Hipoglikemia i jej następstwa. wielowymiarowa analiza problemu

Hipoglikemia i jej następstwa wielowymiarowa analiza problemu Raport pod patronatem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego healthquest.pl Warszawa, 2018

Opracowanie merytoryczne: HealthQuest spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Sp. k. ul. Mickiewicza 63 01-625 Warszawa tel/fax +48 22 468 05 34 kontakt@healthquest.pl http://www.healthquest.pl Autorzy: Elżbieta Rdzanek Bernadetta Włodek Michał Jakubczyk Maciej Niewada Raport powstał przy wsparciu finansowym: Eli Lilly Polska Sp. z o.o. ul. Żwirki i Wigury 18A 02-092 Warszawa Patronat: Polskie Towarzystwo Diabetologiczne ul.dębinki 7 80-952 Gdańsk

Spis treści Słowo wstępne Prof. dr hab.n.med. Krzysztof Strojek... 5 Komentarz Prof. dr hab.n.med. Maciej Małecki... 7 Wykaz skrótów i akronimów... 10 1 Wstęp... 12 2 Cukrzyca... 13 2.1 Definicja... 13 2.2 Klasyfikacja... 13 2.2.1 Cukrzyca typu 1... 14 2.2.2 Cukrzyca typu 2... 14 2.2.3 Inne typy cukrzycy... 14 2.2.4 Cukrzyca ciążowa... 14 2.3 Epidemiologia... 15 2.4 Powikłania... 17 3 Rola lekarza rodzinnego w opiece nad pacjentem z cukrzycą... 19 4 Hipoglikemia perspektywa medyczna... 21 4.1 Definicja... 21 4.2 Czynniki ryzyka... 21 4.3 Objawy... 22 4.4 Klasyfikacja... 22 4.5 Nieświadomość hipoglikemii... 22 4.6 Wpływ hipoglikemii na chorych... 23 4.7 Leczenie... 24 4.8 Powikłania... 24 4.9 Zapobieganie hipoglikemii... 26 5 Hipoglikemia i pacjent... 28 5.1 Ryzyko hipoglikemii... 28 5.2 Komfort i jakość życia chorych z hipoglikemią... 31 5.2.1 Cukrzyca typu 1... 32 5.2.2 Cukrzyca typu 2... 35 5.2.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2... 41 5.3 Wpływ hipoglikemii na leczenie cukrzycy... 47 6 Powikłania hipoglikemii... 50 6.1 Cukrzyca typu 1... 50 6.1.1 Funkcje poznawcze... 50 6.1.2 Markery stanu zapalnego... 52 6.1.3 Zwapnienie naczyń wieńcowych... 52 3

6.2 Cukrzyca typu 2... 53 6.2.1 Demencja i funkcje poznawcze... 55 6.2.2 Funkcje poznawcze... 56 6.2.3 Demencja... 57 6.2.4 Depresja... 58 6.2.5 Atrofia mózgu i zmiany w istocie białej... 59 6.2.6 Zdarzenia sercowo-naczyniowe... 59 6.2.7 Choroba niedokrwienna serca... 63 6.2.8 Miażdżyca... 63 6.2.9 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe... 65 6.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2... 65 6.3.1 Funkcje poznawcze i demencja... 66 6.3.2 Depresja i zdarzenia sercowo-naczyniowe... 66 6.3.3 Depresja... 67 6.3.4 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zgon z dowolnej przyczyny... 67 6.3.5 Choroba niedokrwienna serca... 68 6.4 Podsumowanie... 68 7 Koszty hipoglikemii i jej powikłań... 82 7.1 Koszty całkowite... 82 7.2 Koszty epizodów hipoglikemii... 84 7.3 Koszty pośrednie i bezpośrednie... 85 7.4 Pacjenci w podeszłym wieku... 87 7.5 Podsumowanie... 88 8 Podsumowanie... 89 9 Przegląd dot. kosztów hipoglikemii w Polsce... 91 9.1 Metodyka... 91 9.2 Omówienie wyników... 91 10 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia... 103 10.1 Metodyka... 103 10.2 Omówienie wyników... 104 11 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowonaczyniowy... 111 11.1 Metodyka... 111 11.2 Omówienie wyników... 112 Załączone rysunki... 123 Cukrzyca epidemiologia... 123 Spis rysunków... 125 Spis tabel... 126 Bibliografia... 128 4

