokalizacji narządowej, np. płucne, ze współtowarzyszącymi zakażeniami oportunistycznymi, wymagają leczenia ogólnego, oczywiście niezależnie od terapii HAART (tabela 4.). Obecnie najbardziej efektywna wydaje się monoterapia liposomalną postacią daunorubicyny lub doxorubicyny. 76 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Tabela 4. Postêpowanie w przypadku wykrycia miêsaka Kaposiego u zaka onych HIV leczenie ogólne Opcje terapeutyczne 1) HAART 2) monoterapia: liposomalna daunorubicyna, liposomalna doxorubicyna, IFN-α, vincrystyna, vinorelbina, etopozid, bleomycyna, topotekan, paclitaxel 3) polichemioterapia: ABV (adriamycyna, vinkrystyna, bleomycyna), obecnie rzadziej stosowana 4) inhibitory angiogenezy (Thalidomid, COL-3) Szczególne wskazania do terapii szybko postêpuj¹ca choroba lub postaæ rozsiana KS W niektórych badaniach częściową odpowiedź na leczenie uzyskano aż u 95% pacjentów. Skuteczność tak prowadzonej terapii była zdecydowanie większa niż skuteczność polichemioterapii według schematu ABV (adriamycyna, vincrystyna, bleomycyna) przy zdecydowanie mniejszej toksyczności. Prowadzenie monochemioterapii, polichemioterapii czy terapii IFN-α u pacjentów z AIDS, a więc z pierwotnie upośledzoną rezerwą szpikową, istotnie ogranicza towarzysząca leczeniu znaczna toksyczność, szczególnie myelosupresja. Zastosowanie czynników wzrostu (G-CSF, GM-CSF) umożliwia kontynuowanie chemioterapii u części pacjentów neutropenicznych z AIDS. Nowotwory szyjki macicy i odbytu Rak odbytu i szyjki macicy wraz ze zmianami przedrakowymi stanowią istotny i narastający problem u pacjentów zakażonych HIV/AIDS. Niewątpliwie fakt ten wiąże się ze specyficznym trybem życia, prowadzonym przez znaczną część pacjentów zakażonych HIV, ale także wydłużeniem przeżycia w tej grupie pacjentów. Epidemiologia i patogeneza Najważniejszym czynnikiem etiologicznym związanym z rozwojem raka szyjki macicy, odbytu, nosogardzieli, być może języka i sutka, jest zakażenie HIV. Istnieje na to wiele dowodów, nie tylko epidemiologicznych. Zakażenie HPV potwierdzono u ponad 90% pacjentek z rakiem szyjki macicy i pacjentów z rakiem odbytu niezależnie od tego, czy pochodzą oni z rejonów wysokiej czy niskiej zapadalności na zakażenie. Okres od momentu zakażenia do rozwoju nowotworu trwa 15 20 lat i dotyczy, na szczęście, zni- MANIFESTACJE KLINICZNE ZAKA EÑ HIV U DOROS YCH: NOWOTWORY 77
komego odsetka zakażonych immunokompetentnych kobiet czy mężczyzn (głównie homoseksualistów). W Polsce tylko w 2003 roku z powodu raka szyjki macicy zmarło 228 kobiet, w tym prawdopodobnie także HIV-dodatnie. Na świecie liczbę zgonów z powodu raka szyjki macicy szacuje się na 500 tys. U osób HIV-dodatnich, w porównaniu z pacjentami HIV-ujemnymi, częściej obserwuje się infekcję HPV w obrębie szyjki macicy lub odbytu. Zdecydowanie częściej też u osób z zaburzeniami odporności komórkowej (w tym zakażonych HIV) dochodzi do rozwoju raka szyjki macicy czy odbytu, szczególnie przy niskiej liczbie limfocytów T CD4 lub w zaawansowanym stadium AIDS. Uważa się, że jest to związane nie tylko ze stopniem upośledzenia odporności, ale również z seksualną drogą zakażenia oboma wirusami i bezpośrednimi interakcjami między HIV a HPV. Spośród ponad 30 patogennych dla człowieka podtypów HPV najczęściej w tkance nowotworowej wykrywano podtyp HPV-16 (49,9%), rzadziej podtypy HPV-18, 45, 31 i inne. Natomiast brak zakażenia HPV stwierdzono zaledwie w 1,7% przypadków. Stwierdzono również, że genotyp HPV aktywny transkrypcyjnie występuje we wszystkich komórkach nowotworowych, a zakażenie