Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona praktyczne wskazówki dotyczące skutecznej terapii na wybranych przykładach klinicznych

ISBN 978 83 65476 34 0 2016 Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona praktyczne wskazówki dotyczące skutecznej terapii na wybranych przykładach klinicznych Jarosław Sławek POLP/060/06-2016 Nadzór merytoryczny: redaktor serwisów internetowych PTN prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek www.neuroedu.pl

Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona praktyczne wskazówki dotyczące skutecznej terapii na wybranych przykładach klinicznych Jarosław Sławek Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny Oddział Neurologii, Szpital św. Wojciecha w Gdańsku, Podmiot Leczniczy Copernicus Sp. z o.o. WPROWADZENIE Agoniści dopaminy (DA, dopamine agonists) to po lewodopie (LD) druga co do siły działania grupa leków stosowanych w chorobie Parkinsona (PD, Parkinson s disease). Doświadczenie kliniczne autora wskazuje na kilka praktycznych problemów związanych z ich codziennym użyciem (z rozwiązaniami opartymi na dowodach naukowych i rekomendacjach grup ekspertów). PROBLEM PIERWSZY: OPTYMALNA TERAPIA Pod pojęciem optymalnej terapii w PD rozumie się zagadnienia związane z takim leczeniem chorego, aby osiągnął on maksymalny efekt kliniczny przy braku działań niepożądanych. Na początku terapii PD niezależnie od tego, czy jest ona prowadzona przy zastosowaniu LD czy DA (pierwszy z tych leków podaje się zawsze w wypadku osób powyżej 70. r.ż.) w monoterapii czy terapii łączonej powinniśmy tak eskalować dawkę, aby lek był dobrze tolerowany, a przy tym skuteczny. Nie jest istotny sam efekt ( chory poczuł poprawę ), lecz jego wartość ( chory poczuł poprawę o 30, 50, 80% ). Optymalizacja ma szczególne znaczenie dla pacjentów młodszych, jeszcze pracujących wskazuje, czy są oni zdolni do pracy, czy raczej muszą z niej zrezygnować. Innym aspektem tego problemu jest stygmatyzacja w kontaktach społecznych i zawodowych. Chory z PD czuje, że negatywnie odróżnia się od innych na przykład z powodu drżenia kończyn, pociągania podczas chodzenia kończyną dolną czy niezgrabności ręki. Dla niektórych (np. kierowców) kluczowe jest odzyskanie kontroli nad kończyną dolną. Mimo że cel każdego chorego jest inny, optymalizacja terapii ma znaczenie w każdym przypadku. Optymalna terapia dotyczy zarówno wczesnego okresu choroby (która wówczas rozwija się jednak stosunkowo powoli z uwagi na tzw. długi efekt działania leków, związany ze zmianami w funkcjonowaniu pętli neuronalnych, neuroprzekaźników czy nawet genów), jak i późnego. W okresie późnym chorzy są często leczeni małymi dawkami leków przez wiele lat mimo stałego pogarszania się sprawności ruchowej. Efektywna terapia powinna podążać za postępującą chorobą. Przypadek I Opis Mężczyzna, lat 51, księgowy, z objawami drżenia prawej kończyny górnej o charakterze spoczynkowym o dość znacznym nasileniu od 2 lat. Drżeniu towarzyszy niezgrabność tej kończyny, utrata jej balansowania, pogorszenie pisma (mikrografia). Od roku chory odczuwa też drżenie i utratę kontroli prawej kończyny dolnej, co jest uciążliwe podczas jazdy samochodem (zmiany nacisku na pedał gazu i nierówna jazda). Optymalna terapia dotyczy zarówno wczesnego, jak i późnego okresu choroby Parkinsona 1