Słowo wstępne Prof. dr hab.n.med. Krzysztof Strojek Cukrzyca jest poważnym problemem medycznym i społecznym. W Polsce prawie 3 miliony osób cierpi na tę chorobę. Cukrzyca to nie problem podwyższonego poziomu glukozy we krwi, ale problem następstw w postaci tzw. późnych powikłań, które mogą prowadzić m.in. do ślepoty, amputacji, konieczności leczenia nerkozastępczego, zawału serca, udaru mózgu czy miażdżycy naczyń obwodowych. Należy również pamiętać, że w przypadku cukrzycy, zwłaszcza typu 2, obecne są zaburzenia metaboliczne w postaci nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, nieenzymatycznej glikacji białek, nadmiernej syntezy wolnych rodników, które przyczyniają się do powstawania i progresji wymienionych powikłań. Współczesne leczenie cukrzycy obejmuje terapię hipoglikemizującą, hipotensyjną, hipolipemizującą, a także redukcję masy ciała. Od czasu wprowadzenia insuliny w 1922 roku, co uratowało życie chorym, notujemy stały postęp w zakresie wiedzy i wypracowywania standardów postępowania terapeutycznego. Znaczne pogłębienie wiedzy na ten temat przyniosło zwłaszcza ostatnie 20-lecie. Pojawiły się nowe preparaty insulin, wprowadzono również nowe grupy leków doustnych, które poza skuteczną normalizacją glikemii, poprawiają rokowanie. W ciągu ostatniego 10-lecia dokonano przewartościowania pojęć odnoszących się do wyrównania glikemii. Pierwotnie wyznawano koncepcję im niżej tym lepiej sugerującą, iż utrzymywanie glikemii w granicach stężeń obserwowanych u osób zdrowych jest najkorzystniejsze w zakresie zapobiegania powikłaniom. Wprowadzenie tej filozofii leczenia zaskutkowało z jednej strony redukcją występowania późnych powikłań, jednocześnie jednakże wzrosła częstość hipoglikemii jako konsekwencja tak prowadzonej terapii. Dogłębna analiza tego powikłania wskazuje, iż może ono mieć groźne i zdecydowanie niepożądane następstwa. Hipoglikemia może powodować urazy, progresję powikłań sercowonaczyniowych, neurologicznych czy dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego i w konsekwencji ryzyko licznych nawrotów spowodowanych brakiem odczuwania prodromalnych objawów niedocukrzenia. W konsekwencji hipoglikemia, poza uszkodzeniami narządowymi, znacząco pogarsza komfort życia pacjentów, niebagatelny wykładnik współczesnego, nowoczesnego leczenia cukrzycy. 5

W chwili obecnej filozofia leczenia hipoglikemizującego cukrzycy opiera się na stwierdzeniu im niżej tym lepiej, pod warunkiem, że nie ma hipoglikemii, traktując niedocukrzenie na jednym poziomie z hiperglikemią jako wykładnika nieprawidłowego leczenia cukrzycy. Prezentowane opracowanie Hipoglikemia i jej następstwa. Wielowymiarowa analiza problemu stanowi kompleksowy, wyczerpujący opis wszystkich aspektów tego powikłania terapii. Obejmuje on aspekty zarówno medyczne, psychologiczne, jak i społeczne i finansowe hipoglikemii. W jednym miejscu zostały zebrane wszystkie informacje dotyczące powikłania, traktując je ze wszech miar słusznie - osobno w aspekcie medycznym dla obu głównych typów cukrzycy. W moim głębokim przekonaniu opracowanie to jest nieocenionym źródłem, zebranych w jednym miejscu, informacji na temat hipoglikemii, przydatnych zarówno dla lekarzy praktyków, pracowników nauki, jak i instytucji zajmujących się organizacją ochrony zdrowia w naszym kraju. Z dużą uwagą zapoznałem się z tym opracowaniem do czego zachęcam gorąco wszystkich zainteresowanych problemami leczenia cukrzycy. Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych w Zabrzu Śląskie Centrum Chorób Serca, Śląski Uniwersytet Medyczny 6

