Niedziela M. i inni: Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów za pomocą ludzkiego rekombinowanego... Vol. 8/2009 Nr 3(28) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów za pomocą ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu (rhgh) analiza przypadków Recombinant Human Growth Hormone (rhgh) Treatment of Growth Retardation in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis Case Reports Marek Niedziela, Monika Obara-Moszyńska, Barbara Rabska-Pietrzak Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego II Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Department of Pediatric Endocrinology and Diabetology, 2 nd Chair of Pediatrics, Poznan University of Medical Sciences, Poland Adres do korespondencji: Marek Niedziela, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań, tel. 061-8491481, tel/fax: 061-8480291, e-mail: mniedzie@ump.edu.pl Słowa kluczowe: młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zaburzenie wzrastania, leczenie hormonem wzrostu Key words: juvenile idiopathic arthritis, growth retardation, growth hormone treatment Praca finansowana w ramach badań statutowych Kliniki Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu (502-01-1104118-06037). STRESZCZENIE/ABSTRACT Obecność przewlekłej choroby zapalnej, jaką jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS), oraz stosowane w tej chorobie leczenie, głównie glikokortykosteroidy (GKS), to główne przyczyny zaburzonego wzrastania u tych dzieci. Oprócz utraty tempa wzrastania obserwuje się nieprawidłową budowę ciała, ciężką osteoporozę, uszkodzenie mięśni i zwiększenie masy tłuszczowej. Remisja w przebiegu choroby osiągnięta jest wskutek zastosowania ponadfizjologicznych dawek GKS. Te ponadfizjologiczne stężenia GKS wpływają na oś GH/IGF1 przez zwiększenie wydzielania somatostatyny, zmniejszenie ekspresji receptorów GH w komórkach wątroby z obniżeniem wydzielania IGF1 oraz bezpośrednie hamowanie proliferacji chondrocytów płytki wzrostu. W pracy przedstawiono opis leczenia zaburzeń wzrastania rekombinowanym hormonem wzrostu (rhgh) u trojga dzieci (jedna dziewczynka i dwu chłopców) z ciężką postacią MIZS. U wszystkich pacjentów stwierdzono obniżone stężenie hormonu wzrostu (GH). Badania obrazowe wykazały ponadto w jednym przypadku współistnienie hipoplazji przysadki. Dzieci leczone były dawką substytucyjną rhgh, tj. 0,025 0,027 mg/kg/dobę. Leczenie włączono późno, odpowiednio po 6, 7 i 11 latach od chwili rozpoznania MIZS. Pomimo późnego zapoczątkowania terapii i okresowo bardzo słabej odpowiedzi na leczenie we 45
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):45-54 wszystkich przypadkach odnotowano korzystny wpływ co do zwiększenia tempa wzrastania, a także co do poprawy wzrostu ostatecznego (u pacjentki, u której zakończono leczenie rhgh) bądź poprawy predykcji wzrostu ostatecznego (u pozostałych dwu nadal leczonych pacjentów). Na podstawie danych Z literatury i własnych obserwacji należy stwierdzić, że wcześniejsze podjęcie to szansa na znaczącą poprawę wzrostu ostatecznego i parametrów kostnych u pacjentów z MIZS. Endokrynol. Ped. 8/2009;3(28):45-54. The presence of chronic inflammatory disease such as juvenile idiopathic arthritis (JIA) and the treatment used, especially glucocorticosteroids (GS), are the main reasons of growth impairment in these children. Except loss of growth velocity the abnormal body appearance, severe osteoporosis, damage of muscles and increase