Dowiedziono, że włączenie agonistów dopaminy od początku choroby zmniejsza ryzyko wczesnego wystąpienia fluktuacji i dyskinez Podczas chodu rodzina zauważyła szuranie prawą stopą. Do tej pory badany nie chorował. Rok temu po raz pierwszy trafił do neurologa. Otrzymał selegilinę w dawce 5 mg, a następnie 10 mg na dobę oraz ropinirol o kontrolowanym uwalnianiu (SR, sustained release) w dawce 2 mg rano, ze stopniowym jej zwiększeniem do 4 mg. Po mniej więcej 2 tygodniach poczuł poprawę, ale drżenie całkowicie nie ustąpiło; ruchy ręki uległy poprawie o około 30%. Po kolejnych 2 tygodniach sprawność jeszcze nieco się poprawiła i uległa stabilizacji. Po roku chory zgłosił się do neurologa z powodu braku dalszej poprawy, a nawet pogorszenia chodu; uznano, że co najwyżej można dodać jeszcze 2 mg ropinirolu SR (łącznie 6 mg w jednej dawce rano). Nie przyniosło to oczekiwanego efektu; kontrola objawów nadal była suboptymalna, chory miał trudności z wykonywaniem codziennych obowiązków. Komentarz Zastosowanie selegiliny łącznie z DA u młodszego chorego (średnia zachorowania na PD to 58 lat) jest jak najbardziej uzasadnione. Selegilina ma potencjalne działanie neuroprotekcyjne (choć nie otrzymała w tym zakresie oficjalnej rekomendacji), ale jej działanie objawowe jest relatywnie słabe w badaniach, w monoterapii z wykorzystaniem tego leku, udawało się utrzymać chorego przy życiu najwyżej 9 miesięcy. Łączne zastosowanie selegiliny i DA u młodszego chorego z oczekiwanym dłuższym czasem przeżycia, pracującego zawodowo i bez wyraźnych przeciwwskazań jest zatem właściwe. W długofalowych badaniach dowiedziono, że włączenie DA od początku PD zmniejsza ryzyko wczesnego wystąpienia fluktuacji i dyskinez. Co prawda czynnikiem ich ryzyka jest młodszy wiek (obok płci żeńskiej i wczesnego, długiego leczenia LD w wysokich dawkach), jednakże zastosowana dawka była bardzo niska (okno terapeutyczne dla ropinirolu to 2 24 mg/d.). W większości badań klinicznych uzyskiwano poprawę już przy niskich dawkach, ale wyraźna poprawa odczuwana przez chorego i oceniana w wynikach końcowych badań klinicznych jako znamienna zaczynała się od dawek 8 10 mg/d. We wstępnym etapie leczenia powinno się zaplanować eskalację dawki od razu do 8 mg/d. (wzrost o 2 mg co 7 dni), chyba że chory odczuje wyraźną poprawę (u niektórych pacjentów jest to możliwe) przy dawce niższej lub wystąpią u niego działania niepożądane. W przypadku najczęstszych nudności, oszołomienia skutecznym i prostym sposobem jest wydłużenie okresu zwiększania dawki do 2 3 tygodni oraz pozostawienie pacjenta przez ten czas na dawce mniejszej, dobrze tolerowanej, z ponowną próbą jej zwiększenia. Jeśli chory tego wymaga, w kolejnych miesiącach można podnieść dawkę DA (10 12 14 mg/d.) lub dołączyć LD w małych dawkach (np. 3 62,5 mg). Ostrzeżenie Chorych prowadzących jak w przedstawionym przypadku pojazdy oraz ich rodziny należy zawsze przestrzec przed możliwością nagłego zaśnięcia w trakcie jazdy jako efektem stosowania terapii dopaminergicznej, szczególnie za pomocą DA. Nadmierna senność w ciągu dnia dotyczy 50% chorych z PD, ale tylko 30% przyjmujących DA. Nagłe niekontrolowane zaśnięcia są relatywnie rzadkie: według wyników niektórych badań dotyczą 1% przyjmujących DA, według innych aż 21% vs 6,5% w grupie kontrolnej; jeszcze w innych badaniach stwierdzano je u 5,7 % stosujących ropinirol. Z uwagi na potencjalnie groźny charakter należy zawsze ostrzegać chorych o tym działaniu niepożądanym. Przypadek II Opis Kobieta, lat 61, około 10 lat wcześniej zauważyła osłabienie sprawności prawych kończyn (górnej i dolnej) oraz ogólne spowolnienie ruchów. Objawy były stosunkowo niewielkie i rozpoznanie PD postawiono dopiero po 5 latach od wystąpienia pierwszych z nich. Pacjentce włączono początkowo LD z benserazydem do 3 125 mg dziennie oraz piribedil do 3 50 mg. Chora, przyjmując te dawki, czuła się dobrze przez około 3 lat, ale potem nastąpiło