35 Eight reasons for using telmisartan Dr n. med. Paweł Balsam I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski WSTĘP W terapii nadciśnienia tętniczego wykorzystujemy pięć głównych grup leków: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I, angiotensin converting enzyme inhibitor), antagonistów receptora dla angiotensyny II (sartany), antagonistów kanałów wapniowych, diuretyki, β-adrenolityki. Wydaje się, że jedną z najczęściej stosowanych grup leków są inhibitory układu renina angiotensyna aldosteron (RAA, renin-angiotensin-aldosterone). Wśród nich możemy wyróżnić dwie grupy różniące się mechanizmem działania: ACE-I i sartany. Po przeanalizowaniu każdej z tych grup okazuje się, że nawet w obrębie sartanów każda z cząsteczek ma specyficzne właściwości zarówno w zakresie farmakokinetyki, farmakodynamiki, jak i współistniejących właściwości. Jedną z cząsteczek o bardzo dobrym profilu hipotensyjnym jest telmisartan, dlatego poniżej przedstawię kilka powodów, dla których warto rozważyć wybór tej substancji jako leku hipotensyjnego. STRESZCZENIE Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczącymi postępowania z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym w terapii hipotensyjnej mamy do dyspozycji pięć podstawowych grup leków: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów kanałów wapniowych, antagonistów receptorów dla angiotensyny II, diuretyki i β-adrenolityki. W każdej z tych grup, pomimo podobnego mechanizmu działania, możemy odnaleźć leki o specyficznych właściwościach. W przypadku antagonistów receptorów angiotensynowych bardzo ciekawą cząsteczką jest telmisartan, cechujący się długim czasem działania, stabilną całodobową redukcją ciśnienia tętniczego oraz możliwością stosowania przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. SŁOWA KLUCZOWE nadciśnienie tętnicze, antagoniści receptorów dla angiotensyny II, sartany
36 POWÓD 1. DŁUGOTRWAŁY EFEKT DZIAŁANIA LEKU Telmisartan charakteryzuje się bardzo długim czasem działania, który zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego wynosi aż 20 h [1]. Dla porównania ramipryl cechuje się krótszym okresem półtrwania, mianowicie 13 17 h [2]. Jednocześnie wskaźnik through to peak (T/P), wynoszący 80% dla dawek 40 mg, jak i 80 mg telmisartanu, zapobiega porannemu wzrostowi ciśnienia tętniczego (BP, blood pressure) w okresie, gdy ryzyko wystąpienia powikłań nadciśnienia tętniczego, tj. ostry zespół wieńcowy lub udar mózgu, jest podwyższone [3]. Badania kliniczne z wykorzystaniem ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia tętniczego wykazały, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie w ciągu 24 h od przyjęcia preparatu, obejmując również okres ostatnich 4 h przed przyjęciem następnej dawki preparatu [1]. POWÓD 2. DZIAŁANIE OCHRONNE WZGLĘDEM UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO W wielu badaniach wykazano, że telmisartan cechuje się działaniem ochronnym względem serca. Jedno z badań oceniało wpływ terapii hipotensyjnej na wskaźnik masy lewej komory serca (LVMI, left ventricle mass index) i grubość kompleksu błony wewnętrznej tętnicy szyjnej (IMT, intima media thickness) [4]. Chorych przyporządkowano do grupy przyjmującej ramipryl lub telmisartan bądź ramipryl i telmisartan. Sześciomiesięczny okres terapii spowodował istotną statystycznie redukcję LVMI o 9,9% dla ramiprylu, 11,4% dla telmisartanu oraz 15,6% w przypadku połączenia dwóch leków. Zaobserwowano również redukcję IMT o 12,0%, 14,6% i 18,2% odpowiednio dla ramiprylu, telmisartanu i terapii łączonej. W badaniu porównującym karwedilol z telmisartanem Galzerano i wsp. wykazali, że pomimo podobnej redukcji BP przy zastosowanych terapiach hipotensyjnych (telmisartan vs. karwedilol) to telmisartan cechował się większą skutecznością w redukcji masy lewej komory serca (LVM, left ventricle mass) ocenianej zarówno w badaniu echokardiograficznym, jak i w rezonansie magnetycznym serca [5]. Prawdopodobnie mechanizm zmniejszania LVM związany ze stosowaniem telmisartanu zależy od różnych czynników, nie tylko od redukcji BP. Leki blokujące układ renina angiotensyna aldosteron mają ugruntowaną pozycję w zakresie działania nefroprotekcyjnego. W badaniu DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril) porównano wpływ stosowania telmisartanu vs enalapryl u chorych z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek [6]. ABSTRACT According to the current guidelines of the European Society of Cardiology on the management of patients with hypertension we have available five basic classes of antihypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, angiotensin II receptor blockers, diuretics and beta blockers. In each of these groups, although with a similar mechanism of action, we can find drugs with their specific properties. In case of antagonists of angiotensin receptors, molecule that is very interesting telmisartan is characterized by long life, stable 24 hours reduction of blood pressure and the possibility of the use in hypertensive patients with increased cardiovascular risk. KEY WORDS hypertension, sartans, angiotensin II receptor blockers