fat tissue are observed. Remission is reached due to the use of supraphysiological doses of GS. These supraphysiological levels of GS influence the GH/IGF1 axis via increased somatostatin secretion, decreased GH receptors expression in liver cells with decreased IGF1 secretion and direct inhibition of chondrocyte proliferation within the growth plate. In this paper the description of treatment with recombinant growth hormone (rhgh) was shown in three children (1 girl and 2 boys) with a severe form of JIA. In all these children the decreased levels of GH was detected. Imaging techniques documented in one of these patients the piuitray hypoplasia. Children were treated with substitutive dose of rhgh ie. 0.025-0.027 mg/kg/day. Treatment was initiated late, after 6, 7 and 11 years respectively, from the onset of JIA. Even therapy was initiated late and with periodically very low response to the treatment, in all cases the beneficial effect of rhgh therapy was noted in relation to the increased growth velocity and also to the improvement of final height (in a patient in whom the treatment was finished) or improvement of predicted adult height (in 2 remaining patients still treated). Based on the literature data and our own experience we state that earlier start of treatment with rhgh is greater chance for a significant improvement in terms of final height and bone parameters in patients with JIA. Pediatr. Endocrinol. 8/2009;3(28):45-54. Obecność przewlekłej choroby zapalnej jaką jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) oraz stosowane w tej chorobie leczenie, głównie glikokortykosteroidy (GKS), to główne przyczyny zaburzonego wzrastania u tych dzieci. Oprócz utraty tempa wzrastania obserwuje się nieprawidłową budowę ciała, ciężką osteoporozę, uszkodzenie mięśni i zwiększenie masy tłuszczowej. Remisja w przebiegu choroby osiągnięta jest wskutek zastosowania ponadfizjologicznych dawek GKS. Te ponadfizjologiczne stężenia GKS wpływają na oś GH/IGF1 w następujący sposób: 1. zwiększenie wydzielania somatostatyny hamującej w efekcie uwalnianie GH [1], 2. zmniejszenie ekspresji receptorów GH w komórkach wątroby i tym samym obniżenie poziomu mrna dla IGF1, z obniżeniem wydzielania tego hormonu [2] oraz 3. bezpośrednie hamowanie proliferacji chondrocytów płytki wzrostu [3, 4]. Nadzieję na poprawę zarówno tempa wzrastania, jak i zaburzeń metabolicznych wniosło leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhgh). Stwierdzono jednakże, że odpowiedź na leczenie jest osobniczo zależna. Być może jest to skutek istnienia oporności na działanie GH jednakże zmienność stężeń kluczowych dla wzrastania hormonów (GH i IGF1), od wysokich do bardzo niskich, utrudnia interpretację [5 7]. Celem pracy była ocena stopnia zaburzeń wzrastania u 3 pacjentów z MIZS oraz ich odpowiedź kliniczna na zastosowane leczenie rhgh. Pacjenci Pacjent 1 Dziewczynka z ciąży drugiej, porodu drugiego, urodziła się w 39 tyg. ciąży, z masą urodzeniową 3250 g. Poród był fizjologiczny, bez powikłań, dziecko otrzymało 10 pkt. w skali Apgar. docelowy na podstawie rodziców wynosił 166,5 cm. Pacjentka w pierwszych latach życia rozwijała się prawidłowo. Po ukończeniu sześć lat pojawiły się u niej dolegliwości ze strony układu kostno-stawowego. W tym okresie zaobserwowano również znaczny spadek tempa wzrastania. Na podstawie obrazu klinicznego w 8. r.