u niej pogorszenie sprawności ruchowej, do czego dołączyły także objawy depresji. Lekarz zwiększył dawkę LD do 4 125 mg/d. oraz dodał 2 kapsułki LD o przedłużonym uwalnianiu (2 125 mg preparatu HBS na noc), zamienił piribedil na ropinirol SR (8 mg rano), dołączył sertralinę (50 mg/d. rano). Doszło do poprawy, która jednak trwała tylko 8 miesięcy. Po tym okresie pojawiły się fluktuacje: wearing off (odczuwanie działania LD tylko przez 2 godz.), delayed on (oczekiwanie na efekt nawet do 1 godz.); ponadto na szczycie działania LD pacjentka miała dyskinezy pląsawicze o umiarkowanym nasileniu. W momencie zgłoszenia się do poradni PD przyjmowała już LD z benserazydem w dawce 7 125 mg/d. oraz 2 kapsułki HBS na noc, ropinirol SR 8 mg rano oraz sertralinę 50 mg/d. Chora nie miała zaburzeń poznawczych i psychotycznych, dwukrotnie wstawała w nocy 2

Jarosław Sławek Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona z powodu potrzeby oddania moczu. Mimo tych problemów nadal starała się być aktywna zawodowo, wykonując pracę biurową. Nie chorowała na inne choroby, nie brała innych leków. Podczas kolejnych dwóch wizyt zmniejszono dawki LD do 6 125 mg (z dotychczasową liczbą 2 kapsułek HBS na noc) i jednocześnie zwiększono ilość ropinirolu SR do 12 mg/d., a po kolejnych 3 miesiącach do 14 mg/d. w jednej porannej dawce. Stopniowo w ciągu 14 dni dołączano także amantadynę do dawki 2 100 mg; dodano 5 mg oksybutyniny (0,5 tabletki na noc), zmniejszono dawkę sertraliny 50 mg (do 0,5 tabletki rano), co doprowadziło do poprawy nastroju. Zaobserwowano zmniejszenie dyskinez pląsawiczych (pojawiają się tylko okresowo) oraz nasilenia fluktuacji ruchowych. Nie zauważono napadów senności, przykrych snów czy omamów ani też objawowej hipotonii. Obecnie pacjentka wstaje w nocy do toalety tylko raz. W ostatnich 5 miesiącach pogorszył się jej chód (freezing w okresie off). Sama, czakając na wyznaczony termin wizyty, zwiększyła sobie dawkę ropinirolu SR do 16 mg/d. rano z bardzo dobrym efektem, ale nasiliły się ponownie dyskinezy pląsawicze. Podczas wizyty zwiększono zatem dawkę amantadyny do 3 100 mg, LD zmniejszono do 5 125 mg (z 2 kapsułkami HBS na noc) i utrzymano ropinirol SR 16 mg w jednej porannej dawce. Pacjentka nadal jest aktywna zawodowo. Komentarz Przypadek przedstawia chorą z zaawansowaną PD w okresie fluktuacji i dyskinez. Mimo przyjmowania LD w 8 dawkach nie uzyskano pełnej kontroli fluktuacji i obserwowano dyskinezy pląsawicze szczytu dawki. Zwiększenie częstotliwości przyjmowania LD w mniejszych dawkach u chorego z fluktuacjami i dyskinezami jest zalecaną strategią postępowania w niektórych jednak wypadkach, jak widać, niewystarczającą. Leki z grupy DA o powolnym uwalnianiu mają działanie inne niż LD (na receptory postsynaptyczne w prążkowiu) i długi czas działania (do 24 godz.), przez co poprawiają stan ruchowy chorych (ale, jak widać, po optymalizacji dawki) w tak zwanych okresach off, kiedy LD nie działa. W jednym z badań optymalny czas dobowej redukcji czasu off po zastosowaniu ropinirolu uzyskano przy średniej dawce 18,8 mg/d. Poza postsynaptycznym działaniem ta długa (tzw. ciągła) stymulacja zmniejsza również pulsacyjny charakter działania LD na receptory dopaminowe, a tym samym ma mniejszy (ale nie zerowy, jak widać w tym przypadku) potencjał generowania dyskinez pląsawiczych. Niewielka redukcja LD i wzrost DA w formie SR oraz dołączenie amantadyny zmniejszyły zatem fluktuacje (wearing off i delayed on) oraz dyskinezy pląsawicze (amantadyna otrzymała rekomendację na poziomie A jako skuteczny lek w redukowaniu dyskinez pląsawiczych). Długotrwały efekt działania