37 Do badania włączono 250 pacjentów: 130 leczonych enalaprylem w dawce 20 mg dziennie oraz 120 leczonych telmisartanem w dawce 80 mg dziennie. W obserwacji trwającej 5 lat ustalono taki sam poziom nefroprotekcyjnego działania telmisartanu i enalaprylu. POWÓD 3. DZIAŁANIA HIPOTENSYJNE W GODZINACH PORANNYCH W wielu badaniach udowodniono dobowy rytm występowania zwiększonej częstości zawałów serca. Szczyt częstości zawałów serca w ciągu doby zaczyna się ok. godz. 6.00 i trwa do południa [7]. Jednocześnie wiadomo, że u niektórych pacjentów we wczesnych godzinach porannych występuje gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego [8]. Co więcej, takie zwyżki ciśnienia tętniczego mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnych incydentów sercowo-naczyniowych [8]. Dlatego w terapii nadciśnienia tętniczego bardzo istotne jest utrzymywanie efektu hipotensyjnego przed przyjęciem kolejnej dawki, zwłaszcza gdy lek przyjmowany jest w godzinach porannych. W przypadku telmisartanu wskaźnik T/P wynoszący 80% pozwala uzyskać dobrą kontrolę BP nawet w godzinach porannych [1]. Dla przykładu wskaźnik T/P dla ramiprylu waha się w zakresie 50 63% [9]. POWÓD 4. OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Jest to jeden z ważniejszych parametrów dla leków hamujących układ renina angiotensyna aldosteron. Pozorna objętość dystrybucji określa w pośredni sposób zdolność leku do przekraczania bariery kompartmentu centralnego (układu naczyniowego) i penetracji do narządów dobrze ukrwionych. Wartość objętości dystrybucji > 5 l oznacza, że lek jest obecny nie tylko we krwi, ale też penetruje do narządów miąższowych. Układ renina angiotensyna aldosteron w dużej części występuje w obrębie tkanek. Dlatego korzystne efekty wynikające z jego blokady wiążą się z penetracją leków do tkanek. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi ok. 90 l, dla porównania objętość dystrybucji dla telmisartanu wynosi ok. 500 l to największa objętość dystrybucji wśród leków hamujących układ RAA. POWÓD 5. UNIKALNE WŁAŚCIWOŚCI LEKU Wydaje się, że najważniejszą (a zarazem unikalną) zaletą telmisartanu jest rejestracja do stosowania w nadciśnieniu tętniczym w celu zmniejszania częstości zachorowań z przyczyn sercowo- -naczyniowych u pacjentów z: jawną miażdżycą naczyń (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi powikłaniami dotyczącymi narządów docelowych [1]. Telmisartan oprócz wpływu na receptory dla angiotensyny ma zdolność pobudzania receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów gamma (PPAR-γ) [10]. Jest to punkt uchwytu tiazolidynedionów (glitazonów), leków stosowanych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania krystalograficzne wskazują, że telmisartan łączy się z częścią PPAR-γ, która jest odpowiedzialna za łączenie się z ligandami, czego efektem może być dodatkowy wpływ na metabolizm glukozy [11]. Istnieją badania porównujące telmisartan z innymi sartanami (np. eprosartanem), które wskazują na różnice w zakresie wpływu na osoczowe stężenie insuliny, glukozy, triglicerydów, cholesterolu całkowitego i we frakcji LDL na korzyść telmisartanu [12]. POWÓD 6. WSPÓŁPRACA Z PACJENTEM KONTYNUACJA TERAPII HIPOTENSYJNEJ Jednym z podstawowych wykładników skutecznej terapii nadciśnienia tętniczego jest przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących stosowania leków. Nawet najlepsze leki hipotensyjne w zakresie redukcji ciśnienia tętniczego nie będą skuteczne, gdy nie będą przyjmowane przez chorych. W jedynym z badań oceniających odsetek pacjentów przyjmujących przepisane im leki hipotensyjne po okresie 12 miesięcy obserwacji okazało się, że najlepsza adherencja cechuje sartany [13]. Odsetek pacjentów przyjmujących sartany był istotnie statystycznie wyższy niż w przypadku ACE-I, antagonistów kanałów wapniowych, β-adrenolityków czy diuretyków tiazydowych odsetek stosowania leków po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii wynosił zgodnie z kolejnością: 64%, 58%, 50%, 43% i 38%. Autorzy podkreślają, że potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia przyczyn takiego rozkładu, jednakże wskazują, że jednym z elementów może być tolerancja poszczególnych leków przez pacjentów. Podobne wyniki uzyskali Conlin i wsp. w badaniu obserwacyjnym trwającym 4 lata. Okazało się, że po 48 miesiącach więcej chorych pozostało przy terapii sartanem niż ACE-I (67,4% vs 60,7% po 12 miesiącach, p < 0,01; 50,9% vs 46,5% po 48 miesiącach, p = 0,095), antagonistami wapnia (67,4% vs 54,1% po 12 miesiącach, p < 0,01; 50,9% vs 40,7% po 48 miesiącach, p < 0,03), β-adrenolitykami (67,4% vs 45,6% po 12 miesiącach, p < 0,01; 50,9% vs 34,7% po 48 miesiącach, p < 0,03) oraz diuretykami tiazydowymi (67,4% vs 20,8% po 12 miesiącach, p < 0,01; 50,9% vs 16,4% po 48 miesiącach, p < 0,03) [14]. Autorzy konkludują, że rozpoczynanie terapii hipotensyjnej od sartanów wiąże się z wyższym odsetkiem utrzymywania terapii niż w przypadku innych grup leków w trakcie 4-letniej obserwacji. Co więcej, może to mieć znaczące implikacje w zakresie kontroli ciśnienia
38 tętniczego, redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego i obciążenia systemów opieki zdrowotnej. POWÓD 7. WSPÓŁPRACA Z PACJENTEM TOLERANCJA TELMISARTANU Badanie ONTARGET, porównujące telmisartan i ramipryl w monoterapii z terapią skojarzoną telmisartanem i ramiprylem w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, ale bez niewydolności serca, wykazało wyższą skuteczność hipotensyjną telmisartanu względem ramiprylu [15]. Pierwszorzędowy punkt końcowy składający się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił tak samo często w każdej z trzech badanych grup. Wprawdzie badacze dokładali wszelkich starań, aby jak najwięcej pacjentów uczestniczących w badaniu je ukończyło, jednak 23,7% pacjentów w grupie ramiprylu, 21% w grupie telmisartanu oraz 22,7% leczonych kombinacją zaprzestało przyjmowania leków. W porównaniu z grupą stosującą ramipryl u pacjentów leczonych telmisartanem rzadziej obserwowano kaszel i obrzęk naczynioruchowy. POWÓD 8. TELMISARTAN W TERAPII SKOJARZONEJ Z HYDROCHLOROTIAZYDEM Niezależnie od zastosowanego leku hipotensyjnego skuteczne obniżenie BP w monoterapii można uzyskać tylko u ograniczonego odsetka pacjentów, a większość wymaga terapii złożonej z minimum dwóch leków [16]. W związku z tym u pacjentów z co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym lub znacznie podwyższonym ciśnieniem tętniczym należy zaczynać terapię od dwóch leków [16]. Ciekawym, dobrze przebadanym i jednocześnie preferowanym zgodnie z wytycznymi postępowania z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym z 2013 r. połączeniem lekowym jest jednoczesne stosowanie sartanów i diuretyków tiazydowych [16]. Neldam i wsp. przeprowadzili w sumie 6 badań trzeciej fazy porównujących skuteczność i bezpieczeństwo telmisartanu w dawce 40 (T40) lub 80 mg (T80) w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (H12,5) oraz telmisartanu stosowanego w monoterapii [17]. Badanie trwało 8 tygodni, na koniec okazało się, że redukcja skurczowego (SBP, systolic blood pressure) oraz rozkurczowego (DBP, diastolic blood pressure) ciśnienia tętniczego była bardziej nasilona w grupie T40/H12,5 niż w grupie T40. Jednocześnie w grupie stosującej terapię skojarzoną T40/H12,5 istotnie statystycznie częściej uzyskano kontrolę w zakresie SBP, DBP oraz BP. Podobne różnice zaobserwowano między T80/H12,5 a T80. Jednocześnie ustalono, że zarówno bezpieczeństwo, jak i tolerancja stosowania leków były takie same w przypadku monoterapii i terapii łączonej. Dodatkową korzyścią jednoczesnego stosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu jest rzadsze występowanie epizodów hipokaliemii niż podczas monoterapii hydrochlorotiazydem [18]. W innym badaniu porównującym T80/H25 z T80 wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym co najmniej drugiego stopnia okazało się, że rozpoczęcie terapii od leku skojarzonego wiązało się z bardziej nasiloną redukcją ciśnienia tętniczego oraz większym odsetkiem pacjentów osiągających cele terapeutyczne [19]. Połączenie T/H wydaje się korzystne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak: otyłość, wysokie ryzyko choroby wieńcowej, upośledzenie czynności nerek [19 21]. PODSUMOWANIE Telmisartan jest lekiem sprawdzającym się w terapii zarówno niepowikłanego nadciśnienia tętniczego, jak i u chorych z przewlekłą chorobą nerek lub co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Długotrwałe działanie oraz stabilna całodobowa redukcja ciśnienia tętniczego pozwalają uzyskać cele terapeutyczne u znacznej części pacjentów. Dodatkowo dostępność sprawdzonych połączeń z innymi lekami hipotensyjnymi umożliwia leczenie pacjentów z co najmniej drugim stopniem BP lub obciążonych wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Adres do korespondencji dr n. med. Paweł Balsam I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-29-58 e-mail: pawel.balsam@me.com
39 Piśmiennictwo 1. Charakterystyka Produktu Leczniczego Telmisartan [cited 2014 24.07.2014]. Available from: http://leki.urpl.gov.pl/files/tolura.pdf. 2. Charakterystyka Produktu Leczniczego Ramipril [24.07.2014]. Available from: http://www.urpl.gov.pl/system/drugs/dcp/charakterystyka/2013-04-25_pl_ramipril_aurobindo_spc_clean.pdf. 3. Neutel J.M.: Ambulatory blood pressure monitoring to assess the comparative efficacy and duration of action of a novel new angiotensin II receptor blocker-telmisartan. Blood pressure Supplement 2001; 1: 27-32. 4. Petrovic I., Petrovic D., Vukovic N. et al.: Ventricular and vascular remodelling effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and/or the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in hypertensive patients. J. Int. Med. Res. 2005; 33(Suppl. 1): 39A-49A. 5. Galzerano D., Tammaro P., del Viscovo L. et al.: Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am. J. Hypertens. 2005; 18(12 Pt 1): 1563-9. 6. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al.: Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2004; 351(19): 1952-61. 7. Muller J.E., Stone P.H., Turi Z.G. et al.: Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1985; 313(21): 1315-22. 8. Amodeo C., Guimaraes G.G., Picotti J.C. et al.: Morning blood pressure surge is associated with death in hypertensive patients. Blood pressure monitoring 2014; 19(4): 199-202. 9. Zannad F., Matzinger A., Larche J.: Trough/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am. J. Hypert. 1996; 9(7): 633-43. 10. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al.: Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR- -gamma-modulating activity. Hypertension 2004; 43(5): 993-1002. 11. Amano Y., Yamaguchi T., Ohno K. et al.: Structural basis for telmisartan-mediated partial activation of PPAR gamma. Hypertens. Res. 2012; 35(7): 715-9. 12. Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S. et al.: Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care 2005; 28(3): 757-8. 13. Bloom B.S.: Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin. Ther. 1998; 20(4): 671-81. 14. Conlin P.R., Gerth W.C., Fox J. et al.: Four-Year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other artihypertensive drug classes. Clin. Ther. 2001; 23(12): 1999-2010. 15. Investigators O., Yusuf S., Teo K.K. et al.: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med. 2008; 358(15): 1547-59. 16. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hypert. 2013; 31(10): 1925-38. 17. Neldam S., Schumacher H., Kjeldsen S.E. et al.: Telmisartan in combination with hydrochlorothiazide 12.5 mg for the management of patients with hypertension. Curr. Med. Res. Opin. 2014 Jun 13: 1-10 [Epub ahead of print]. 18. Segura J., Ruilope L.M.: A review of the benefits of early treatment initiation with single-pill combinations of telmisartan with amlodipine or hydrochlorothiazide. Vasc. Health Risk Manag. 2013; 9: 521-8. 19. Zhu D., Bays H., Gao P., Mattheus M. et al.: Efficacy and tolerability of a single-pill combination of telmisartan 80 mg and hydrochlorothiazide 25 mg according to age, gender, race, hypertension severity, and previous antihypertensive use: planned analyses of a randomized trial. Integr. Blood Press. Control 2013; 6: 1-14. 20. Neldam S., Schumacher H., Guthrie R.: Telmisartan 80 mg/hydrochlorothiazide 25 mg provides clinically relevant blood pressure reductions across baseline blood pressures. Adv. Ther. 2012; 29(4): 327-38. 21. Bays H., Gao P., Volker B. et al.: Efficacy of Single-Pill Combination of Telmisartan 80 mg and Hydrochlorothiazide 25 mg in Patients with Cardiovascular Disease Risk Factors: A Prospective Subgroup Analysis of a Randomized, Double-Blind, and Controlled Trial. Int. J. Hypert. 2013; 2013: 749830 [doi: 10.1155/2013/749830]. [Epub 2013 Apr 4].