ż. u dziewczynki rozpoznano młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, postać uogólnioną. Pomimo zastosowanego leczenia GKS obserwowano agresywny przebieg choroby z licznymi okresami zaostrzeń. Proces zapalny obejmował bardzo liczne stawy, również te o złośliwej lokalizacji (stawy biodrowe, barkowe i skroniowo-żuchwowe). Poza postępującym spadkiem tempa wzrastania stwierdzono również miejscowe zaburzenia wzrostu kości małożuchwie i krótkopalczastość. W 14. r.ż. u dziewczynki przeprowadzono diagnostykę endokrynologiczną. Badania hormonalne wykazały eutyreozę, natomiast testy farmakologicznej stymulacji obniżoną sekrecję GH. Maksymalny wyrzut GH po insulinie i po klonidynie wynosił 46
Niedziela M. i inni: Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów za pomocą ludzkiego rekombinowanego... odpowiednio 12,7 i 13,5 µiu/ml. W TK głowy uwidoczniono hipoplazję przysadki. U pacjentki rozpoznano częściowy niedobór hormonu wzrostu. W wieku 14 lat i 9 miesięcy włączono leczenie ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (rhgh) w dawce 0,027 mg/kg/d. Dziewczynka wówczas mierzyła 135 cm (-4,7 SD) (tab. I, ryc. 1), wiek kostny był znacznie opóźniony (o 4 lata i 9 miesięcy), a dojrzewanie płciowe (opóźnione) znajdowało się w fazie początkowej thelarche 2 oraz pubarche 2 według skali Tannera. Poza rhgh dziewczynka otrzymywała metyloprednizolon (MP) w dawce 4 mg/d, cyklosporynę oraz preparaty wapnia i witaminy D3 ze względu na stwierdzane zaniki kostne. Po rozpoczęciu terapii rhgh zaobserwowano stopniowe zwiększenie się tempa wzrastania. Po pierwszym półroczu tempo wzrastania wynosiło 3,3 cm/rok, natomiast po 12 miesiącach 6,5 cm/rok. Pacjentka była leczona rhgh przez cztery lata. Średnia dawka rhgh równała się 0,026 mg/kg/d.w czasie podawania rhgh uzyskano wyraźną poprawę wzrostu. Niedobór wzrostu zmniejszył się z -4,7 SD do -2,6 SD. Wiek kostny uległ umiarkowanemu przyspieszeniu. Na zakończenie terapii nadal był on opóźniony w stosunku do wieku metrykalnego o pięć lat. Pierwsza miesiączka wystąpiła w wieku 16,5 lat. W trakcie oznaczano takie parametry, jak TSH, ft4 i HbA- 1c i ich wartości zawsze znajdowały się w granicach normy. Stężenia IGF-1 wynosiły kolejno: 398; 943; 1064; 612 ng/ml. W czasie podawania rhgh pacjentka otrzymywała przez cały czas MP w niezmienionej dawce 4 mg/d, natomiast cyklosporyna została zamieniona na metotreksat (MTX). Ze względu na utrzymującą się znaczną aktywność choroby podstawowej pacjentka w wieku 17,5 lat została włączona do programu terapeutycznego leczenia inhibitorem TNFα etanerceptem (atnf). Leczenie rhgh zakończono w wieku 18,5 lat z powodu niskiego tempa wzrastania. końcowy wynosił 150,5 cm, co odpowiadało -2,6 SD w stosunku do normy wiekowej. Pacjent 2 Chłopiec z ciąży drugiej, porodu drugiego, urodził się w 40 tyg. ciąży, z masą urodzeniową 4000 g. Poród był fizjologiczny, bez powikłań, dziecko otrzymało 10 pkt. w skali Apgar. docelowy na podstawie rodziców wynosił 174,5 cm. U pacjenta w 3 r.ż. rozpoznano młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, postać skąpostawową. W tym okresie stwierdzono również zapalenie błony naczyniowej oczu. Pomimo zastosowanego intensywnego leczenia przebieg choroby odznaczał się wysoką aktywnością. Miało to istotny wpływ na przebieg rozwoju fizycznego. Od początku choroby w badaniu przedmiotowym zauważalny był nasilający się niedobór wzrostu. W 8 r.