postaci SR agonistów ma także wpływ na nocną sprawność chorych (dowiedziono, że mimo zmniejszającego się w nocy działania poprawiają stan ruchowy nawet po 24 godz. od podania). Leki te mogą zatem redukować tak zwaną nocną hipokinezję/akinezję (sprawność poprawia się przy obracaniu w łóżku, wychodzeniu do toalety) oraz zmniejszać objawy dystonii wczesnoporannej (często w postaci bolesnych skurczów mięśniowych). W opisywanym przypadku poprawa objęła także chód. Wprawdzie freezing w stanie off jest podatny na wzrost dawek leków dopaminergicznych, jednak w stanie on, podczas działania leków, na wzrost ich dawki niestety nie reaguje. Prawidłowa stymulacja dopaminergiczna poprawiła także nastrój chorej, co umożliwiło redukcję dawki sertraliny, a następnie stopniowe jej odstawianie). Jako pierwszy krok w łagodzeniu depresji okresu off zaleca się optymalizację terapii dopaminergicznej, a nie podawanie od razu leków przeciwdepresyjnych. Ostrzeżenie Podczas stosowania politerapii u chorego z długotrwającą PD należy pamiętać o ryzyku działań niepożądanych w tym przypadku o możliwości wystąpienia zaburzeń psychotycznych, którym sprzyjają stosowane leki (kolejno pod względem siły takiego propsychotycznego działania: amantadyna, oksybutynina, ropinirol, LD). Należy pytać o sny żywe marzenia senne często poprzedzają wystąpienie omamów. Ważna jest też ocena stanu poznawczego, gdyż otępienie zwiększa ryzyko zaburzeń psychotycznych. PROBLEM DRUGI: POZARUCHOWE OBJAWY CHOROBY PARKINSONA Z DOBRĄ REAKCJĄ NA AGONISTÓW DOPAMINY Choroba Parkinsona to oprócz bradykinezji, drżenia spoczynkowego, sztywności i zaburzeń równowagi także szerokie spektrum objawów pozaruchowych. W niektórych z nich włączenie agonisty może być pomocne, w innych należy unikać tej grupy leków (tab. 1). W badaniach nad rotygotyną oraz postaciami SR ropinirolu dowiedziono poprawy snu u chorych z PD. Sen jest zaburzony (następuje Agoniści dopaminy o powolnym uwalnianiu poprawiają stan ruchowy chorych w okresach off 3

Tabela 1. Agoniści dopaminy w zaburzeniach pozaruchowych Objawy pozaruchowe, które świadczą o pozytywnym działaniu DA poprawa snu redukcja objawów zespołu niespokojnych nóg redukcja nykturii zmniejszenie lęku towarzyszącego okresom off poprawa nastroju zmniejszenie bólu związanego ze sztywnością i dyskinezami dystonicznymi Objawy pozaruchowe, które są przeciwwskazaniem do stosowania DA omamy i urojenia patologiczna skłonność do hazardu i zakupów, hiperseksualizm (objawy zespołu ICD) hipotonia ortostatyczna napady senności zespół RBD (czynnik ryzyka otępienia): niepokój w nocy, aktywność ruchowa, żywe sny, pobudzenie, krzyki Należy zachować ostrożność w wypadku chorych z zaburzeniami poznawczymi DA (dopamine agonists) agoniści dopaminy; ICD (impulse control disorder) zespół zaburzeń kontroli impulsów; RBD (REM-sleep behaviour disorder) zespół zaburzeń snu w fazie REM Agoniści dopaminy są lekami pierwszego rzutu w leczeniu samoistnego zespołu niespokojnych nóg i w przebiegu choroby Parkinsona jego fragmentacja) już od pierwszego okresu PD. Później na zaburzenia snu składa się wiele zjawisk, a ich identyfikacja jest kluczowa dla powodzenia terapii. Mogą to być: dystonia wczesnoporanna, nocna akinezja, depresja, ból, a także między innymi zespół niespokojnych nóg (specyficzne doznania czuciowe w obrębie stóp i podudzi w godzinach wieczornych i nocnych, zmniejszające się chwilowo podczas poruszania, chodzenia, naciągania mięśni). Agoniści dopaminy są (oprócz pregabaliny i gabapentyny) lekami pierwszego rzutu w leczeniu samoistnego zespołu niespokojnych nóg, a także w przebiegu PD. W populacji