Perspektywy terapii zakażeń HCV Robert Flisiak Polskie Towarzystwo Hepatologiczne Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Warszawa, 30 września 2014
Projekty badawcze BMS, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, Roche. Komitety doradcze AbbVie, Alfa Wasserman, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, GSK, Janssen, MSD, Novartis, Roche. Wykłady Potencjalne konflikty interesu AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD, Roche. 2
RBV Peg IFN DAA 1 o DAA 2 o IFN 3
Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym DAA Direct Acting Antivirals Symeprewir Sofosbuwir Daklataswir Dasabuwir Ombitaswir Asunaprewir ABT-450 Ledipaswir BMS-791325 Telaprewir Boceprewir 4
http://www.choroby-zakazne.pl/uploads/hcv%20pge%202014%20-%20final.pdf http://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdf 5
SVR (%) Skuteczność (SVR) różnych opcji terapii trójlekowej (DAA + PegIFN + RBV) u zakażonych G1 HCV 1. Telaprevir EU SmPC; 2. Buti M, Gastroenterology 2014;146:744 53 3. Boceprevir SmPC; 4. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Poster 1122 5. Jensen DM, et al. AASLD 2013. Abstract 1088; 6. Hézode, et al. AASLD 2012: Abstract 755 ; 7. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878 87; 100 90 80 79 74 80 73 72 60 66 65 64 47 40 20 0 285/ 363 274/ 369 242/ 419/ 382/ 378/ 95/ 94/ 295/ 366 521 521 524 147 146 327 9/19 TVR/PR (q8h) TVR/PR (bid) BOC/PR SMV/PR FDV 120mg/PR FDV 240mg/PR DCV 20mg/PR DCV 60mg/PR SOF/PR
7
SVR (%) ABT450/r + Ombitaswir + Dasabuwir + RBV Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1 SVR podobny u nieleczonych i nieskutecznie leczonych PegIFN+RBV 100 Nieleczeni (badanie Sapphire-I) 96 95 98 100 Nieskutecznie leczeni PegIFN+RBV (badanie Sapphire-II) 96 96 97 80 60 40 80 60 40 20 0 455 473 307 322 148 151 Wszyscy GT1a GT1b 20 0 286 297 166 173 119 123 Wszyscy GT1a GT1b
SVR (%) Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1 [oral presentation]. ABT450/r + Ombitaswir + Dasabuwir + RBV Badanie Sapphire-II SVR wysoki niezależnie od charakteru braku odpowiedzi na PegIFN+RBV 100 95,3 100,0 95,2 80 60 40 20 0 n N 82 86 nawrót 65 65 częściowa odpowiedź 139 146 całkowity brak odpowiedzi
SVR12 (%) Sofosbuwir + Ledipaswir +/- RBV 12-24 tyg. u zakażonych genotypem 1 z marskością, Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402454 Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1316366. nieleczeni (badanie ION-1) bez marskości z marskością nieskutecznie leczeni PegIFN+RBV (badanie ION-2) 100 100 100 100 99,5 100 100 97 96,9 100 95,4 100 98,9 100 98,9 100 86,4 81,8 80 80 60 60 40 40 20 0 n N 179 179 32 33 SOF/LDV 12 wks 178 178 33 33 SOF/LDV + RBV 12 wks 181 182 31 32 SOF/LDV 24 wks 179 179 36 36 SOF/LDV + RBV 24 wks 20 0 n N 83 87 19 22 SOF/LDV 12 wks 89 89 18 22 SOF/LDV + RBV 12 wks 86 87 22 22 SOF/LDV 24 wks 88 89 22 22 SOF/LDV + RBV 24 wks
Wpływ Daklataswiru dodanego do PegIFN i RBV na redukcję wiremii w początkowych 12 tyg. terapii trójlekowej u zakażonych genotypem 2/3 (badanie COMMAND-2 GT2/3) tygodnie terapii Dore GJ et al. AASLD. 2012, 762 11
Sofosbuwir + RBV w zakażeniu genotypem 2 i 3 HCV (badanie Valence) Zeuzem S, et al. Hepatology 2013; 58(Suppl 1):733A. pierwsza zarejestrowana terapia bezinterferonowa 100 80 93 85 60 40 20 0 G2 SOF + RBV 12 tyg. G3 SOF + RBV 24 tyg.
