Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu cz. II Janina Lulek Wykład 11, TPL2, 2017/18 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Po wykładzie student powinien Umieć wyjaśnić cele modyfikowania uwalniania API z postaci leków Znać mechanizmy modyfikujące uwalnianie ze stałych postaci leku Zdefiniować i sklasyfikować postacie leków o zmodyfikowanym uwalnianiu Przedstawić różnice pomiędzy różnymi typami postaci leków o modyfikowanym uwalnianiu Wyjaśnić zasadność stosowania doustnych form o modyfikowanym/ kontrolowanym uwalnianiu w porównaniu z formami konwencjonalnymi Sklasyfikować systemy o modyfikowanym/kontrolowanym uwalnianiu w oparciu o mechanizm uwalniania API Przedstawić podobieństwa i różnice w matrycowych i zbiornikowych systemach dostarczania leku Znać podstawowe substancje pomocnicze modyfikujące uwalnianie API ze stałych postaci leku o modyfikowanym/kontrolowanym uwalnianiu 2 1
BUPROPION HCl Patent 1974 Lek antydepresyjny z grupy aminoketonów, Załagodzenie objawów abstynencyjnych po odstawieniu nikotyny Konwencjonalna forma leku Wellbutrin (1985) Formulacje 150 mg ER wprowadzone jako Wellbutrin SR (1996) Później 300 mg ER formulacje wprowadzone do podania 1x/dobę - Wellbutrin XL ( monolityczny system) (2003) Dla formulacji o przedłużonym uwalnianiu podobne c max and AUC jak dla formy konwencjonalnej. 3 BUPROPION HCl I klasa BCS Niestabilny w ph>2.5 i wrażliwy na wilgoć Zwiększona absorpcja przy podaniu z żywnością T 50 wynosi około 20 h (2-3 h)! 57% EC 100 31.33% PVP 11.6% PEG (plastyfikator) Ph. Eur. Methacrylic Acid - Ethyl Acrylate Copolymer (1:1) Dispersion 30 Per Cent 94 % API 3.3 % PVA 2.9% behenianu glicerolu Polimer zatrzymujący wilgoć Eudragit L 30 D 55 Plastyfikator PEG + cytrynian trietylu Promotor przenikania SiO 2 4 2
Systemy modyfikujące uwalnianie API Kontrolowane rozpuszczaniem Dissolution controlled systems Kontrolowane dyfuzją Diffusion controlled systems Wymiany jonowej na jonitach Kontrolowane osmozą Kontrolowane środowiskiem KLASYFIKACJA Kontrolowane innymi czynnikami np. gęstością 5 SYSTEMY WYMIANY JONOWEJ NA JONITACH substancje czynne o charakterze jonowym łączą się grupami jonitów tworząc kompleksy z funkcyjnymi uwalnianie API z kompleksów ma miejsce na drodze wymiany jonowej i zależy od rodzaju jonitu dla kwasowych (- SO 3 2- ) i zasadowych (- NH 3+ ) uwalnianie zależy głównie od siły jonowej dla słabo zdysocjowanych ( kationit z - COOH i anionit z - NH 2 ) wymiana jonowa zależy od ph i kationity uwalniają substancję czynną w żołądku a anionity w jelitach przykład: Tussionex Pennkinetic Hydrocodone Polistirex ChlorpheniraminePolistirex 10 mg hydrocodone bitartrate 8 mg chlorpheniramine maleate 3
KLASYFIKACJA Systemy modyfikujące uwalnianie API Kontrolowane rozpuszczaniem Dissolution controlled systems Kontrolowane dyfuzją Diffusion controlled systems Wymiany jonowej na jonitach Kontrolowane środowiskiem Kontrolowane osmozą Kontrolowane innymi czynnikami np. gęstością 7 7 SYSTEMY KONTROLOWANE ŚRODOWISKIEM Polimery powiększają się lub kurczą w zależności od środowiska otaczającego system dostarczania leku Zmiany środowiska ph, temperaturę i siłę jonową 8 4