ogólnej zjawisko to dotyczy 5 8% ludzi, natomiast u chorych na PD jest znacznie częstsze (ok. 20%). W przypadku pramipeksolu poprawa dotyczyć może także objawów depresyjnych i apatii. Jednym z ostatnio coraz częściej identyfikowanych problemów pozaruchowych jest napadowy lęk towarzyszący okresom off. Pacjentka zgłosiła się do poradni PD z powodu napadów bólu i ucisku w klatce piersiowej, występujących 2 3 razy dziennie. Wielokrotnie dzwoniła z tego powodu na pogotowie ratunkowe; epizodom tym towarzyszyły niepokój i lęk. Jako chorą z bólem stenokardialnym hospitalizowano ją kilka razy w oddziałach ratunkowych i internistycznych. Nigdy nie stwierdzono odchyleń w badaniach EKG czy parametrach biochemicznych. Po zebraniu dokładanego wywiadu okazało się, że napady lęku i niepokoju pojawiały się w okresie słabszego działania leków dopaminergicznych (off), ale były tak silne, że nikt łącznie z chorą nie zwrócił uwagi na koincydencję czasową tych dwóch stanów. Do leczenia pacjentki włączono ropinirol o powolnym uwalnianiu w stopniowo zwiększanej dawce do 12 mg/d. rano oraz sertralinę w dawce 50 mg/d. rano. Uzyskano stopniowe złagodzenie dolegliwości: skrócenie i zmniejszenie niesprawności ruchowej w okresie off, a także uczucie napadowego lęku. Przypadek III Opis Kobieta, lat 58, od 7 lat choruje na PD w postaci mieszanej z drżeniem, bradykinezją i sztywnością, obecnie obustronną, z dominacją strony lewej. Od 2 lat obserwuje fluktuacje skracanie się czasu działania LD (obecnie przyjmuje LD z benserazydem w standardowej dawce 4 250 mg oraz LD z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu w dawce 250 mg/noc) z trwającymi 1 1,5 godz. okresami off między dawkami LD. Budzi się dwa razy w nocy z powodu bolesnych skurczów lewej stopy; od 3 miesięcy ma pogorszony nastrój. Komentarz W ostatnim okresie podnosi się problem fluktuacji o charakterze innym niż ruchowy. Leki dopaminergiczne działają bowiem także na receptory dopaminowe w układzie limbicznym. Ich niedostateczna stymulacja skutkuje u chorych dyskomfortem psychicznym w postaci napadowego lęku (tzw. fluktuacje emocjonalne). Podobny mechanizm może dotyczyć napadowego bólu w okresie off (tzw. fluktuacje czuciowe). Zanim włączymy lek przeciwlękowy (np. benzodiazepinę, która doraźnie pomaga, ale długofalowo ma potencjał uzależniający, pogarsza funkcje poznawcze i zwiększa ryzyko 4

Jarosław Sławek Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona upadków u chorych z PD i w ogóle u osób starszych), przeciwbólowy (niesteroidowy, które wiąże się z ryzykiem działań gastrycznych i krwawień, lub opioidowy z ryzykiem splątania, upadków, omamów) lub miorelaksacyjny (np. tizanidynę z ryzykiem splątania, spadku ciśnienia i omdleń), spróbujmy dowiedzieć się, czy stan ten nie koreluje z pogorszeniem sprawności ruchowej lub z czasem przyjęcia kolejnej dawki LD. W takiej sytuacji pierwszym wyborem jest optymalizacja terapii dopaminergicznej poprzez dołączenie DA do LD, LD do DA lub zwiększenie ich dawek (ryc. 1). O istotnym wpływie DA na stan emocjonalny chorych świadczą także objawy niedawno opublikowanego zespołu nagłego odstawienia DA (DAWS, dopamine agonist withdrawal syndrome), takie jak drażliwość, wybuchowość i depresja (prowadząca nawet do prób samobójczych). Nie zaleca się nagłego odstawienia leków z grupy DA. PROBLEM TRZECI: BEZPIECZEŃSTWO TERAPII Leki z grupy DA, podobnie jak wszystkie inne skuteczne leki, mają działania niepożądane. Niektóre z nich omówiono już wcześniej. Najczęstsze działania niepożądane DA to: napady senności w ciągu dnia, zespół zaburzeń kontroli impulsów, obrzęki wokół kostek, hipotonia