HPV występuje we wszystkich rodzajach zmian w szyjce macicy i odbytu. Genom HPV obecny jest w formie episomalnej w zmianach przedinwazyjnych (HSIL) oraz w formie zintegrowanej w raku inwazyjnym. Integracja DNA wirusa z genomem komórek gospodarza zwiększa ekspresję onkogenów E6 i E7; produkty tych genów onkoproteiny szczególnie silnie zaburzają cykl komórkowy, promują niestabilność genetyczną przez hamowanie obecnego w komórkach nowotworu supresyjnego białka P53, a także przez inaktywację proteiny supresorowej Rb. Obraz kliniczny Większość zakażeń HPV w obrębie narządów płciowych, nawet u pacjentów ze znacznym upośledzeniem odporności, prowadzi tylko do przejściowych zmian cytologicznych w nabłonku i ustępuje bez śladu. Część zakażeń jawnych klinicznie manifestuje się kłykciami i koilocytozą. Rozwój prawie wszystkich raków szyjki macicy lub odbytu poprzedzają zmiany przednowotworowe określane jako: (l) atypowe komórki kolczyste o nieustalonym znaczeniu (ASCUS), najczęściej podtypy HPV-6, 11, 26, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 62, 66; (2) zmiany o niskim stopniu zróżnicowania kolczystokomórkowe, śródnabłonkowe (LSIL), podtypy HPV-33, 35, 51, 52, 56, 59, 68, 73; (3). zmiany o wysokim stopniu zróżnicowania kolczystokomórkowe, śródnabłonkowe (HSIL high grade cervical or anal squ- 78 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
amous intraepithelial lesions), dawniej carcinoma in situ. Prawie wszystkie raki szyjki macicy i odbytu wywodzą się ze szczególnie obciążonych wysokim stopniem ryzyka rozwoju raka zmian typu SIL. Warto zaznaczyć, że zakażenie podtypem HPV-16 i szeregiem innych może prowadzić także do rozwoju raka sromu, pochwy, kanału odbytu i prącia. Leczenie W ostatnim roku pojawiły się na rynku szczepionki zapobiegające zakażeniu niektórymi najbardziej niebezpiecznymi podtypami HPV. Podanie ich dziewczynkom lub chłopcom spowoduje, że w przyszłości niewątpliwie zmniejszy się liczba zachorowań na nowotwory szyjki macicy i odbytu, także wśród zakażonych HIV. Ponieważ nie dotyczy to obecnie zakażonych HIV i HPV, ustalono algorytmy postępowania w tych przypadkach, ogólnie przyjęte w świecie. Umożliwiają one planowe monitorowanie zmian przednowotworowych szyjki macicy, a także odbytu oraz odpowiednie postępowanie terapeutyczne (tabele 5., 6.). Oczywiście w każdym przypadku stwierdzenia zarówno zmian przednowotworowych, jak i raka szyjki czy odbytu zaleca się, po uwzględnieniu ewentualnych przeciwwskazań, włączenie terapii antyretrowirusowej (HAART). Leczenie prowadzi się konsyliarnie: uczestniczy w nim onkolog, ginekolog, lekarz chorób zakaźnych z umiejętnością leczenia zakażonych HIV. Ch³oniaki Także ta grupa nowotworów zdecydowanie częściej występuje u chorych z HIV/AIDS, a także u innych pacjentów pozostających w immunosupresji. Chłoniaki nieziarnicze NChZ (NHL) heterogenne pod względem Tabela 5. Algorytm postêpowania wykrywanie raka szyjki macicy (pacjentki z HIV/AIDS) wed³ug Gates A., Trubowitz P.R., Volberding P.A., Malignancies in Human Immunodeficiency Virus Infection. Principles and Practice of Infectious Diseases, wyd. 6., Elsevier, T. 1, 1601 1616, zmodyf. 1. U wszystkich kobiet HIV(+): * wyjœciowo i co rok wymaz wed³ug Papanicolaou z szyjki * ewentualnie wyjœciowo kolposkopia 2. U kobiet HIV(+), z infekcj¹ HPV i nieprawid³owym wymazem wed³ug Papanicolaou: * wymaz wed³ug Papanicolaou co 6 miesiêcy * uwa ne badanie sromu, pochwy i odbytu * kolposkopia z biopsj¹ 3. Leczenie przez doœwiadczonego ginekologa, onkologa i lekarza chorób zakaÿnych; szerokie mo liwoœci terapeutyczne: konizacja szyjki macicy, histerektomia, radioterapia, chemioradioterapia MANIFESTACJE KLINICZNE ZAKA EÑ HIV U DOROS YCH: NOWOTWORY 79