Komentarz Prof. dr hab.n.med. Maciej Małecki Szanowni Państwo, Drodzy Czytelnicy Niedocukrzenia towarzyszą chorym na cukrzycę od początków nowoczesnej terapii tej choroby, za które zwykło się uważać odkrycie i wdrożenie do praktyki insuliny. Od tego czasu minął wiek pojawiły się nowe preparaty insulin, w tym analogi krótko i długo działające, wdrożono nowe leki doustne i preparaty agonistów GLP-1 w iniekcjach, dostępne stały się nowoczesne pompy insulinowe i systemy do ciągłego monitorowania glikemii. Ciągle modyfikowane są definicja i kryteria rozpoznania cukrzycy. Tak wiele się więc zmieniło, ale nadal jak przed 100 laty - hipoglikemie, lęk przed nimi, ich krótko- i długoterminowe konsekwencje stanowią powszechny problem dla pacjentów z cukrzycą i lekarzy, którzy się nimi opiekują. Jak przed stuleciem niedocukrzenia dotyczą wszystkich grup dotkniętych cukrzycą dzieci, kobiet w ciąży, aktywnych zawodowo dorosłych, seniorów naszych społeczeństw - wszystkich. Co więcej, jak pokazują dane z rejestrów medycznych z całego świata, problem wydaje się narastać, a liczba chorych przyjmowanych na oddziały szpitalne z powodu ostrego, jatrogennego powikłania, jakim są niedocukrzenia, przewyższa liczbę pacjentów, którzy kierowani są tam w wyniku nasilonej hiperglikemii. I tak pewnie będzie w dającej się przewidzieć przyszłości, tak długo, jak miliony osób wymagać będzie podawania egzogennej insuliny i stosowania leków stymulujących jej wydzielanie, takich jak pochodne sulfonylomocznika. Musimy być gotowi sprostać temu wyzwaniu poprzez poszerzanie wiedzy na temat genezy hipoglikemii i ich przebiegu, konsekwencji oraz zapobiegania i leczenia. Musimy budować świadomość, że niedocukrzenia to nie tylko przejściowe spadki poziomu glukozy. To także następstwa w postaci incydentów sercowo-naczyniowych, upośledzenia funkcji poznawczych, upadków i złamań. To w końcu, kwestia jakości życia i lęku towarzyszącego codziennemu funkcjonowaniu. Współczesna medycyna mimo ogromnego postępu nie pozwala ciągle na całkowite wyeliminowanie problemu niedocukrzeń. Jednak nowoczesna narzędzia, które nam 7

oferuje, pozwalają na znaczne zmniejszenie ich ryzyka, stopnia nasilenia, odległych konsekwencji. Ważne jest, abyśmy potrafili z dobrodziejstw postępu korzystać, abyśmy mieli wiedzę o tym, co dają nowoczesne insuliny, nowe generacje leków hipoglikemizujących, narzędzia do monitorowania poziomu glukozy. Dlatego też każda inicjatywa, która szerzy wiedzę na temat hipoglikemii i podnosi poziom świadomości tego zagrożenia, jest godne wsparcia. Zachęcam do lektury Raportu Hipoglikemia i jej następstwa. Wielowymiarowa Analiza Problemu. Z poważaniem, Prof. dr hab. n. med Maciej Małecki Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński 8

9

Wykaz skrótów i akronimów 95% CI 95% przedział ufności (ang. 95% confidence interval) ADA ADDQoL CAC DCCT DPP-4 DQOL DTSQ EASD EDIC FHQ FT GDS Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ang. American Diabetes Association) Analysis of quality of life related to diabetes uwapnienie naczyń wieńcowych (ang. coronary artery calcification) Diabetes Control and Complications Trial Inhibitory dipeptydylo-peptydazy 4 (ang. dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) Diabetes Quality-of-Life questionnaire Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire European Association for the Study of Diabetes Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Fear Of Hypoglycemia epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej (ang. family treated) Geriatric Depression Scale GLP-1 glukopodobny peptyd-1 (ang. glucagon-like peptide 1) GPT HFS-II HRQoL HR HT IDF Grooved Pegboard Test Hypoglycemia Fear Survey IL-6 Interleukina 6 KINDL-R MACE m.c. MCA NFZ ONZ OR OUN PAID PAID-5 PKB POZ PPAR- PT PTD RR SD SDMT jakość życia związana ze zdrowiem (ang. Health-Related Quality of Life) iloraz ryzyka (ang. hazard ratio) epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji (ang. hospital treated) International Diabetes Federation Revised Children s Quality of Life Questionnaire poważne niekorzystne zdarzenia sercowe (ang. major adverse cardiac events) masa ciała Montreal Cognitive Assessment Narodowy Fundusz Zdrowia Organizacja Narodów Zjednoczonych iloraz szans (ang. odds ratio) ośrodkowy układ nerwowy Problem area in diabetes Problem Areas in Diabetes short produkt krajowy brutto podstawowa opieka zdrowotna receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma) epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji (ang. medical professional treated) Polskie Towarzystwo Diabetologiczne ryzyko względne (ang. relative risk) odchylenie standardowe Symbol Digit Modalities Test 10

