ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DRÓG PODANIA, WNIOSKODAWCÓW, POSIADACZY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH
Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Wnioskodawca Nazwa własna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Dania ratiopharm GmbH Graf- Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Niemcy Mefelor 50/5 mg Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Doustnie Niemcy AbZ-Pharma GmbH, Dr.- Georg-Spohn-Str. 7, 89143 Blaubeuren, Niemcy Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Doustnie
ANEKS II WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ZAWIESZENIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I ODMOWY PRZYZNANIA POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
WNIOSKI NAUKOWE OGÓLNE PODSUMOWANIE NAUKOWEJ OCENY PREPARATU Mefelor pod różnymi nazwami (zob. Aneks I) Nie przeprowadzono badań biorównoważności zgodnie z Wytycznymi w sprawie badania biodostępności i biorównoważności (CPMP/EWP/QWP/1401/98) dla wykazania zasadniczej zgodności pomiędzy produktem leczniczym, którego dotyczy wniosek, a preparatem Mobloc/Logimax jako referencyjnym produktem leczniczym. W szczególności nie przedstawiono badania biorównoważności farmakokinetycznej. Wnioskodawca przedstawił tylko dane dotyczące równoważności farmakodynamicznej (PD), porównując preparat testowy i preparat referencyjny zawierające stałe połączenie dawek (FDC). To badanie PD było jednoośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym w układzie naprzemiennym badaniem z udziałem 72 pacjentów ze stabilnym, łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Głównym kryterium oceny skuteczności były wyniki 24-godzinnego, ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia tętniczego. Badanie rozpoczęto czterotygodniowym okresem wstępnym, związanym z podawaniem placebo. Łącznie 63 pacjentów (40 mężczyzn, 23 kobiety, średni wiek: 51,1 ± 10,2 lat, wzrost 173,5 ± 9,4 cm, wskaźnik masy ciała 26,85 ± 3,09) zakończyło fazę wstępną i zostało zrandomizowanych do grup leczenia. Badanie przeprowadzono w trzech okresach leczenia trwających po cztery tygodnie, w których pacjentom losowo przydzielano otrzymywanie stałych połączeń metoprololu i felodypiny (produkt badany/referencyjny) i/lub placebo w układzie kwadratu łacińskiego. W okresach badania wszyscy pacjenci otrzymywali doustnie dwie tabletki na dobę (produkt badany/placebo, produkt referencyjny/placebo oraz placebo/placebo). Podstawowym celem badania było porównanie skuteczności klinicznej ocenianego produktu i referencyjnego produktu leczniczego u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Zgodnie z hipotezą pierwotną, badane leczenie jest równoważne leczeniu referencyjnemu pod względem redukowania średniego rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP) w okresie 24 godzin oraz 18 24 godzin po podaniu. Równoważność terapeutyczną uważano za potwierdzoną, gdy 90% dwustronny przedział ufności pozostawał całkowicie w zakresie akceptacji ±5 mmhg oraz gdy wykazano statystycznie istotną przewagę obu leków aktywnych nad placebo pod względem redukowania średniego DBP. Podstawowym parametrem skuteczności było średnie DBP w okresie 24 godzin po przyjęciu badanego leku oraz 18 24 h po jego przyjęciu w poszczególnych grupach leczenia. Jako dodatkowe parametry skuteczności oceniano średnie DBP w ciągu dnia oraz średnie skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) w ciągu dnia, w ciągu nocy i w okresie 24 godzin. Grupa placebo była wykorzystywana do celów walidacji w tym prowadzonym w układzie naprzemiennym badaniu z zastosowaniem pomiarów ABPM przy końcu każdego czterotygodniowego okresu leczenia. Średnia redukcja DBP (0 24 godz.) wynosiła 9,0 mmhg po zastosowaniu preparatu referencyjnego i 8,3 mmhg po podaniu preparatu badanego, w porównaniu ze wzrostem o 0,7 mmhg po zastosowaniu placebo. Różnica zaobserwowana po podaniu każdego z preparatów aktywnych była statystycznie istotna w odniesieniu do placebo (p<0,0001). Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic pomiędzy preparatem badanym i preparatem referencyjnym (p=0,38). 90-procentowy przedział ufności całkowicie zawierał się w zakresie ± 5 mmhg (CI: od 2,07 do 0,64). Podobne wyniki uzyskano dla nocnego DBP (CI: od 2,43 do 0,72). Głównie ze względu na projekt, badanie zostało uznane za nieodpowiednie pod względem dostarczenia wystarczających dowodów na równoważność bezpieczeństwa i skuteczności w porównaniu z preparatem referencyjnym. Choć Wytyczne w sprawie badania biodostępności i biorównoważności (CPMP/EWP/QWP/1401/98) i Wytyczne w sprawie doustnych i przezskórnych postaci farmaceutycznych o zmodyfikowanym uwalnianiu (CPMP/EWP/280/96) pozwalają na przeprowadzenie alternatywnych badań w celu wykazania równoważności terapeutycznej, badania takie muszą być odpowiednio zaprojektowane i posiadać odpowiednią moc statystyczną, aby umożliwiały stwierdzenie równoważności terapeutycznej. Przedstawione badanie równoważności terapeutycznej nie zostało uznane za odpowiednie z następujących przyczyn: (1) Zakresy akceptacji: w przypadku preparatu zawierającego stałe połączenie dawek (FDC) nawet znaczne różnice w biodostępności poszczególnych elementów mogą nie zostać wykryte