Tabela 6. Algorytm postêpowania wykrywanie raka odbytu u pacjentek i pacjentów z HIV/AIDS wed³ug Gates A., Trubowitz P.R., Volberding P.A., Malignancies in Human Immunodeficiency Virus Infection. Principles and Practice of Infectious Diseases, wyd. 6., Elsevier, T. 1,1601 1616, zmodyf. U mê czyzn i kobiet HIV(+) praktykuj¹cych stosunki analne: 1) * wyjœciowo i co rok wymaz wed³ug Papanicolaou z odbytu * ewentualnie anoskopia 2) * u pacjentek HIV(+), z infekcj¹ HPV i nieprawid³owym wymazem wd³ug Papanicolaou wymaz Papanicolaou z odbytu * biopsja (ale nie wycinek) i badanie histopatologiczne ka dej zmiany stwierdzanej w odbycie * czêste kontrole ewentualnych zmian stwierdzanych w odbycie Leczenie: 1) nowotwór nieprzekraczaj¹cy nab³onka elektrokoagulacja lub krioterapia 2) rak inwazyjny odbytu: resekcja chirurgiczna i/lub radioterapia 3) równie skuteczna wydaje siê w tej grupie pacjentów chemioradioterapia morfologicznym i funkcjonalnym cechuje klonalny rozrost komórek limfoidalnych odpowiadających różnym stopniom zróżnicowania ich prawidłowych odpowiedników. Ich ogólną cechą charakterystyczną jest wypieranie przez rozlaną lub grudkową proliferację komórek z linii B, T, NK prawidłowego węzłowego lub pozawęzłowego utkania chłonnego oraz obecność różnorodnych zaburzeń immunologicznych. Do podstawowych cech charakteryzujących chłoniaki wikłające przebieg HIV/AIDS zaliczamy to, że wywodzą się głównie z linii komórkowej B (rzadko występują chłoniaki wywodzące się z linii komórkowej T lub nieokreślone), mają bardzo zróżnicowaną, często pozawęzłową lokalizację, wykazują szybką progresję, a więc mają zwykle niekorzystne rokowanie. Chłoniaki te zwykle pojawiają się u pacjentów ze znacznym upośledzeniem odporności ocenianym za pomocą liczby limfocytów o fenotypie CD4 <100 kom/mm³. Zgodnie z klasyfikacją CDC do chłoniaków definiujących AIDS zalicza się jedynie chłoniaki o dużym lub pośrednim stopniu złośliwości. Epidemiologia i patogeneza Ocenia się, że pacjentów zakażonych HIV w porównaniu z populacją niezakażoną HIV cechuje ponad 200 x większe ryzyko zachorowania na NChZ (i ponad 1000 x większe ryzyko rozwoju pierwotnego chłoniaka mózgu), co istotnie różni się statystycznie od również zwiększonego ryzyka rozwoju chłoniaków u pacjentów poddawanych terapii immunosupresyjnej związanej z przeszczepami narządowymi (<50 x). Wykazano 80 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
także znaczne zróżnicowanie zapadalności na chłoniaki nieziarnicze zależne od przynależności do grupy ryzyka nabycia zakażenia HIV, choć w tym względzie ważne jest również istotne zróżnicowanie geograficzne. W USA do 90% pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym wikłającym AIDS to pacjenci o ukierunkowaniu homoseksualnym, we Włoszech i w Polsce większość stanowią byli lub aktualni narkomani zażywający dożylnie środki odurzające. W latach 80. ubiegłego wieku chłoniaki nieziarnicze pojawiały się u niemal 8% pacjentów z AIDS, przy czym jako pierwsza choroba definiująca AIDS u mniej niż 5% chorych. Obecnie, według większości danych, zapadalność na chłoniaki nieziarnicze (NChZ) u pacjentów z AIDS, mimo szeroko prowadzonej terapii antyretrowirusowej (HAART), narasta, choć wzrosła też długość przeżycia od momentu rozpoznania chłoniaka. Nie ma jednego czynnika etiologicznego chłoniaków nieziarniczych. Niewątpliwie podstawowym czynnikiem jest przewlekła stymulacja