se-selectin SGLT-2 sicam svcam TMT-Trail B TTO WHO WHO-5 WPAI-SHP rozpuszczalna E-selektyna (endotelialna (śródbłonkowa) cząsteczka adhezyjna leukocytów-1) (ang. soluble E-selectin, endothelial leukocyte adhesion molecule- 1) kotransporter glukozowo-sodowy 2 (ang. sodium-glucose transport proteins) rozpuszczalna mrozpuszczalna międzykomórkowa molekuła adhezyjna-1 (ang. soluble intercellular adhesion molecule 1) rozpuszczalne białko adhezyjne-1 komórki naczyniowej (ang. soluble vascular cell adhesion protein 1) Trail Making Test Trail B metoda handlowania czasem (ang. time trade-off) Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization) well-being index questionnaire Work Productivity and Activity Impairment Specific Health Problem Questionnaire 11

1 Wstęp Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się podwyższonym stężeniem glukozy we krwi wynikającym z defektu wydzielania bądź działania insuliny [114]. Zgodnie z oszacowaniami International Diabetes Federation w 2015 roku na świecie żyło 415 mln osób z tą chorobą (46,5% niezdiagnozowanych), 5 mln zmarło, a szacowany koszt wydatków na opiekę zdrowotną wyniósł nawet 1197 miliarda dolarów [54]. Według różnych źródeł w Polsce żyje ponad 2 mln chorych na cukrzycę, w tym większość stanowią chorzy z cukrzycą typu 2 [35, 54, 110]. Ostre powikłania cukrzycy stanowią czynnik istotnie wpływający na śmiertelność, koszty i jakość życia chorych. Najczęściej występującym powikłaniem cukrzycy jest hipoglikemia [105, 115]. Hipoglikemia (inaczej niedocukrzenie) to zaburzenie homeostazy glukozy wywołane bezwzględnym lub względnym nadmiarem insuliny. Do czynników ryzyka należą m.in. wiek, czas trwania choroby i wysokie dawki stosowanych leków (insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych). Hipoglikemia zaburza codzienną aktywność chorego na cukrzycę i wywołuje objawy mające negatywny wpływ na jego emocje i samopoczucie [105]. Znana jest zależność pomiędzy epizodami hipoglikemii a jakością życia chorego oraz stosowaniem się do zaleceń lekarza [31]. Hipoglikemia związana jest z poważnymi i długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi, a wyniki badań wskazują na możliwą zależność pomiędzy jej występowaniem a zwiększonym ryzykiem występowania powikłań m.in. ze strony ośrodkowego układu nerwowego (m.in. demencja, zaburzenia funkcji poznawczych, depresja) lub układu sercowo-naczyniowego (m.in. arytmie, miażdżyca, zawał mięśnia sercowego, udar) [31, 45]. Szacuje się, że rocznie występuje około 217,7-236,1 tys. epizodów ciężkiego niedocukrzenia w Polsce [18, 57]. W niniejszym opracowaniu przedstawiono wielowymiarową analizę problemu hipoglikemii i jej powikłań. Przeprowadzono przeglądy systematyczne (obejmujące najnowsze badania, tj. z ostatnich 5 lat) dotyczące wpływu hipoglikemii na jakość i komfort życia chorych z cukrzycą oraz powikłań związanych z ośrodkowym układem nerwowym i układem sercowonaczyniowym. Przeprowadzono również przegląd dostępnej literatury odnoszącej się do kosztów leczenia hipoglikemii i jej powikłań w Polsce, uwzględniono przy tym aspekt starzejącego się społeczeństwa. 12