w przedstawionym badaniu farmakodynamicznym (PD). Akceptowalny plan analizy statystycznej obejmujący zakresy akceptacji dla dodatkowych kryteriów oceny nie został uprzednio określony. Wytyczne w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych w leczeniu nadciśnienia (CPMP/EWP/238/95 wer. 2.) podają przykład 2 mmhg dla klinicznie istotnego wpływu na DBP. Różnica ponad 2 mmhg pomiędzy produktem badanym i produktem referencyjnym nie została wykluczona ani w przypadku 24-godzinnego pomiaru ciśnienia tętniczego (BP), ani w przypadku dziennego BP (godz. 0 18), nocnego BP (godz. 18 24), ani dla każdego 6-godzinnego przedziału dawkowania leku (godz. 0 6, godz. 6 12, godz. 12 18, godz. 18 24). Biorąc pod uwagę brak uzasadnionych, akceptowalnych, określonych z góry zakresów akceptacji, wartości podane w Wytycznych są traktowane jako ważna wskazówka. Klinicznie istotna różnica zdefiniowana przez Wytyczne CPMP nie została wykluczona dla żadnego parametru. (2) Czułość testu: nawet duże różnice biodostępności pomiędzy dwoma preparatami FDC mogą nie przekładać się na duże różnice w działaniu polegającym na obniżaniu ciśnienia tętniczego (BP). W stałym połączeniu leków większa biodostępność jednego składnika i mniejsza biodostępność drugiego składnika może prowadzić do takiego samego wpływu netto na 24-godzinne wartości BP, pomimo istotnych różnic farmakokinetyki (PK) pomiędzy obydwoma preparatami. Nie istnieje wyraźny liniowy związek pomiędzy poziomem w osoczu i redukcją DBP lub SBP w stałym połączeniu leków, nawet w przypadku liniowej PK. Nawet duże różnice biodostępności pomiędzy dwoma preparatami FDC mogą nie przekładać się na duże różnice w działaniu polegającym na obniżaniu BP. Nierównoważność biologiczną można prawdopodobnie wykryć o wiele łatwiej w badaniu PK z zastosowaniem ogólnie akceptowanych zakresów dla przedziałów ufności niż z wykorzystaniem pomiarów BP. Ze względu na fakt, iż na podstawie samego pomiaru BP nie można wykluczyć nawet dużych różnic biodostępności, nie wykazano równoważności bezpieczeństwa pomiędzy produktem badanym i produktem referencyjnym. Zależność odpowiedzi od stężenia w przypadku leku przeciwnadciśnieniowego jest różna w monoterapii i w leczeniu skojarzonym. Biorąc pod uwagę różne parametry podstawowe i dodatkowe (24-godzinne średnie BP, nocne BP itp.), przedstawione badanie PD nie było w stanie wykluczyć różnicy skuteczności o 2 3 mmhg pomiędzy obydwoma preparatami. W kontekście tego preparatu FDC czułość badania porównującego działania polegające na obniżaniu BP wydaje się znacznie niższa niż czułość klasycznego badania PK. Biorąc pod uwagę niższą czułość badania PD, nie można zakładać biorównoważności bezpieczeństwa. (3) Czas trwania leczenia: CHMP zgodził się z tym, że 4-tygodniowy okres leczenia był wystarczający do osiągnięcia maksymalnego efektu w badaniu PD. Badanie nie zostało uznane za wystarczające do wykazania biorównoważności z referencyjnym produktem leczniczym. Ze względu na to, że długookresowe dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności referencyjnego produktu leczniczego nie mogą zostać przeniesione, samo przedstawione badanie nie było wystarczające do wykazania długookresowego bezpieczeństwa i skuteczności zgodnie z Wytycznymi w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych w leczeniu nadciśnienia (CPMP/EWP/238/95 wer. 2.). Podsumowując, głównie ze względu na projekt, badanie to było nieodpowiednie dla dostarczenia wystarczających dowodów na równoważność bezpieczeństwa i skuteczności w porównaniu z referencyjnym produktem leczniczym. Nie rozwiązano głównych problemów (czułość badania, zakresy akceptacji i czas leczenia). Na podstawie przedstawionych danych CHMP wyraził opinię, że nie ma możliwości wyciągnięcia wniosków na temat równoważności bezpieczeństwa i skuteczności proponowanego preparatu FDC zawierającego winian metoprololu 50 mg/felodypinę 5 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w odniesieniu do referencyjnego produktu leczniczego. Przedstawione dane nie były wystarczające do wyciągnięcia wniosków na temat korzystnego stosunku korzyści do ryzyka. PODSTAWY DO ODMOWY I ZAWIESZENIA
Zważywszy, że Zgodnie z art. 10 ust. 2 lit. b) dyrektywy 2001/83/WE z późniejszymi zmianami, generyczny produkt leczniczy oznacza produkt leczniczy posiadający ten sam jakościowy i ilościowy skład w substancjach czynnych oraz tę samą postać farmaceutyczną, jak referencyjny produkt leczniczy, oraz którego biorównoważność względem referencyjnego produktu leczniczego została udowodniona w drodze przeprowadzenia odpowiednich badań biodostępności. CHMP uznał, że badanie biodostępności nie wykazało biorównoważności pomiędzy preparatem Mefelor pod różnymi nazwami a referencyjnym produktem leczniczym. CHMP zalecił odpowiednio odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu preparatu Mefelor pod różnymi nazwami, z następującym warunkiem: biorównoważność z referencyjnym produktem leczniczym należy wykazać przez odpowiednie badanie biodostępności, a wyniki takiego badania należy przedłożyć właściwym władzom krajowym do dalszej oceny.
ANEKS III WARUNKI ZNIESIENIA ZAWIESZENIA
WARUNKI ZNIESIENIA ZAWIESZENIA Biorównoważność z referencyjnym produktem leczniczym należy wykazać przez odpowiednie badanie biodostępności, a wyniki takiego badania należy przedłożyć właściwym władzom krajowym do dalszej oceny.