ż. włączono terapię biologiczną atnf. Uzyskano poprawę stanu klinicznego. Jednak podjęta próba Tabela I. Wybrane parametry auksologiczne Pacjenta 1 Table I. Selected auxological parameters in Patient 1 Przed leczeniem rhgh Początek Wiek (lata i miesiące) Age (Years and Months) BMI Tempo wzrastania (cm/rok) Growth velocity (cm/year) 10 128,0-2,0 - - - 13 3/12 133,8-4,1 - - - Wiek kostny (lata) wg G&P Bone age (years) according to G&P 14 9/12 135,0-4,7 +0,6 0 10 Po 6 msc. 15 5/12 136,9-4,5 +0,2 3,3 11 Po 1 roku 15 10/12 139,6-4,4-0,4 6,5 11 Po 2 latach 16 10/12 144,5-3,3-0,42 5,8 11 Po 3 latach 17 11/12 150,0-2,7-1,2 3,9 13,0 Zakończenie 18 6/12 150,5-2,6-0,1 1,0 13,5 47
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):45-54 Ryc. 1. Przebieg wzrastania Pacjenta 1 Fig. 1. Growth of patient 1 odstawienia etanerceptu doprowadziła do nawrotu aktywności choroby, a przede wszystkim zmian zapalnych w oczach. W 11. r.ż. usunięto lewą gałkę oczną z powodu jaskry, przerostu gałki ocznej oraz podejrzenia, iż zmiany w niej obecne mogą nasilać zapalenie w oku prawym. Wcześniej, w 10. r.ż., u chłopca przeprowadzono diagnostykę endokrynologiczną. Badania hormonalne wykazały eutyreozę, natomiast testy 48 farmakologicznej stymulacji wykazały obniżoną sekrecję GH. Maksymalny wyrzut GH po zaśnięciu, insulinie i po glukagonie wynosił odpowiednio 17,0; 4,1 i 4,2 µiu/ml. W badaniu MR głowy uwidoczniono prawidłowej budowy przysadkę. U pacjenta rozpoznano częściowy niedobór hormonu wzrostu. W wieku 10 lat i 4 miesięcy włączono leczenie rhgh w dawce 0,024 mg/kg/d. Chłopiec mierzył wówczas 116,2 cm (-4,3 SD)
Niedziela M. i inni: Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów za pomocą ludzkiego rekombinowanego... Tabela II. Wybrane parametry auksologiczne Pacjenta 2 Table II. Selected auxological parameters in Patient 2 Przed leczeniem rhgh Początek Wiek (lata i miesiące) Age (Years and Months) BMI Tempo wzrastania (cm/rok) Growth velocity (cm/year) 8 3/12 109,0-4,2 - - - 9 3/12 111,2-4,51-1,52 2,0 3 Wiek kostny (lata) wg G&P Bone age (years) according to G&P 10 4/12 116,2-4,3-1,13 4,4 4,5 Po 6 msc. 10 11/12 122,0-4,2-2,0 9,6 6 Po 1 roku 11 4/12 123,0-4,16-1,9 7,5 7 Po 2 latach 12 4/12 128,6-3,9-1,6 6,5 7 (tab. II, ryc. 2), wiek kostny był znacznie opóźniony (wynosił 4,5 roku), nie stwierdzano cech dojrzewania. Z uwagi na chorobę podstawową pacjent otrzymywał MP w dawce 2 mg/d, MTX oraz atnf. Wraz z początkiem zalecono również podawanie preparatów wapnia i witaminy D3 w dawce profilaktycznej. Po rozpoczęciu terapii rhgh zaobserwowano stopniowe zwiększenie się tempa wzrastania. Po pierwszym półroczu tempo wzrastania było wysokie i wynosiło 9,6 cm/rok, natomiast po 12 miesiącach 7,5 cm/rok. Przez kolejny rok przyrost roczny równał się 6,5 cm. Średnia dawka rhgh w ciągu dwóch lat wynosiła 0,025 mg/kg/d. Rycina 2 oraz tabela 2 przedstawiają przebieg wzrastania pacjenta oraz wybrane parametry auksologiczne w trakcie leczenia rgh. W wieku 11,5 lat u chłopca rozpoczęło się dojrzewanie płciowe. Monitorowane parametry, takie jak TSH, ft4 i HbA1c, znajdowały się zawsze w granicach normy. Stężenia IGF-1 w trakcie terapii wynosiły kolejno: 354; 284; 528 ng/ml. Leczenie MP, MTX oraz atnf jest kontynuowane. Dotychczasowe podawanie rhgh pozwoliło zmniejszyć niedobór wzrostu o 0,4 SD. Leczenie rhgh przede wszystkim zahamowało postępujące odchylanie się krzywej wzrastania. Na postawie wieku kostnego prognoza wzrostu ostatecznego, obliczana metodą Bayley-Pinneau, jest zadowalająca i wynosi 178 cm. Terapia rhgh jest kontynuowana. Pacjent 3 Chłopiec z ciąży drugiej, porodu drugiego w 37 tyg. ciąży, urodził się siłami natury z masą urodzeniową 3200 g. Chłopiec otrzymał 9 pkt. w skali Apgar. docelowy na podstawie rodziców wynosi 184,5 cm. Brat lat 25 osiągnął wzrost 194 cm. W 2. r.