2 Cukrzyca 2.1 Definicja Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO), cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią (tj. podwyższonym stężeniem glukozy we krwi) wynikającą z defektu wydzielania bądź działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem oraz niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych [114]. W opinii WHO cukrzyca stanowi jedno z najpoważniejszych zagrożeń XXI wieku: to jak dotąd jedyna choroba niezakaźna uznana przez Organizację Narodów Zjednoczonych (ONZ) za epidemię XXI wieku [18]. Cukrzyca jest chorobą cywilizacyjną. Według oszacowań International Diabetes Federation (IDF) na rok 2015, 415 mln osób w wieku 20 79 lat żyje z tą chorobą, w tym 46,5% pozostaje niezdiagnozowanych. Szacuje się, że dalsze 318 mln dorosłych ma zaburzoną tolerancję glukozy, a tym samym ma wysokie ryzyko rozwoju choroby. W 2015 roku cukrzyca była przyczyną zgonu 5 mln osób, zaś szacowane wydatki na opiekę zdrowotną wyniosły od 673 do 1197 miliarda dolarów. IDF prognozuje, że w 2040 roku liczba chorych na cukrzycę na świecie wyniesie 642 mln. Oszacowane wg IDF średnie wydatki na osobę z cukrzycą w 2015 roku w Polsce wyniosły 1094,5 USD [54]. 2.2 Klasyfikacja Klasyfikację cukrzycy zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych wg ICD-10 przedstawiono w Tab. 1. Tab. 1. Klasyfikacja cukrzycy zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych wg ICD-10 Kod E10 E11 E12 E13 E14 Nazwa Cukrzyca insulinozależna Cukrzyca insulinoniezależna Cukrzyca związana z niedożywieniem Inne określone postacie cukrzycy Cukrzyca nieokreślona Źródło: [53]. Zgodnie z klasyfikacją WHO, w zależności od mechanizmu powstawania choroby, wyróżnia się następujące typy cukrzycy [52]: cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2, inne typy cukrzycy, cukrzyca ciążowa. 13

2.2.1 Cukrzyca typu 1 Jest to schorzenie autoimmunologiczne (niszczenie komórek beta trzustki przez własny układ odpornościowy), które może pojawić się w każdym wieku, jednak najczęściej występuje w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Może być uwarunkowana immunologicznie (typ 1a) lub mieć charakter idiopatyczny (typ 1b). Zazwyczaj prowadzi do bezwzględnego niedoboru insuliny, a jedyną formą jej leczenia jest insulinoterapia połączona z właściwą dietą i aktywnością fizyczną [18, 52]. Objawy rozwijającej się i nierozpoznanej cukrzycy typu 1 obejmują wzmożone pragnienie i suchość w ustach, częste oddawanie moczu, wzmożone łaknienie, nagłą utratę masy ciała, pogorszenie widzenia oraz zmęczenie [52, 54, 115]. Do czynników ryzyka należą m.in. występowanie cukrzycy w rodzinie, infekcje i czynniki środowiskowe [54]. 2.2.2 Cukrzyca typu 2 Jest to najczęściej występujący typ cukrzycy, który dotyczy głównie osób dorosłych (zwłaszcza w wieku podeszłym), ale od niedawna coraz częściej występuje także u dzieci. Przyczyną cukrzycy typu 2 jest kombinacja insulinooporności i względnego niedoboru insuliny w połączeniu ze zwiększonym wytwarzaniem glukozy w wątrobie. W początkowej fazie rozwoju choroby występuje wzrost insulinooporności, który kompensowany jest poprzez zwiększenie wytwarzania insuliny przez komórki beta trzustki. Wraz z wyczerpywaniem się i obumieraniem komórek beta mechanizm kompensacji zawodzi i w efekcie pojawia się podwyższony poziom glukozy [18, 28, 115]. Ze względu na stopniowe narastanie hiperglikemii, leczenie jest intensyfikowane etapowo. Początkowo stosowane jest odpowiednie postępowanie behawioralne (uwzględniające dietę i aktywność fizyczną) i jeden lek (zwykle metformina). Następnie dołączane są leki stymulujące wyrzut insuliny lub inne nowoczesne preparaty. W terapii dwulekowej stosowana jest metformina w skojarzeniu z jednym z następujących leków: pochodna sulfonylomocznika, lek inkretynowy (agonista receptora GLP-1 lub gliptyna), inhibitor SGLT-2 lub pioglitazon. W terapii trójlekowej zalecane jest stosowanie metforminy i dwóch leków o różnych mechanizmach działania. W końcu rozpoczyna się insulinoterapię [1, 18]. Cukrzyca typu 2 rozwija się latami, a objawy nasilają się stopniowo i początkowo mogą pozostać niezauważone. Do objawów należą: częste oddawanie moczu, wzmożone pragnienie, utrata masy ciała i zaburzenia widzenia. Do czynników ryzyka należą m.in.: nadmierna masa ciała, brak aktywności fizycznej, niewłaściwe odżywianie, występowanie cukrzycy w rodzinie, przebyta cukrzyca ciążowa, podeszły wiek [54]. 2.2.3 Inne typy cukrzycy Jest to zróżnicowana etiologicznie grupa charakteryzująca się współistnieniem z cukrzycą innych zaburzeń lub zespołów chorobowych [18]. 2.2.4 Cukrzyca ciążowa Jest to każde zaburzenie tolerancji glukozy, które zostało rozpoznane w trakcie ciąży [18]. Cukrzyca ciążowa związana jest ze zwiększonym ryzykiem stanu przedrzucawkowego, cięcia cesarskiego oraz makrosomii płodu. Powoduje również zwiększenie ryzyka nadciśnienia tętniczego i cukrzycy w okresie po przebytej ciąży (jest silnym wskaźnikiem predykcyjnym wystąpienia cukrzycy typu 2 w późniejszym okresie) [28]. Do czynników ryzyka należą m.in. 14