SVR % Daklataswir + Asunaprewir + BMS-791325 u zakażonych genotypem 4 100 100 100 100 100 100 100 80 60 40 DCV + ASV + BMS-791325 (75 mg) DCV + ASV + BMS-791325 (150 mg) 20 11/11 10/10 11/11 10/10 11/11 10/10 0 Tydz. 2 Tydz. 12 koniec terapii SVR 12 b Hassanein T et al. EASL 2014
SVR [%] Perspektywa skuteczności terapii zakażeń różnymi genotypami HCV PegIFN + RBV PegIFN + RBV + DAA 1 gen. PegIFN + RBV + DAA 2 gen. bez IFN 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40 >95 93 82 75 87 McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: 580-93 Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28:397-404 El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069 Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: 470-7 Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: 441-4. Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. #230. 9085 77 ~100 >95 ~100 57 58 ~100 G1 G2 G3 G4 G5 G6 91 Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02 Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368:1878 87 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877 Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11. Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4):461-75 Hezode C et al. EASL 2014
łatwi trudni Uprzednia odp. na leczenie Włóknienie nawrót częśc. odp. całk. brak odp. F0 F1 F2 F3 F4 przeszczep Wiremia HCV Wczesna odpowiedź Genotyp HCV niska RVR 2 5 6 3 4 1b 1a wysoka nonrvr Genotyp IL28B CC CT TT Współzakażenie anty-hiv(-) anty-hiv(+)
łatwi trudni Uprzednia odp. na leczenie Włóknienie nawrót brak odp. na PR brak odp. na DAA+PR F0 F1 F2 F3 F4 przeszczep Wiremia HCV niska wysoka Wczesna odpowiedź Genotyp HCV Genotyp IL28B RVR nonrvr 1b 1a 2 4 5 6 3 CC CT TT Współzakażenie HIV(-) HIV(+) 16
Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1 Bezpieczeństwo terapii bezinterferonowej zdarzenia niepożądane występują z częstością zbliżoną do placebo (badanie Sapphire-II) Zdarzenie, n (%) 3D + RBV (N=297) Placebo (N=97) D (%) P ból głowy 108 (36.4) 34 (35.1) 1.3 NS nudności 60 (20.2) 17 (17.5) 2.7 NS osłabienie 47 (15.8) 11 (11.3) 4.5 NS bezsenność 42 (14.1) 7 (7.2) 6.9 NS świąd 41 (13.8) 5 (5.2) 8.6 <0.05 biegunka 39 (13.1) 12 (12.4) 0.7 NS trudności oddychania 37 (12.5) 10 (10.3) 2.2 NS kaszel 32 (10.8) 5 (5.2) 5.6 NS bóle mięśniowe 23 (7.7) 10 (10.3) 2.6 NS Przerwane leczenie z powodu AE - 1.0% u leczonych 3D + RBV SAE wystąpiły u 2% leczonych 3D + RBV i 1% placebo częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich AE była podobna w 3D + RBV vs. placebo (p>0.05)
Rejestracja Refundacja Rejestracja >20 miesięcy BOC / TVR Maj Grudzień Styczeń Wrzesień Grudzień Styczeń Maj 2011
Perspektywa dostępności nowych leków anty-hcv BMS325 Asunaprewir ABT450/r+OMB+DAS Ledipaswir Daclataswir Symeprewir Sofosbuwir BOC & TVR 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 badania3 fazy FDA i EMA dostęp UE dostęp Polska
Podsumowanie Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) 2 generacji stosowane w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną nie poprawiają skuteczność w zakażeniach różnymi genotypami HCV (>80%), przy mniej wyrażonych działaniach niepożądanych. Terapia złożona z 2-3 DAA bez interferonu, gwarantuje skuteczność >95% niezależnie od zaawansowania choroby, genotypu wirusa, cech człowieka, czy też historii wcześniejszego leczenia. Kluczowym problemem pozostanie możliwość refundacji innowacyjnych terapii. 20