ż. u dziecka rozpoznano młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, postać wielostawową. Od chwili rozpoznania dziecko było leczone przewlekle GKS w dawkach supresyjnych i Azatiopryną. Przy próbie redukcji dawek leków dochodziło do zaostrzenia objawów choroby podstawowej. Od początku choroby obserwowano znaczne zwolnienie tempa wzrastania. W 7. r.ż. dziecka przeprowadzono diagnostykę endokrynologiczną. Ocena stanu tyreometabolicznego wykazała eutyreozę, wiek kostny oceniono na pięć lat, natomiast wyrzut GH w teście farmakologicznym był wysoki. Maksymalny wyrzut GH w teście po klonidynie w 60 wynosił bowiem 40 μiu/ml przy prawidłowych wartościach IGF-1 (273 ng/ml). W tym okresie zmodyfikowano leczenie choroby podstawowej i zastosowano MP z MTX. Monitorowano tempo wzrastania, które wykazywało tendencję spadkową. Stopniowo obniżał się również poziom IGF-1. W wieku 11 lat i 9 miesięcy powtórzono diagnostykę w kierunku somatotropinowej niedoczynności przysadki. Wyrzuty GH w dwóch testach farmakologicznych były poniżej normy (maksymalny wyrzut 18 μiu/ ml). Wykonano też dobowy profil wydzielania GH, w którym najwyższą wartość 12 μiu/ml stwierdzono 49
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):45-54 Ryc. 2. Przebieg wzrastania Pacjenta 2 Fig. 2. Growth of patient 2 o godzinie 24.00. Kontrolny wiek kostny został oceniony na sześć lat. Poziom IGF-1 wynosił 223 ng/ml. Przeprowadzone badanie obrazowe OUN nie wykazało odchyleń od stanu prawidłowego. U pacjenta rozpoznano częściową somatotropinową niedoczynność przysadki. W wieku 12 lat i 3 miesięcy przy wzroście 113,2 cm (-4,97 SD) włączono leczenie rhgh w dawce 0,023 mg/kg/d (tab. III, ryc. 3). Obserwowano brak poprawy tempa 50 wzrastania i zwiększono dawkę rhgh do 0,026 mg/ kg/d. Mimo zwiększenia dawki nie stwierdzono poprawy tempa wzrastania (2,5 cm/rok) i odstąpiono od. W tym czasie u pacjenta rozpoznano osteoporozę i wdrożono dodatkowe leczenie pamidronianem disodowym oraz preparatami wapnia i witaminy D w dawce leczniczej. W wieku 14 lat i 3 miesięcy u chłopca podjęto próbę leczenia biologicznego atnf. Po okresie sześciu
Niedziela M. i inni: Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów za pomocą ludzkiego rekombinowanego... Tabela III. Wybrane parametry auksologiczne Pacjenta 3 Table III. Selected auxological parameters in Patient 3 Przed leczeniem rhgh Początek Po 7 msc. Ponowne włączenie leczenia rhgh Po 4 msc. Po 9 msc. Wiek (lata i miesiące) Age (Years and Months) BMI Tempo wzrastania (cm/rok) Growth velocity (cm/year) 3 10/12 98,0-0,90-0,15 b.d. 7 2/12 100,6-4,23 1,75 0,8 8 2/12 103,0-5,14 2,45 2,2 10 3/12 110-4,77 2,54 3,3 11 2/12 111-4,94 1,96 1,1 Wiek kostny (lata) wg G&P Bone age (years) according to G&P 12 3/12 113,2-4,97 0,29 2,0 6,0 12 10/12 114,6-5,03-0,75 1,9 6,0 14 6/12 117,5-5,83 0,21 1,7 7,0 14 10/12 122,0-5,57-0,33 14,9 7,0 15 3/12 124,8-5,65-0,90 6,5 7,0 miesięcy zakończono leczenie biologiczne ze względu na brak skuteczności i ponownie włączono leczenie MP z MTX, kontynuując leczenie osteoporozy. W wieku 14 lat i 6 miesięcy przy wzroście 117,5 cm (-5,8 3SD) i początku dojrzewania płciowego w badaniu klinicznym (pubarche 1, axilarche 1, objętość jąder 4 ml) wdrożono ponownie