różnymi antygenami wirusowymi, co prowadzi do proliferacji klonów z linii B, stymulacji onkogenów, dysregulacji produkcji niektórych cytokin (wzrost produkcji interleukiny-1, 6, 10 oraz czynników wzrostu wykazujących właściwości stymulacji proliferacji limfocytów B) i transformacji nowotworowej poszczególnych linii komórkowych. Nie udowodniono bezpośredniego wpływu HIV na te procesy. Natomiast wykazano związek etiologiczny między zakażeniem EBV a rozwojem niektórych z tych chłoniaków: chłoniaka Burkitta (a więc rozrostu wywodzącego się z komórek zróżnicowanych obwodowych o dużym stopniu złośliwości) i pierwotnego chłoniaka mózgu oraz związek zakażenia HHV-8 z rozwojem chłoniaków rozwijających się w jamach ciała: opłucnowej, otrzewnowej, worku osierdziowym (BCBL), co omówiono wyżej. Obraz kliniczny U ponad 95% pacjentów z AIDS chłoniaki nieziarnicze lokalizują się pozawęzłowo, w tym w 32 42% w obrębie OUN, a w 33% w obrębie szpiku; niestety, większość z nich w chwili rozpoznania zajmuje równocześnie wiele różnych narządów. Do częstych pierwotnych lokalizacji NChZ zaliczamy również przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i nerki. Rozwojowi NChZ towarzyszą liczne objawy ogólnoustrojowe (szczególnie gorączka), jak i miejscowe z narządów zajętych procesem chorobowym. Trzeba jednak zdawać sobie sprawę, że u pacjentów z AIDS często współistnieją różnorodne procesy chorobowe, np. stwierdzenie gruźlicy węzłowej nie wyklucza NChZ. MANIFESTACJE KLINICZNE ZAKA EÑ HIV U DOROS YCH: NOWOTWORY 81
W przypadku pierwotnego chłoniaka mózgu (PChM) dominują szybko postępujące objawy neurologiczne: najczęściej bóle głowy, ale też zaburzenia pamięci, orientacji, zmiany osobowości, do których dołączają objawy ogniskowe. Podstawą różnicowania jest oczywiście badanie histopatologiczne pobranego węzła lub wycinek zajętego procesem chorobowym narządu. Histologicznie są to chłoniaki o wysokim lub pośrednim stopniu złośliwości, w 97% wywodzące się z linii komórkowej B, będące rozrostem z komórek prekursorowych chłoniaki limfoblastyczne lub z komórek zróżnicowanych (obwodowych) chłoniak Burkitta lub chłoniaki olbrzymiokomórkowe o typie wzrostu rozlanym. Ponieważ pobranie przyżyciowe mózgu na badanie histopatologiczne jest metodą wysoce inwazyjną i niezbyt bezpieczną, a badanie płynu mózgowo-rdzeniowego zwykle (w ponad 75%) wypada prawidłowo, rozpoznanie PChM często opiera się na całokształcie obrazu klinicznego, wynikach badań wizualizujących komputerowej tomografii mózgu (KT) i rezonansie magnetycznym mózgu (NMR) oraz wykluczeniu innych przyczyn zmian ogniskowych w mózgu. W badaniu NMR chłoniak prezentuje się zwykle jako pojedyncza hypo- lub izodensyjna zmiana. Wymaga to zwykle różnicowania z toksoplazmozą, kryptokokozą, rzadziej kiłą. Przed erą HAART średni okres przeżycia pacjentów z NChZ, niezależnie od stosowanej terapii, nie przekraczał 5 8 miesięcy. Obecnie okres przeżycia u pacjentów z AIDS z liczbą limfocytów >100 kom/cm³, poddanych skutecznej chemioterapii, wynosi około 24 miesięcy. Jeśli uzyska się całkowitą remisję NChZ, w sytuacji nawrotu okres przeżycia nie przekracza, niestety, 2 4 miesięcy. W pierwotnych chłoniakach mózgu rokowanie jest nadal złe mimo prowadzonej terapii, a średni okres przeżycia nie przekracza 5,5 miesiąca od momentu rozpoznania choroby. Leczenie Podstawą prawidłowego postępowania terapeutycznego w każdym przypadku jest właściwa klasyfikacja i ocena jego zaawansowania, ocena stanu pacjenta, jak i czynników zależnych od choroby wyjściowej AIDS. Do niekorzystnych czynników rokowniczych