KLASYFIKACJA Systemy modyfikujące uwalnianie API Kontrolowane rozpuszczaniem Dissolution controlled systems Kontrolowane dyfuzją Diffusion controlled systems Wymiany jonowej na jonitach Kontrolowane środowiskiem Kontrolowane osmozą Kontrolowane innymi czynnikami np. gęstością 9 9 SYSTEMY KONTROLOWANE OSMOZĄ specjalny typ systemów rezerwuarowych, w których inkorporowane są aktywne osmotycznie substancje te osmotycznie aktywne substancje absorbują wodę z otaczającego medium przez półprzepuszczalna membranę wykorzystanie ciśnienia osmotycznego jako siły prowadzącej do uwalniania substancji aktywnej ze stałą szybkością 10 5
SYSTEMY TERAPEUTYCZNE Profile uwalniania (a) oraz szybkości uwalniania API (b) z różnych postaci leku 11 DOUSTNY SYSTEM TERAPEUTYCZNY ELEMENTARNA POMPA OSMOTYCZNA OROS Oral Osmotic System (Osmosin z indometacyną) SCOT Single Composition Osmotic Tablets API rozpuszczalna w wodzie Błona półprzepuszczalna dla wody i nieprzepuszczalna dla API Parametry krytyczne technologiczne właściwości i API rozpuszczalność 50 300 mg/ml ciśnienie osmotyczne wielkość otworu właściwości membrany 12 6
DOUSTNY SYSTEM TERAPEUTYCZNY System dwukomorowy ELEMENTARNA POMPA OSMOTYCZNA OROS push- pull Substancja lecznicza nierozpuszczalna w wodzie Wypchnięcie substancji leczniczej na skutek wytworzenia wysokiego ciśnienia osmotycznego rozpuszczonej substancji osmotycznie czynnej (np. NaCl) 13 DOUSTNY SYSTEM TERAPEUTYCZNY Preparaty z osmotycznie kontrolowanym uwalnianiem, m. in. takich substancji czynnych jak werapamil, nifedypina i albuterol. SYSTEM TRÓJKOMOROWY Biul. Wydz. Farm. WUM, 2009, 3, 19-23 14 14 7
Doxazosin mesylate, Pfizer, alfa bloker, stosowany w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym przeroście gruczołu krokowego Zatwierdzony w 2005, jako Cardura XL Forma leku o kontrolowanym uwalnianiu stopniowo uwalnia doxazosin aż do osiągnięcia stałego poziomu leku w osoczu przez 24 godz. 15 SYSTEMY O CELOWANYM MIEJSCU UWALNIANIA 16 8
PREPARATY FLOTACYJNE Układy jedno- lub wielozbiornikowe systemy zrównoważone hydrodynamicznie (HBS) systemy matrycowe lub membranowe wydzielajace CO 2 postacie zawierajace s. pomocnicze o niskiej gęstości preparaty o strukturze porowatej 17 PREPARATY FLOTACYJNE Systemy zrównoważone hydrodynamicznie (HBS) Pochodne celulozy HPMC HPC HEC CMC Polisacharydy Chitozan Alginian sodu Karageniany 18 9
PREPARATY FLOTACYJNE Mechanizm działania systemu flotacyjnego z mieszaniną musującą a) matryca z substancją leczniczą b) otoczka z wodorowęglanem sodu i kwasem winowym c) otoczka z substancjami błonotwórczym i (octan winylu i szelak) d) otoczka zewnętrzna kontrolująca uwalnianie Novel Drug Delivery Systems for Modulation of Gastrointestinal Transit Time (2012) 19 PREPARATY FLOTACYJNE NaHCO 3 :HPMC; 8:2 w/w 5% Eudragit RL 30D. Etapy flotacji wielowarstwowej tabletki powlekanej A: 0 min, B: 1 min, C: 4 min, D: 480 min. 20 10
PREPARATY FLOTACYJNE poliwęglany, chitosan, octan poliwinylu, Carbopole,Eudragity, alginian Ca, agar, pektyna Technika otrzymywania mikrosfer flotujących w soku żołądkowym Novel Drug Delivery Systems for Modulation of Gastrointestinal Transit Time (2012) 21 PREPARATY FLOTACYJNE FLOTACYJNE SYSTEMY TERAPEUTYCZNE HBS (Hydrodynamically Balanced System with controlled release) Trop J Pharm Res 7,1055-1066, 2008 Kurs specjalizacyjny UMP, 23.11.13 22 11