leczenie rhgh w dawce 0,031 mg/kg/d. Kontrolny pomiar wzrostu po czterech miesiącach wynosił 122,0 cm (tempo wzrastania 14,9 cm/rok), kolejny pomiar po dziewięciu miesiącach od włączenia leczenia 124,8 cm ( 5,65 SD) (6,5 cm/rok). Dziecko jest w stanie eutreozy klinicznej i hormonalnej, wartość HbA1c pozostaje w normie, a poziom IGF-1 wynosi 499 ng/ml. Wiek kostny na podstawie RTG kości nadgarstka i ręki oceniono na osiem lat. W badaniu klinicznym dziecko prezentuje cechy cushingoidalnej budowy ciała. Z powodu bardzo nieharmonijnego wzrastania i okresowego braku wrażliwości na działanie rhgh trudno jest prognozować osiągnięcie przez pacjenta wzrostu ostatecznego, jednak zasadne jest kontynuowanie leczenia. Dyskusja Zaburzenie wzrastania jest znaczącą cechą MIZS ze względu na chorobę podstawową, jak i stosowane leczenie. Dzięki badaniom klinicznym udało się dowieść, że leczenie rhgh jest istotnym elementem poprawy tempa wzrastania u tych dzieci. Korzystne są również działania leku biologicznego (terapia anty-tnf alfa) w zakresie poprawy wzrostu ostatecznego u dzieci z MIZS [8 10]. Przedstawione w pracy opisy przypadków dotyczą wyłącznie dzieci z MIZS leczonych rhgh, u których na różnych etapach choroby stwierdzono nieprawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu. Z definicji byli to zatem pacjenci z rozpoznaniem somatotropinowej niedoczynności przysadki, prawdopodobnie wtórnej do istniejącej choroby, a zwłaszcza stosowania leczenia GKS [11]. Zastosowanie rhgh u dzieci ze sterydozależną chorobą Crohna wykazało, że leczenie rhgh było związane ze zwiększeniem beztłuszczowej masy ciała, zmniejszeniem otyłości oraz zwiększeniem wzrostu liniowego. Obserwowano ponadto wyraźne wzrosty stężeń IGF-1 oraz wzrost objętości 51
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):45-54 Ryc. 3. Przebieg wzrastania Pacjenta 3 Fig. 3. Growth of patient 3 i masy wapnia w kości (w przedziale międzykomórkowym) bez pogorszenia wskaźników aktywności choroby lub tolerancji węglowodanowej [12]. Trzyletnie obserwacje pacjentów leczonych wysoką dawką rhgh (0,46 mg/kg/tydzień, tj. 0,065 mg/kg/dzień) wykazały brak efektu nadganiania wzrostu ( catch-up growth ), znaczącą poprawę składu ciała (beztłuszczowa vs tłuszczowa masa ciała) oraz zapobieżenie następczej utracie masy kostnej. Jednakże obserwowano przemijającą 52 nietolerancję węglowodanów u 6/13 leczonych pacjentów (cukrzyca nie występowała) ze współistnieniem hiperinsulinemii przy prawidłowych wartościach HbA1c [13]. Znaczenie długotrwałego hiperinsulinizmu wymaga dalszych wnikliwych analiz. Czteroletnia obserwacja kolejnych jedenastu pacjentów z MIZS leczonych rhgh, w dawce 0,036 0,045 mg/kg/dobę, wykazała istotną poprawę wzrostu i tempa wzrastania, a także wzrost obrotu kostnego, tzn. istotny wzrost gęstości mineralnej kości
Niedziela M. i inni: Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów za pomocą ludzkiego rekombinowanego... przy podwyższonych wartościach markerów tworzenia kości, jak i jej resorbcji. Monitorowane parametry w czasie leczenia, takie jak glukoza na czczo, HbA1c, cholesterol, elektrolity oraz TSH, pozostały niezmienione, natomiast kluczowe dla wzrastania (IGF-1 i IGFBP-3) wzrosły istotnie [14]. Randomizowane badanie z podwójną ślepą próbą na przedpokwitaniowej grupie chorych z różnymi postaciami MIZS (w 13/25 współistniało także zapalenie błony naczyniowej) dowiodło, że rhgh w dawce 0,033 mg/kg/dzień vs placebo był znacząco efektywny w zakresie poprawy wzrastania w okresie sześciu miesięcy leczenia i niezależny od początkowego stanu wydzielania GH. U pięciorga dzieci leczonych rhgh odpowiedź na stosowany lek była słaba. Autorzy postulowali, że minimalnym czasem udokumentowania skuteczności leczenia rhgh powinien być okres sześciu miesięcy [15]. Dwa randomizowane badania na większych grupach pacjentów z MIZS leczonych rhgh zostały opublikowane w roku 2007 i wykazały dobre efekty w zakresie promocji wzrostu u tych dzieci [16 17]. Do pierwszego badania włączono 30 pacjentów, którzy leczeni byli GKS od 12 15 miesięcy. Grupa leczona otrzymywała rhgh w wysokiej dawce 0,46 mg/kg/tydzień, tj. 0,065 mg/kg/dzień i była kontrolowana przez okres trzech lat. Średnie tempo wzrastania wróciło do normy w ciągu pierwszego roku leczenia, a następnie utrzymywało się w przedziale normy. Średnia beztłuszczowa masa ciała była wyższa w grupie leczonych, zaś masa tłuszczowa i mineralizacja kości nie różniły się w grupach. Glukoza na czczo była niezmienna, jednakże towarzyszyło temu znaczące podwyższenie wartości insuliny. Autorzy podkreślają, że wczesne włączenie leczenia rhgh jest bardzo korzystne dla procesu wzrastania pod warunkiem ścisłego monitorowanie gospodarki węglowodanowej [16]. W drugim badaniu uczestniczyło 31 pacjentów z MIZS, a okres obserwacji był znacznie dłuższy i średnio wynosił 8,4 lat. Wyniki badań potwierdziły, że długookresowe podawanie rhgh ma bardzo korzystny wpływ na ostateczny wzrost u większości leczonych z ciężką postacią MIZS. Markery aktywności choroby wykazały ich znaczący wpływ na wzrost pacjentów. Nie obserwowano objawów ubocznych przy zastosowanej dawce leku, tj. 0,33 mg/kg/tydzień (0,047 mg/kg/dzień) [17]. Pacjenci przedstawieni w niniejszej pracy leczeni byli dawkami niższymi, odpowiednio 0,026-0,027 mg/kg/dzień (Pacjent 1), 0,024 0,025 mg/kg/dzień (Pacjent 2) i 0,023 0,31 mg/kg/dzień (Pacjent 3). Takie zachowawcze dawkowanie wynikało z braku długookresowych danych z literatury, głównie w odniesieniu do indukowanej hiperinsulinemii. Analizując poszczególnych pacjentów można wnioskować, że u Pacjenta 1 leczenie zostało wprowadzone zbyt późno. W dwóch pozostałych przypadkach leczenie rhgh jest kontynuowane i predykcja wzrostu ostatecznego u Pacjenta 2 jest dobra, natomiast u Pacjenta 3, ze względu na bardzo zaawansowane zmiany kostne oraz bardzo ciężki przebieg choroby, trudna do określenia. Wydaje się, że zwiększenie dawki rhgh i ścisłe monitorowanie gospodarki węglowodanowej jest zasadne. Na podstawie danych z literatury i własnych spostrzeżeń można wnioskować, że dawki substytucyjne rhgh mogą być niewystarczające dla poprawy tempa wzrastania i proponowane są dawki wyższe, tj. 0,033 0,046 mg/kg/dobę. Kluczową rolę wydaje się jednak odgrywać czas rozpoczęcia leczenia jego wcześniejsza inicjacja, zanim dojdzie do nieodwracalnych zmian w układzie kostnym i ciężkiego niedoboru wzrostu, to większa szansa na poprawę wzrostu ostatecznego i jakości życia pacjentów [8 9, 16 17]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Mehls O., Tönshoff B., Kovŕcs G, Mayer C. et al.: Interaction between glucocorticoids and growth hormone. Acta Paediatr., Suppl., 1993:388, 77-82. [2] Underwood L.E.: Growth retardation in chronic diseases: possible mechanisms. Acta Paediatr., Suppl. 1999: 88 (428), 93-96. [3] Klaus G., Jux C., Fernandez P., Rodriguez J. et al.: Suppression of growth plate chondrocyte proliferation by corticosteroids. Pediatr. Nephrol., 2000:14 (7), 612-615. [4] Jux C., Leiber K., Hügel U., Blum W. et al.: Dexamethasone impairs growth hormone (GH)-stimulated growth by suppression of local insulin-like growth factor (IGF)-I production and expression of GH- and IGF-I-receptor in cultured rat chondrocytes. Endocrinology, 1998:139 (7), 3296-3305. [5] Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P.: Linear growth in children suffering from juvenile idiopathic arthritis requiring steroid therapy: natural history and effects of growth hormone treatment on linear growth. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001:14, Suppl 6, 1483-1486. 53
Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):45-54 [6] Simon D., Fernando C., Czernichow P., Prieur A.M.: Linear growth and final height in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with longterm glucocorticoids. J. Rheumatol., 2002:29 (6), 1296-1300. [7] Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P.: Treatment of growth failure in juvenile chronic arthritis. Horm. Res., 2002:58, Suppl 1, 28-32. [8] Simon D.: rhgh treatment in corticosteroid-treated patients. Horm. Res., 2007:68, 38-45. [9] Simon D.: Management of growth retardation in juvenile idiopathic arthritis. Horm. Res., 2007:68, Suppl 5, 122-125. [10] Niedziela M.: Zaburzenia wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i aktualny stan wiedzy na temat ich leczenia rekombinowanym hormonem wzrostu. Konferencja Naukowo-Szkoleniowa nt. Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w reumatologii dziecięcej. Kazimierz Dolny, 27-29 marca 2009 r. (wykład). [11] Obara-Moszyńska M., Rabska-Pietrzak B., Zabel-Bornakowska E. et al.: Leczenie zaburzeń wzrastania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów za pomocą rekombinowanego hormonu wzrostu (rhgh) analiza przypadków. Konferencja Naukowo-Szkoleniowa nt. Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w reumatologii dziecięcej. Kazimierz Dolny, 27-29 marca 2009 r. (doniesienie ustne). [12] Mauras N.: Growth hormone therapy in the glucocorticosteroid-dependent child: metabolic and linear growth effects. Horm. Res., 2001:56, Suppl 1, 13-18. [13] Simon D., Lucidarme N., Prieur A.M., Ruiz J.C., Czernichow P.: Effects on growth and body composition of growth hormone treatment in children with juvenile idiopathic arthritis requiring steroid therapy. J. Rheumatol., 2003:30 (11), 2492-2499. [14] Bechtold S., Ripperger P., Bonfig W., Schmidt H. et al.: Bone mass development and bone metabolism in juvenile idiopathic arthritis: treatment with growth hormone for 4 years. J. Rheumatol., 2004:31 (7), 1407-1412. [15] Saha M.T., Haapasaari J., Hannula S., Sarna S., Lenko H.L.: Growth hormone is effective in the treatment of severe growth retardation in children with juvenile chronic arthritis. Double blind placebo-controlled followup study. J. Rheumatol., 2004:31 (7), 1413-1417. [16] Simon D., Prieur A.M., Quartier P., Charles Ruiz J., Czernichow P.: Early recombinant human growth hormone treatment in glucocorticoid-treated children with juvenile idiopathic arthritis: a 3-year randomized study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92 (7), 2567-2573. [17] Bechtold S., Ripperger P., Dalla Pozza R. et al.: Growth hormone increases final height in patients with juvenile idiopathic arthritis: data from a randomized controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92 (8), 3013-3018. 54