ortostatyczna oraz oszołomienie i nudności (na początku stosowania, przemijające). Przypadek IV Opis Mężczyzna, lat 40 aktywny zawodowo, żonaty, dwoje dzieci z objawami PD od 2 lat został skierowany do poradni PD w celu weryfikacji rozpoznania. Wywiad i badanie kliniczne wskazywały na postępującą asymetryczną bradykinezję (L > P), spowolnienie chodu, hipomimię, brak balansowania kończyną górną lewą podczas chodzenia, niewielką niestabilność podczas próby pociągania. Nie występowały inne objawy (móżdżkowych, piramidowych, zaburzeń gałkoruchowych), badanie neuroobrazowe (MRI, magnetic resonance imaging) prawidłowe, chorobę Wilsona wykluczono (prawidłowe poziomy ceruloplazminy oraz miedzi w surowicy i dobowej zbiórce moczu, brak pierścienia Kayser-Fleischera w badaniu okulistycznym). Potwierdzono rozpoznanie. Pacjent nie zgłaszał innych chorób, nie przyjmował żadnych leków, wywiad rodzinny w kierunku występowania PD był negatywny. Po rozmowie i wyjaśnieniu istoty PD włączono leki w stopniowo Rycina 1. Fluktuacje o różnym charakterze w chorobie Parkinsona a optymalizacja terapii zwiększanych dawkach. Z uwagi na młody wiek chorego i fakt, że był aktywny zawodowo, jako leki potencjalnie neuroprotekcyjne włączono amantadynę (do 3 100 mg/d.), selegilinę (2 5 mg/d.) oraz ropinirol (w zwiększanej stopniowo jednej porannej dawce do 12 mg/d.). W czasie wizyty kontrolnej po 3 miesiącach stwierdzono dobrą reakcję w postaci znamiennej redukcji objawów ruchowych (poprawa chodu, sprawności lewej ręki i ogólnej szybkości poruszania się). Jednakże obecna na wizycie żona zgłosiła, że mąż spędza dużo czasu przy komputerze, ryzykownie inwestując i tracąc duże sumy na giełdzie (wspomniała, że podobne epizody miały miejsce w przeszłości, o czym ani ona, ani pacjent nie poinformowali na pierwszej wizycie). Zdecydowano o wycofaniu ropinirolu i włączeniu LD. W ciągu kolejnego roku chory zaczął mieć fluktuacje i dyskinezy o znacznym nasileniu i ostatecznie po 5 latach choroby został zakwalifikowany do leczenia za pomocą głębokiej stymulacji mózgu (DBS, deep brain stimulation). Komentarz Jednym z często ostatnio podnoszonych problemów jest zespół zaburzeń kontroli impulsów (ICD, impulse control disorder), zwany też zespołem utraty kontroli czynności popędowych. Jego objawy wymieniono w tabeli 2. Ryzyko wystąpienia ICD szacowano początkowo na około 7%, a następnie na około 14%. Według opublikowanych w 2014 roku wyników hiszpańskiego badania częstość jego występowania w trakcie stosowania DA wynosi aż 39,1% (ICD występuje najczęściej po pramipeksolu, ze średnią częstotliwością po ropinirolu, a najrzadziej po rotygotynie). Jednakże wyniki kolejnego badania dotyczącego pramipeksolu, opublikowane w 2015 roku, wskazują jedynie na kilkuprocentowy wzrost ryzyka ICD. Możliwe, że zależy to od stosowanej skali, być może znaczenie ma także kontekst kulturowy (nie wiadomo, czy również dawka leku). W różnych badaniach oceniano Do działań niepożądanych agonistów dopaminy należą napady senności, zespół zaburzeń kontroli impulsów, hipotonia ortostatyczna 5

Tabela 2. Powikłania behawioralne terapii dopaminergicznej Występowanie Objawy Zespół dysregulacji dopaminergicznej (DDS) Podczas stosowania leków (głównie LD) w większych dawkach niż to konieczne dla kontroli ruchowej wiąże się z nasilonymi dyskinezami pląsawiczymi oraz euforyzacją, pobudzeniem Zespół zaburzeń kontroli impulsów (ICD) Podczas stosowania dawek terapeutycznych zwykle DA Patologiczna skłonność do hazardu i zakupów, punding, hiperseksualność, hiperoralność LD lewodopa; DA (dopamine agonists) agoniści dopaminy Tabela 3. Praktyczne