PREPARATY FLOTACYJNE FLOTACYJNE SYSTEMY TERAPEUTYCZNE HBS Preparaty komercyjne Postać Tabletki Kapsułki Kapsułki Zawiesina/ tabletki Zawiesina Zawiesina 23 Czas przebywania w żołądku preparatów klasycznych i flotacyjnych Na podstawie Postać leku, 2013 24 12
PREPARATY FLOTACYJNE Pacjent przyjmujący flotacyjne postacie leku powinien być poinformowany, że Dawkowanie powinno być ustalone indywidualnie dla każdego chorego Kapsułki HBS powinny być połykane w całości Powinny być podawane ok. ½ godz. przed posiłkiem lub ok. 1 godz. po posiłku 25 SYSTEMY O UWALNIANIU CELOWANYM 26 13
SYSTEMY O UWALNIANIU CELOWANYM W ŻOŁĄDKU z wykorzystaniem postaci o różnej gęstości - peletki przylegające do dna żołądka (BaSO 4 ) o większej gęstości niż gęstość soku żołądkowego 27 SYSTEMY O UWALNIANIU CELOWANYM W ŻOŁĄDKU - z wykorzystaniem bioadhezji do ścian żołądka - polimery bioadhezyjne: - postać leku - tabletki, metyloceluloza, karmeloza, Eudragity, polisacharoza, kwas hialuronowy, chitosan - postacie wielozbiornikowe mikrosfery, peletki, granulaty 28 14
Doustny system bioadhezyjny BIOROD* (ang. bioadhesive-based oral system for targeted delivery ) Pharmaceutical Technology 32, 100-121, 2008 29 Doustny system bioadhezyjny BIOROD* Przedłużony czas działania BRAK INTERAKCJI Z ŻYWNOŚCIĄ Zalety Umiejscowienie API w określonym odcinku przewodu pokarmowego Szybkość uwalniania niezależna od czasu przejścia Polepszenie biodostępności API Zapewnienie ochrony API przed działaniem np. kwasu żołądkowego, pepsyny 30 15
Doustny system terapeutyczny o kontrolowanej absorpcji OCAS* (ang.oral controlled absorption system) European Urology Suplements 4, 1-26, 2005 31 Pojedyncza dawka Omnic OCAS (tabletka 0.4 mg) podana na pusty żoładek indukuje znacznie mniejszy spadek ciśnienia ortostatycznego niż pojedyncza dawka konwencjonalnej kapsułki tamsulozyny - 0.4 mg. European Urology Suplements 4, 1-26, 2005 32 16
Doustny system terapeutyczny o kontrolowanej absorpcji SODAS (ang. Spheroidal Oral Drug Absorption System) Kontrolowane uwalnianie morfiny, Morphelan /Avinza (Elan Drug Technologies ) z wielokompartementowych kapsułek https://pharmaceuticalresearch.wordpress.com/2012/07/05/sodas- spheroidal- oral- drug- absorption- system/ 33 SYSTEMY O UWALNIANIU CELOWANYM W OKRĘŻNICY http://onkologia.org.pl/wp- content/uploads/jelito- cienkie.jpg Jelito cienkie Duże stężenie enzymów trawiennych Wchłaniannie pokarmów 10 3 bakterii/ml Brak lub ślady enzymów bakteryjnych http://hydrokolonoterapia.org.pl/files/2011/01/jelito- grube.jpg Jelito grube Brak enzymów trawiennych Wchłaniannie zwrotne wody, soli mineralnych itp. 10 12 bakterii/ml Duże stężenie enzymów bakteryjnych 34 17
SYSTEMY O UWALNIANIU CELOWANYM W OKRĘŻNICY mogą być wchłaniane: hormony peptydowe, antybiotyki, estradiol, metoprolol, diklofenak, teofilina, insulina postacie leku : tabletki lub kapsułki uzyskanie efektu: tworzenie proleków powlekanie otoczkami odpornymi na czynniki fizjologiczne stosowanie specjalnych substancji pomocniczych 35 SYSTEMY O UWALNIANIU CELOWANYM W OKRĘŻNICY Pochodzenia zwierzecego Chitozan Siarczan chondroityny SUBSTANCJE POMOCNICZE Pochodzenia roślinnego Guma guar Inulina Amyloza Pochodzenia mikrobiologicznego Dekstran Guma ksantanowa 36 18
SYSTEMY O UWALNIANIU CELOWANYM W OKRĘŻNICY Rozpuszczenie otoczki dojelitowej Rozpuszczenie chitozanu, pęcznienie Eudragitu, uwalnianie API Kapsułki z paracetamolem peletki obojętne rdzenie powleczone roztworem API z dodatkiem polimeru błonotwórczego kapsułki powleczone dyspersją chitozanu w hydrofobowym Eudragicie RS 100 55 oraz dodatkowo otoczką do jelitową Eudragit 100 Wielozbiornika postać leku do okrężnicy Postać leku pod red. Jachowicz 2013 37 Pacjent przyjmujący doustne systemy terapeutyczne powinien być poinformowany, że: Mają one wygląd typowej tabletki Absolutnie nie powinien ich spożywać w alkoholem Nie powinien ich rozgryzać ani kruszyć Generalnie nie powinien ich dzielić, chyba że producent podaje taką możliwość w ulotce i tabletka ma kreskę Istnieje możliwość zaczopowania otworu (OROS) lub przylgnięcia tabletki do ściany żołądka stroną z otworem dozującym lokalne wchłanianie 38 38 19
POSTACIE LEKU ulegające rozpadowi w jamie ustnej tabletki liofilizaty doustne filmy 39 Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Zastosowanie w farmakoterapii ODT (150 preparatów, 50 API) 40% 34% 10% Choroby OUN depresja, choroba Alzheimera, bezsenność, bóle migrenowe Choroby przewodu pokarmowego Choroby onkologiczne 9% Inne 7% Cukrzyca 40 20
TABLETKI Szybko rozpuszczające się (Fast Dissolving Tablets) i szybko rozpadające się w jamie ustnej (Orodispersible Tablets) LIOFILIZATY DOUSTNE tabletki zwykle niepowlekane przeznaczone do umieszczenia w jamie ustnej, gdzie ulegają szybkiemu rozproszeniu przed połknięciem rozpadają się lub rozpuszczają w jamie ustnej w czasie nawet < 10s wytłaczanie/wylewanie, tabletkowanie czas rozpadu do 3 min. wg FP X czas rozpadu do 30 s wg FDA (2008) Wady trudne zamaskowanie smaku (mikro lub nanoenkapsulacja) kruchość http://leki- informacje.pl MIRASTAD ORO; MIRZATEN Q- TAB, MIRASTAD ORO, MIRTAGEN, MIRTOR, REMITRA ORO, AZATRIM ORO PRESTARIOL ORO RISPERATIO 0R0 41 Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej API - idealny kandydat do postaci ODT smak niezbyt gorzki dawka < 60 mg dobra stabilność w wodzie i ślinie zdolność do przenikania przez błonę śluzową jamy ustnej (selegilina) 42 21
Mechanizmy rozpadu ODT Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Porowatość i ruch kapilarny Pęcznienie Deformacja Siły odpychania 43 Metoda sporządzania ODT Wpływ na wytrzymałość mechaniczną tabletek trwałość postaci leku i API w niej zawartej szybkość rozpuszczania API w ślinie łatwość połykania dostępność biologiczną API po aplikacji tabletki w jamie ustnej 44 22
Metody sporządzania preparatów ulegających rozpadowi w jamie ustnej Liofilizacja Suszenie sublimacyjne emulsji (LYOC ) Ekstrakcja wody z matryc tabletek rozpuszczalnikiem organicznym (QUICKSOLV ) Liofilizacja roztworu lub zawiesiny API (ZYDIS ) Wytłaczanie /wylewanie Wtłaczanie plastycznej masy do form utworzonych z mieszaniny proszków zwilżanych wodą lub EtOH, suszenie mikrofalowe lub podwyższonej temperaturze Wypełnianie form stopioną masą składników zawierającą rozproszony API Tabletkowanie Przez granulację (na sucho, na mokro i topliwą) Bezpośrednie S. pomocnicze pojedyncze Złożone Opatentowane technologie Flashtab, Orasolv, Durasolv, Ziplets, Wowtab, Flashdose, Odis 45 TABLETKI Szybko rozpuszczające się (Fast Dissolving Tablets) i szybko rozpadajace się w jamie ustnej (Orodispersible Tablets) szybki rozpad i uwolnienie substancji aktywnej (FTD) substancje pęczniejące pod wpływem wody celuloza mikrokrystaliczna, skrobia. LUDIFLASH SUPERDEZINTEGRANTY skład 90% mannitol (szybko rozpuszczająca się substancja wypełniająca 5 % Kollidon CL- SF (Crospovidone) superdezintegrant 5 % Kollicoat SR 30 D (octan poliwinylu)- hydrofobowa s. wiążąca może stanowić do 90% składu tabletki zalety: szybka dezintegracja tabletki, rozpad do drobnych ziaren przyjemny smak, F- melt - wypełnienie do tabletek, otrzymywane metodą suszenia rozpyłowego 46 http://www.harke.com/fileadmin/images/pharma/broschueren/fuji_f- MELT_Brochure_JUN2011.pdf 23
TABLETKI Szybko rozpuszczające się (Fast Dissolving Tablets) i szybko rozpadające się w jamie ustnej (Orodispersible Tablets) Substancja*aktywna Ludiflash Substancja*smarująca Inne składniki Ważenie Ważenie Ważenie Ważenie Mieszanie Kompresja Odpylanie Pakowanie http://www.pharma- ingredients.basf.com/documents/enp/brochure/en/03_110801e_brochure%20ludiflash.pdf 47 Wybrane substancje pomocnicze Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej S. rozsadzająca Nazwa handlowa Stężenie(%) Skrobi glikolan sodu Explotab,Primogel 2-8% Celuloza mikrokrystaliczna Avicel, Celex 2-15% Krospowidon Cross povidone 2-5% Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza LH- 11, LH- 12 (Grades) 1-5% Kroskarmeloza sodu Ac- Di- Sol 1-3% bezpośrednia kompresja 2-4% granulacja na mokro Skrobia żelowana Starch 1500 1-20% 48 24
LIOFILIZATY DOUSTNE (oral lyophilisates) wg FP X stała postać leku przeznaczona albo do umieszczenia w jamie ustnej albo do zawieszenia (lub rozpuszczenia) w wodzie przed podaniem najczęściej mannitol, jako baza liofilizatu, żelatyna lub skrobia modyfikowana jako substancja żelująca i substancje poprawiające smak aspartam, aromat miętowy. wytłoczenie kubków na tabletki w folii bazowej, zadozowanie płynu, zawierającego substancję aktywną i suszenie liofilizacyjne czas rozpadu do 3 min. - MINIRIN MELT - desmopresyna - ZOFRAN ZYDIS - ondansetron - 0ROPERYDIS - ondansetron - IMODIUM INSTANT loperamid - MAXALT RPD - rizatryptan 49 Zydis Fast Dissolve Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej PREPARATYKA Przygotowanie roztworu lub zawiesiny API NAPEŁNIENIE I ZAMROŻENIE Napełnienie kubków blistra i zamrożenie w warunkach kontrolowanych LIOFILIZACJA Zamrożone opakowania jednostkowe z zawartością liofilizowane w urządzeniach przemysłowych USZCZELNIANIE Blistry zawierające wysuszone jednostki Zydis uszczelniane na ciepło, celem zapewnienia stabilności termicznej http://www.catalent.com/index.php/offerings/a- Z- Offerings/zydis/zydis- fast- dissolve ZOFRAN ZYDIS - ondansetron (zarejestrowany w Polsce) 50 25
Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Wybrane preparaty ODT 51 Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Przykłady: Claritin Reditabs, Zyprexa ZOFRAN ZYDIS Skróty handlowe: FDT fast dispersible tablets FMT fast melting tablets ODT orally desintegrated tablets RTD rapide dissolve tablets 52 26
Pacjent przyjmujący preparaty ODT powinien być poinformowany, jak je stosować ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA 53 FILM ROZPADAJĄCY SIĘ W JAMIE USTNEJ (oral dispersible film, lamelki) Przygotowanie zmieszanie substancji żelującej - grochowa skrobia modyfikowana lub żelatyna z substancjami poprawiającymi smak (słodziki, aromaty), dodanie plastyfikatora i substancji powierzchniowo czynnej, które to ułatwiają oderwanie filmu od matrycy. otrzymanie filmu - metoda wylewania na taśmy lub bębny, na których po rozprowadzeniu cienkiej warstwy następuje proces suszenia w temp ok. 50-65ºC. po wyschnięciu cienki film jest cięty i pakowany w pojemniki około 10 mg substancji aktywnej przy masie jednego listka około 30-40mg LYCOAT oral dispersible films Zolmitriptan RapidFilm 54 27
Pacjent przyjmujący liofilizaty doustne powinien być poinformowany, że Charakteryzują się one wysoką kruchością i niską wytrzymałością mechaniczną Są one silnie higroskopijne Wymagają one przechowywania w określonej przez producenta temperaturze i wilgotności Liofilizaty należy wyciągać z opakowania b. ostrożnie i delikatnie Każdy liofilizat doustny jest zapakowany w blister znajdujący się w torebce aluminiowej. Blister wyjmuje się z torebki bezpośrednio przed przyjęciem leku. Blister trzeba rozerwać suchymi rękami, a liofilizat położyć na języku, gdzie się rozpuszcza i może być połknięty. 55 Preparaty mukoadhezyjne TABLETKI Preparaty mukoadhezyjne (mucoadhesive preparations) jedna lub kilka substancji czynnych wchłanianie błona śluzowa policzka w sposób przedłużony cel wywołanie działania ogólnego lub miejscowego postać adhezyjne tabletki podpoliczkowe lub inne stałe lub półstałe preparaty mukoadhezyjne tabletki jedno lub kilku warstwowe zazwyczaj w składzie polimery hydrofilowe tworzące ze śliną plastyczny hydrożel wykazujący adhezję do błony śluzowej policzka 56 28
Preparaty mukoadhezyjne TABLETKI Preparaty mukoadhezyjne (mucoadhesive preparations) Bezpośrednio po podaniu Po 1 godz. po podaniu Po 5 godz. po podaniu Po 10 godz. po podaniu Proces tworzenia wiązań bioadhezyjnych pomiędzy polimerem zastosowanym w postaci leku a błoną śluzową, zwilżenie i spęcznienie polimeru; wzajemne przenikanie i splątanie łańcuchów polimeru i mucyny; wytworzenie słabych wiązań chemicznych pomiędzy łańcuchami. 57 TABLETKI Preparaty mukoadhezyjne (mucoadhesive preparations) ZALETY Preparaty mukoadhezyjne Bezpośrednio po podaniu Po 1 godz. po podaniu duża stabilność leku (brak oddziaływania soku żołądkowego) szybkie wchłanianie (kontakt z błoną śluzową) ograniczenie rozkładu API w ph żołądka (peptydy) brak efektu I przejścia łatwość aplikacji bezpieczeństwo stosowania WADY Po 5 godz. po podaniu uczucie obecności obcego ciała (forma nieprzystosowana) nieprzyjemny smak (stearynian Mg, substancja działająca) dyskomfort podczas jedzeniu i piciu Po 10 godz. po podaniu potencjalny brak skutków terapeutycznych ( mimowolne połknięcie) 58 58 29
Skład i zastosowanie wybranych stałych dopoliczkowych form leku EFFENTORA Trop J Pharm Res 7,1055-1066, 2008 59 30