dla NChZ u pacjentów z AIDS zaliczamy: wiek poniżej 35. roku życia, liczbę limfocytów o fenotypie CD4 <100 kom/mm³, obecność innych definiujących AIDS chorób, zły stan ogólny, dożylne stosowanie środków odurzających w wywiadzie, podwyższoną aktywność dehydrogenazy w surowicy krwi, 82 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Tabela 7. Klasyfikacja stopnia zaawansowania chorób rozrostowych uk³adu ch³onnego w skali Ann Arbor Stopieñ I/IE II/IIE III/IIIE IV Charakterystyka zajêcie jednej grupy wêz³ów lub narz¹du ch³onnego (I), lub jednego narz¹du pozalimfatycznego (IE) zajêcie dwóch lub wiêcej grup wêz³ów, lub narz¹dów ch³onnych po jednej stronie przepony (II), ewentualnie z dodatkowym zajêciem jednego narz¹du pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE) zajêcie grup wêz³ów lub narz¹dów ch³onnych po obu stronach przepony (III), czemu mo e towarzyszyæ zajêcie jednego narz¹du pozalimfatycznego (IHE) rozsiane zajêcie kilku narz¹dów pozalimfatycznych z zajêciem narz¹dów limfatyczych i wêz³ów ch³onnych lub bez ich zajêcia stopień zaawansowania choroby nowotworowej (według skali Ann Arbor patrz tabela 7.). Głównym celem postępowania terapeutycznego wobec pacjentów z NChZ wikłających AIDS, a więc z reguły chłoniaków o dużym lub pośrednim stopniu złośliwości, podobnie zresztą jak w populacji niezakażonej HIV, jest uzyskanie całkowitej remisji i wyleczenia. Z uwagi na współistniejący zwykle znaczny niedobór odporności cel ten w praktyce jest mało realny. Podobnie jak w pozostałych wymienionych chorobach nowotworowych wikłających zakażenie HIV, w każdym przypadku stwierdzenia NChZ po uwzględnieniu ewentualnych przeciwwskazań należy włączyć terapię antyretrowirusową. Równolegle należy rozważyć i włączyć cykliczną (zwykle 6 cykli) polichemioterapię: łagodną, w dawkach obniżonych lub w dawkach standardowych, według schematów zestawionych w tabeli 8. Pewną nowością jest chemioterapia infuzyjna, bioterapia przy użyciu przeciwciał monoklonalnych anty-cd2+ (rituximab), jak i przeszczep autologicznych komórek macierzystych. W niektórych schematach uwzględnia się radioterapię. Uzupełnieniem terapii jest systematyczna profilaktyka zakażeń oportunistycznych i w prawie w każdym przypadku konieczność podania czynników wzrostu z uwagi na towarzyszącą chemioterapii neutropenię. W przypadku pierwotnych chłoniaków mózgu postępowaniem z wyboru jest radioterapia ewentualnie połączona z chemioterapią: methotrexat dożylnie z leukoworyną. MANIFESTACJE KLINICZNE ZAKA EÑ HIV U DOROS YCH: NOWOTWORY 83
Tabela 8. Postêpowanie w przypadku wykrycia ch³oniaka u zaka onych HIV leczenie ogólne Leczenie schematy zawieraj¹ce: methotrexat, bleomycynê, doxorubicynê, cyklofosfamid, adriamycynê, vincrystynê i glikosteroidy + naœwietlanie œródczaszkowe Komentarz dawki chemioterapeutyków ni sze, czêsto równie efektywne jak dawki standardowe (ACTG 142), ale mniej toksyczne standardowe schematy: COP (³agodna terapia) HOP (terapia standardowa) mbacod, MACOP-B (alternatywnie) rzadziej ESHAP (etopozyd, solu-medrol, arabinozyd cytozyny, cisplatyna) przy ch³oniaku OUN: naœwietlania czaszki, chemioterapia: methotrexat z leukoworyn¹ Piśmiennictwo: 1. Baretta M, Cinelli R, Martellotta F i wsp.: Therapeutic approaches to AIDS related cancers, Oncogene 2003; 22: 6646 6659. 2. Simon K, Pazgan-Simon M, Infectious factors and development of neoplastic diseases, E & C Hepatology 2006; 2 (1): 24 28. 3. Infectious diseases, wyd. 2, red. Cohen J, Powderly WG, Mosby, Edinburgh, 2004. 84 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW