9 powodów, dla których warto stosować atorwastatynę 9 reasons for using atorvastatin Lek. Andrzej Cacko I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Zakład Informatyki Medycznej i Telemedycyny Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego STRESZCZENIE Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania statyn, a szczególnie atorwastatyny, w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego są dobrze udokumentowane. Wyniki kolejnych badań klinicznych potwierdzają efektywność atorwastatyny w redukcji stężenia lipoprotein o małej gęstości (LDL) i zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Atorwastatyna w dawce dobowej 40 80 mg, jako intensywna terapia hipolipemizująca, przynosi korzyści pacjentom po przebytym ostrym zespole wieńcowym i udarze mózgu, a zarazem jest bezpieczna u pacjentów po 65. r.ż. i cierpiących na przewlekłą chorobę nerek. SŁOWA KLUCZOWE atorwastatyna, dyslipidemia, prewencja sercowo-naczyniowa ABSTRACT Effectiveness and safety of statins, especially atorvastatin, in primary and secondary prevention of cardiovascular diseases is well documented. Clinical trials and registries confirm effective reduction of low-density lipoprotein (LDL) concentrations and prevention of cardiovascular events. 40 80 g of atorvastatin daily is an intensive hipolipidemic therapy which is beneficial for patients after acute coronary syndrome and stroke. Moreover, atorvastatin is safe among patients over 65 years old or with chronic kidney disease. KEY WORDS atorvastatin, dispilidaemia, cardiovascular prevention Statyny to najlepiej przebadana grupa leków hipolipemizujących. Korzystne wyniki badań klinicznych zadecydowały o ich roli w prewencji i optymalnej farmakoterapii chorób układu krążenia 1 8. Statyny, stosowane prawidłowo, efektywnie redukują stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL, low-density lipoprotein), tzw. złego cholesterolu 9. Co ważne, korzystne działanie statyn nie ogranicza się jedynie do zmniejszenia stężenia LDL. Podkreśla się efekt plejotropowy statyn, w tym wpływ na przebieg procesu zapalnego 10 16. U przyjmujących leki z tej grupy całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest mniejsze, co potwierdzają wyniki badań klinicznych z twardymi punktami końcowymi. Statyny to kolejna grupa leków, w której odchodzi się od tzw. efektu klasy, sygnalizując różnice między poszczególnymi preparatami. Optymalny wybór preparatu i jego dawki ma decydujące znaczenie stanowi warunek efektywnego leczenia. Obecna wiedza o działaniu atorwastatyny pozwala określić grupy chorych odnoszące korzyść z leczenia. Są to kolejne powody, dla których warto wybierać intensywną terapię statyną, w tym atorwastatynę w dawce dobowej 40 80 mg.
POWÓD 1. ATORWASTATYNA SKUTECZNIE MNIEJSZA STĘŻENIE LDL Zmniejszenie stężenia LDL jest niezbędnym elementem redukcji globalnego ryzyka sercowo-naczyniowego, co podkreślają eksperci Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) i Amerykańskich Towarzystw Kardiologicznych (ACC, American College of Cardiology; AHA, American Heart Association) w kolejnych rekomendacjach postępowania 1 8. Docelowe stężenie LDL zależy od obecności chorób układu krążenia, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i wcześniejszych incydentów sercowo-naczyniowych. Najbardziej rygorystyczne są docelowe wartości stężenia LDL dla pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (po ostrych zespołach wieńcowych, z rozpoznaną chorobą wieńcową lub cukrzycą typu 2) do < 70 mg/dl, a jeżeli nie jest to możliwe, do zmniejszenia stężenia LDL > 50%. Tak istotną redukcję stężenia LDL można osiągnąć jedynie dzięki intensywnemu leczeniu hipolipemizującemu atorwastatyną w dawce dobowej 40 80 mg lub rosuwastatyną w dawce dobowej powyżej 20 mg, często dopiero w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi 17. Simwastatyna lub atorwastatyna/rosuwastatyna w mniejszej dawce dobowej zazwyczaj nie pozwalają uzyskać pożądanego efektu hipolipemizującego. POWÓD 2. ATORWASTATYNA HAMUJE PROGRESJĘ ZMIAN MIAŻDŻYCOWYCH Miażdżyca jest dominującą przyczyną ostrego niedokrwienia narządów, również ostrego zespołu wieńcowego i udaru mózgu. Na ryzyko ostrego niedokrwienia składa się szereg czynników, w tym zaawansowanie i budowa zmian miażdżycowych. Szczególnie duże ryzyko wiąże się z obecnością blaszek miażdżycowych ranliwych, na których łatwo tworzą się zakrzepy odpowiedzialne za niedokrwienie 18 20. Obecnie dysponujemy badaniami obrazowymi, które pozwalają ocenić wielkość i budowę blaszki miażdżycowej. W badaniu GIAN, z zastosowaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej, wykazano istotne zahamowanie progresji blaszek miażdżycowych u pacjentów leczonych atorwastatyną w porównaniu z grupą przyjmującą placebo 21. Co więcej, w grupie leczonej atorwastatyną znacznie zmienił się skład blaszek miażdżycowych (bogatolipidowe jądro zastąpiła tkanka łączna włóknista i zwapnienia). Zmiana morfologii blaszki miażdżycowej zmniejszyła ryzyko jej pęknięcia, a w rezultacie wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych. Hamowanie progresji zmian miażdżycowych tłumaczy wyniki badań klinicznych, w których leczenie atorwastatyną zmniejszało ryzyko wystąpienia zawału serca i innych epizodów niedokrwiennych i uzasadnia miejsce atorwastatyny w leczeniu pacjentów z chorobą wieńcową i zmianami w tętnicach obwodowych. POWÓD 3. ATORWASTATYNA HAMUJE AKTYWNOŚĆ PROCESU ZAPALNEGO Wydaje się, że jednym z najważniejszych działań plejotropowych statyn jest modulowanie aktywności procesu zapalnego. Proces zapalny leży u podstaw miażdżycy blaszka miażdżycowa jest wyrazem toczącego się zapalenia, destrukcji i przebudowy ściany naczynia. Zwiększone stężenie markerów procesu zapalnego (w tym białka C-reaktywnego [CRP, C-reactive protein]) koreluje z ryzykiem wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego 22. Dla intensywnej terapii hipolipemizującej atorwastatyną w dawce dobowej 80 mg wykazano istotne zmniejszenie stężenia CRP 23. Wśród pacjentów po ostrym zespole wieńcowym odnotowano istotną redukcję stężenia markerów procesu zapalnego w wyniku leczenia atorwastatyną 24 26. POWÓD 4. ATORWASTATYNA POPRAWIA ROKOWANIE CHORYCH Z CUKRZYCĄ TYPU 2 Wyrównanie zaburzeń lipidowych, podobnie jak prawidłowa kontrola stężenia glukozy i wartości ciśnienia tętniczego, jest ważnym elementem postępowania w cukrzycy typu 2. Miejsce atorwastatyny w leczeniu chorych z cukrzycą typu 2 najlepiej zdefiniują wyniki dwóch badań klinicznych, w których porównywano atorwastatynę w dawce dobowej 10 mg i placebo: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid-Lowering Arm ASCOT-LLA, przerwane przedwcześnie z powodu 36-procentowej względnej redukcji ryzyka wystąpienia zawału serca lub zgonu z powodu choroby wień-
cowej w grupie leczonej atorwastatyną 27 ; w przedłużonej, 11-letniej obserwacji w dalszym ciągu odnotowuje się korzyść z początkowego leczenia atorwastatyną śmiertelność całkowita jest istotnie mniejsza w grupie leku (HR: 0,86; 95% CI: 0,76 0,98; p = 0,02) 28 ; Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), również przerwane przedwcześnie z powodu 37-procentowej redukcji ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych 29. POWÓD 5. ATORWASTATYNA POPRAWIA EFEKTY PRZEZSKÓRNYCH INTERWENCJI WIEŃCOWYCH Eksperci zalecają intensywne leczenie hipolipemizujące w celu poprawy rokowania u pacjentów kwalifikowanych do przezskórnych interwencji wieńcowych i po przebytym zabiegu. Korzyść z zastosowania atorwastatyny (w dawce dobowej 40 mg) na 7 dni przed planowaną interwencją wieńcową potwierdziły wyniki badania ARMY- DA 30. W grupie przyjmującej atorwastatynę istotnie rzadziej obserwowano okołozabiegowe uszkodzenie mięśnia sercowego niż w grupie placebo. Zastosowanie atorwastatyny zmniejszyło częstość występowania okołozabiegowego zawału serca o ok. 80% 31. Inne badania potwierdziły korzyść z przyjmowania statyn w okresie okołozabiegowym 32. Co ciekawe, wykazano istotną korzyść z dodatkowej dawki leku (80 mg) jednorazowo 12 godzin przed planowaną interwencją, nawet u pacjentów już leczonych atorwastatyną 33. POWÓD 6. ATORWASTATYNA POPRAWIA ROKOWANIE W PREWENCJI WTÓRNEJ OSTREGO ZESPOŁU WIEŃCOWEGO Populacją szczególnie dużego ryzyka sercowo-naczyniowego są pacjenci po przebytym ostrym zespole wieńcowym. W tej grupie chorych zaleca się intensywne leczenie hipolipemizujące, niezależnie od wyjściowych wartości stężenia LDL. Istnieje silna zależność między uzyskaną redukcją stężenia LDL a rokowaniem 34. W badaniach dowiedziono korzystnego wpływu atorwastatyny w dawce dobowej 40 80 mg na rokowanie pacjentów po ostrym zespole wieńcowym 35. W badaniu PROVE IT-TIMI 22 wczesne rozpoczęcie leczenia atorwastatyną w dawce dobowej 80 mg istotnie zmniejszało ryzyko wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych już w pierwszym miesiącu badania chorzy odnosili istotną korzyść, która utrzymywała się do zakończenia obserwacji 36. POWÓD 7. ATORWASTATYNA POPRAWIA ROKOWANIE PO UDARZE MÓZGU Eksperci zalecają intensywne leczenie hipolipemizujące u wszystkich pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu. Zalecenie jest pochodną m.in. wyników badania SPARCL z atorwastatyną w dawce dobowej 80 mg 37. Badanie SPARCL było jedną z pierwszych dużych prób klinicznych, która oceniała znaczenie statyn w prewencji wtórnej udaru mózgu. Do badania włączono ponad 4,7 tys. pacjentów nie później niż pół roku po przebytym udarze mózgu, bez jawnej choroby wieńcowej. W blisko 5-letniej średniej obserwacji odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania kolejnego udaru mózgu wśród chorych leczonych atorwastatyną w porównaniu z grupą placebo. Metaanaliza, do której włączono badania kliniczne oceniające stosowanie statyn w prewencji pierwotnej lub wtórnej niedokrwiennego lub krwotocznego udaru mózgu (łącznie ponad 165 tys. badanych), potwierdziła pozytywne rezultaty leczenia atorwastatyną 38. POWÓD 8. ATORWASTATYNA JEST SKUTECZNA I BEZPIECZNA U PACJENTÓW PO 65. R.Ż. Częstość występowania chorób układu krążenia zwiększa się wraz z wiekiem. W populacji pacjentów z chorobą wieńcową po 65. r.ż. również oceniono efektywność i bezpieczeństwo atorwastatyny w dawce dobowej 80 mg, jako intensywnej terapii hipolipemizującej. Pacjenci po 65. r.ż. stanowili blisko 40% uczestników badania TNT podobnie jak reszta badanych odnieśli istotną korzyść z intensywnego leczenia atorwastatyną (hazard względny [HR] dla złożonego punktu końcowego zdarzeń sercowo-naczyniowych: 0,81, 95% CI: 0,67 0,98) 39.
W przypadku pacjentów po 65. r.ż. obserwowano również inne pozytywne efekty intensywnego leczenia atorwastatyną, m.in. zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zaburzeń poznawczych 40. POWÓD 9. ATORWASTATYNA JEST BEZPIECZNA U PACJENTÓW Z PRZEWLEKŁĄ NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK Przewlekła choroba nerek często współistnieje z chorobą wieńcową. Jest zarówno czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, jak i powikłaniem nadciśnienia tętniczego i cukrzycy typu 2. W ramach badań klinicznych z zastosowaniem atorwastatyny w podgrupach z upośledzoną funkcją nerek wykazano bezpieczeństwo leczenia, również dla dawki dobowej 80 mg, poprawę wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego 41 43 i zmniejszenie proteinurii 44. Piśmiennictwo 1. Authors/Task Force members, Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al.: 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur. Heart J. 2014; 35(37): 2541-619. 2. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S et al.: 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2013; 34(38): 2949-3003. 3. Authors/Task Force Members, Roffi M., Patrono C., Collet J.P. et al.: 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2015 Aug 29. 4. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D. et al.: ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2012; 33(20): 2569-2619. 5. Kavousi M., Leening M.J., Nanchen D. et al.: Comparison of application of the ACC/AHA guidelines, Adult Treatment Panel III guidelines, and European Society of Cardiology guidelines for cardiovascular disease prevention in a European cohort. JAMA 2014; 311(14): 1416-1423. 6. Ray K.K., Kastelein J.J., Boekholdt S.M. et al.: The ACC/AHA 2013 guidelines on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: the good the bad and the uncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias 2011. Eur Heart J. 2014; 35(15): 960-968. 7. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.: 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(25 supl. 2): S1. 8. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC), Rydén L, Grant P.J., Anker S.D. et al.: ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes and diseases of the cardiovascular system developed in cooperation with the EASD. Kardiol. Pol. 2013; 71 (supl. 11): S319-94. 9. Jones P., Kafonek S., Laurora I. et al.: Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am. J. Cardiol. 1998; 81(5): 582. 10. Liu P.Y., Liu Y.W., Lin L.J. et al.: Evidence for statin pleiotropy in humans: differential effects of statins and ezetimibe on rho-associated coiled-coil containing protein kinase activity, endothelial function, and inflammation. Circulation 2009; 119: 131. 11. Plenge J.K., Hernandez T.L., Weil K.M. et al.: Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days: an effect independent of low-density lipoprotein choles- 3Drug Targets 2006; 6(2): 77-83. 12. Weitz-Schmidt G., Welzenbach K., Brinkmann V. et al.: Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat. Med. 2001; 7: 687. 13. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J.K.: Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97: 1129. 14. Frenette P.S.: Locking a leukocyte integrin with statins. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1419. 15. Rosenson R.S., Tangney C.C.: Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998; 279: 1643. 16. Undas A., Brummel K.E., Musial J. et al.: Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, and factor XIII and by enhancing factor Va inactivation. Circulation 2001; 103: 2248. 17. Nicholls S.J., Ballantyne C.M., Barter P.J. et al.: Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N. Engl. J. Med. 2011; 365(22): 2078. 18. DeWood M.A., Spores J., Notske R. et al.: Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1980; 303(16): 897. 19. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P. et al.: Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20(5): 1262. 20. Arbustini E., Dal Bello B., Morbini P. et al.: Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart 1999; 82(3): 269.
21. Schartl M., Bocksch W., Koschyk D.H. et al.: Use of intravascular ultrasound to compare effects of different strategies of lipid-lowering therapy on plaque volume and composition in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 104(4): 387. 22. Burke A.P., Tracy R.P., Kolodgie F. et al.: Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation 2002; 105(17): 2019. 23. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al.: Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N. Eng. J. Med. 2005; 352(1): 29. 24. Khurana S., Gupta S., Bhalla H. et al.: Comparison of anti-inflammatory effect of atorvastatin with rosuvastatin in patients of acute coronary syndrome. J. Pharmacol. Pharmacother. 2015; 6(3): 130-135. 25. Duan H.Y., Liu D.M., Qian P. et al.: Effect of atorvastatin on plasma NT-proBNP and inflammatory cytokine expression in patients with heart failure. Genet. Mol. Res. 2015; 14(4): 15739-15748. 26. Sever P.S., Poulter N.R., Chang C.L. et al.: Evaluation of C-reactive protein before and on-treatment as a predictor of benefit of atorvastatin: a cohort analysis from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid-lowering arm. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62(8): 717-729. 27. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B. et al.: Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28(5): 1151-1157. 28. Sever P.S., Chang C.L., Gupta A.K. et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: 11-year mortality follow-up of the lipid-lowering arm in the U.K. Eur. Heart J. 2011; 32(20): 2525-2532. 29. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al.: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9435): 685. 30. Pasceri V., Patti G., Nusca A. et al.: Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the AR- MYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2004; 110(6): 674-678. 31. Pasceri V., Patti G., Di Sciascio G.: Prevention of myocardial damage during coronary intervention. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets 2006; 6(2): 77-83. 32. Mood G.R., Bavry A.A., Roukoz H., Bhatt D.L.: Meta-analysis of the role of statin therapy in reducing myocardial infarction following elective percutaneous coronary intervention. Am. J. Cardiol. 2007; 100(6): 919-923. 33. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al.: Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54(6): 558-565. 34. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al.: Efficacy and safety of more intensive owering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670. 35. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al.: Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(13): 1711. 36. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al.: Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2004; 350(15): 1495. 37. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. et al.: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N. Engl. Med. 2006; 355(6): 549. 38. Amarenco P., Labreuche J.: Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke revention. Lancet Neurol. 2009; 8(5): 453. 39. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al.: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. Engl. J. Med. 2005; 352(14): 1425. 40. Wu C.K., Yang Y.H., Lin T.T. et al.: Statin use reduces the risk of dementia in elderly patients: a nationwide data survey and propensity analysis. J. Intern. Med. 2015; 277(3): 343-352. 41. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A. et al.: The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J. Clin. Pathol. 2004; 57(7): 728. 42. Shepherd J., Kastelein J.J., Bittner V. et al.: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2(6): 1131. 43. Campese V.M., Park J.: HMG-CoA reductase inhibitors and renal function. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2(6): 1100. 44. Bianchi S., Bigazzi R., Caiazza A., Campese V.M.: A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41(3): 565.