uwagi do stosowania agonistów dopaminy na przykładzie kart w poradni Sposób postępowania Możliwa zamiana z preparatu standardowego na SR w ciągu 1 doby (overnight), ALE dawka musi być ekwiwalentna Postaci SR NIE WOLNO łamać ani kruszyć, ponieważ zamienia się ona wówczas w IR (duża dawka jednorazowa działania niepożądane) Podawanie: 1 dawka/d. rano Należy dokładnie sprawdzać, jakie leki przyjmuje przyjmuje chory (PEŁNA, aktualna lista) Przykład naruszenia Z kart poradnianych: zamieniono 3 3 mg IR na 3 mg SR rano Z praktyki w poradni: pacjent z zaleceniem łamania ropinirolu SR 4 mg na dwie porcje po 2 mg (!) Z praktyki w poradni: pacjent z zaleceniem przyjmowania ropinirolu SR (2 mg) w 4 dawkach/d. (!) stałe uczucie oszołomienia, braku koncentracji, niepokoju Z praktyki w poradni: chory otrzymał ropinirol SR w postaci 2 leków generycznych (pod różnymi nazwami) liczne działania niepożądane, w tym spadki ciśnienia Należy sprawdzać, czy chory nie przyjmuje leków hipotensyjnych (w tym tzw. urologicznych) ryzyko kumulacji działań hipotensyjnych z agonistami dopaminy i tym samym omdleń i upadków W wypadku działań niepożądanych lub szczególnych sytuacji (np. po zabiegu DBS) nie wolno DA nagle odstawiać lub redukować; należy zmniejszać dawkę o 2 mg co 7 dni (maksymalne tempo) ryzyko DAWS SR (sustained release) o kontrolowanym uwalnianiu; IR (immediate release) o szybkim uwalnianiu; DBS (deep brain stimulation) głęboka stymulacja mózgu; DA (dopamine agonists) agoniści dopaminy; DAWS (dopamine agonist withdrawal syndrome) zespół nagłego odstawienia agonistów dopaminy Należy aktywnie pytać chorego o czynniki ryzyka zespołu zaburzeń impulsów też wybrane aspekty zespołu ICD, na przykład skłonność do hazardu lub tak zwany punding (bezcelowe i długotrwałe wykonywanie rozmaitych czynności). Należy zatem aktywnie pytać o czynniki ryzyka zespołu ICD przed włączeniem leku oraz o objawy ICD w trakcie terapii, ponieważ większość chorych samodzielnie ich nie zgłasza (w badaniu hiszpańskim tylko 12% chorych). Koniecznie należy odróżniać go od zespołu dysregulacji dopaminergicznej (DDS, dopamine dysregulation syndrome) związanej z nadmiernymi dawkami LD, które chory sam sobie zwiększa w nieuzasadniony sposób. Objawy ICD pojawiają się natomiast po terapeutycznych ( normalnych ) dawkach DA (tab. 2). Ostrzeżenie Do rutynowego obecnie postępowania podczas terapii lekami z grupy DA należy zaliczyć zadanie pytań zarówno choremu, jak i jego opiekunowi lub współmałożonkowi o czynniki ryzyka wystąpienia ICD. Są to: występowanie w przeszłości depresji/hipomanii; uzależnienie od alkoholu lub narkotyków (w wywiadzie); skłonność do hazardu; nasilone dyskinezy; osobowość poszukująca nowości; wczesny początek choroby; impulsywność; dawka LD > 1000 mg. 6

Jarosław Sławek Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona PROBLEM CZWARTY: PRAKTYCZNE UWAGI DO STOSOWANIA AGONISTÓW DOPAMINY Agoniści dopaminy, szczególnie w postaci SR, dawkuje się znacznie łatwiej niż postacie standardowe czy LD. Leki te należy podawać tylko w jednej porannej dawce. Dawki można zwiększać o 2 mg co 7 dni, co powoduje szybsze osiągnięcie dawki terapeutycznej (8 mg już po 3 tygodniach). Leki te nie konkurują z białkiem pokarmowym, zatem ich wchłanianie nie zależy od pory posiłków. Jednakże mimo to z niewiadomych powodów w codziennej praktyce dochodzi do łamania podstawowych reguł stosowania tych leków (tab. 3). Może to powodować działania niepożądane i zniechęcać do stosowania DA. Lek podajemy w jednej porannej dawce. Podanie małej dawki (np. 2 mg) w godzinach wieczornych może być uzasadnione na przykład obecnością zespołu niespokojnych nóg, ale wtedy lepiej zastosować szybciej działającą postać standardową (np. 0,5 1 mg) przed snem. Agoniści dopaminy w postaci SR z wyjątkiem rotygotyny (podawanej zresztą rano) nie byli oceniani przy zespole niespokojnych nóg. Podczas stosowania DA warto pamiętać, że ropinirol jest metabolizowany w wątrobie, a pramipeksol wydalany prawie całkowicie przez nerki. PIŚMIENNICTWO 1. Sławek J., Bogucki A., Koziorowski D., Rudzińska M. Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona i zespołu niespokojnych nóg rekomendacje ekspertów Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych oraz Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego. Pol. Przegl. Neurol. 2016; 12: in press. 2. Bogucki A., Sławek J., Boczarska-Jedynak M. i wsp. Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona rekomendacje Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych. Pol. Przegl. Neurol. 2014; 10: 15 22. 3. Sławek J. Agoniści dopaminy w leczeniu choroby Parkinsona i zespołu niespokojnych nóg. Pol. Przegl. Neurol. 2013; 9: 152 159. 4. Wood L.D. Clinical review and treatment of select adverse effects of dopamine agonists in Parkinson s disease. Drugs Aging 2010; 27: 295 310. 5. Barone P., Scarzella L., Marconi R. i wsp. Depression/ Parkinson Italian Study Group. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson s disease: a national multicenter parallel-group randomized study. J. Neurol. 2006; 253: 601 607. 6. Sławek J. Fluktuacje i dyskinezy w chorobie Parkinsona fenomenologia, mechanizmy i metody postępowania. Pol. Przegl. Neurol. 2012; 8: 145 155. 7. Fox S.H., Katzenschlager R., Lim S.Y. i wsp. The Movement Disorder Society evidence-based medicine review update: treatments for the motor symptoms of Parkinson s disease. Mov. Disord. 2011; 26 (supl. 3): S2 S41. 8. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R. i wsp. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 5 15. 9. Pahwa R., Stacy M.A., Factor S.A. i wsp. Ropinirole 24- hour prolonged release: randomized, controlled study in ad-vanced Parkinson s disease. Neurology 2007; 68: 1108 1115. 10. Chaudhuri R.K., Martinez-Martin P., Rolfe K.A. i wsp. Improvements in nocturnal symptoms with ropinirole prolonged release in patients with advanced Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2012; 19: 105 113. 11. Trenkwalder C., Kies B., Rudzinska M. i wsp. Recover Study Group. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER). Mov. Disord. 2011; 26: 90 99. 12. Voon V., Sohr M., Lang A.E. i wsp. Impulse control disorders in Parkinson disease: a multicenter case control study. Ann. Neurol. 2011; 69: 986 996. 13. Weintraub D., Koester J., Potenza M.N. i wsp. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch. Neurol. 2010; 67: 589 595. 14. Garcia-Ruiz P.J., Martinez Castrillo J.C., Alonso-Canovas A. i wsp. Impulse control disorder in patients with Parkinson s disease under dopamine agonist therapy: a multicentre study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2014; 85: 840 844. 15. Hauser R.A., Schapira A.H., Barone P. i wsp. Long-term safety and sustained efficacy of extended-release pramipexole in early and advanced Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2014; 21: 736 743. 16. Nirenberg M.J. Dopamine agonist withdrawal syndrome: implications for patient care. Drugs Aging 2013; 30: 587 592. Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek, Oddział Neurologii, Szpital św. Wojciecha, Podmiot Leczniczy Copernicus Sp. z o.o., al. Jana Pawła II 50, 80 462 Gdańsk, tel./faks: 58 340 92 90, e-mail: jaroslawek@gumed.edu.pl 7