wiek (wzrost ryzyka cukrzycy wraz ze wzrostem wieku ciężarnej), nadwaga lub otyłość, nadmierny przyrost masy ciała w ciąży, występowanie cukrzycy w rodzinie, cukrzyca w okresie poprzedniej ciąży [115]. 2.3 Epidemiologia Liczbę chorych z rozpoznaniem głównym E10 (cukrzyca typu 1) i E11 (cukrzyca typu 2) według ICD-10 w latach 2010-2015, zgodnie z danymi Narodowego Funduszu Zdrowia, przedstawiono w Tab. 2 [2]. Tab. 2. Liczba chorych z cukrzycą według danych NFZ. Rozpoznanie główne wg ICD-10 Rok 2010 2011 2012 2013 2014 2015 E10 (cukrzyca typu 1) 411 875 393 833 363 088 342 164 327 891 313 173 E11 (cukrzyca typu 2) 1 524 628 1 548 735 1 558 010 1 585 403 1 627 909 1 631 143 łącznie 1 936 503 1 942 568 1 921 098 1 927 567 1 955 800 1 944 316 Źródło: [2]. Oszacowanie rozpowszechnienia cukrzycy w Polsce w 2013 roku (w oparciu o dane NFZ) przeprowadził Komitet Zdrowia Publicznego Polskiej Akademii Nauk. Zgodnie z przyjętą definicją, za osobę chorą na cukrzycę uznano taką, która spełniała co najmniej jeden z poniższych warunków: wykupiła na receptę co najmniej jeden lek z grupy A10 lub test cukrzycowy z grupy V04 lub V07 (wg ATC); korzystała z co najmniej jednej usługi zdrowotnej NFZ (kody E10-E14 wg ICD-10). Tak oszacowana liczba chorych wyniosła 2,17 mln, w tym 1,22 mln kobiet i 0,96 mln mężczyzn. Liczbę osób z niezdiagnozowaną chorobą wyznaczono na podstawie wyników badania NATPOL przeprowadzonego w 2011 roku, w którym odsetek osób nieświadomych, ale chorujących na cukrzycę wyniósł 26%. Całkowita liczba chorych na cukrzycę w 2013 roku w Polsce wynosiła zatem 2,73 mln, a rozpowszechnienie cukrzycy 7,6% [94]. Według szacunków IDF w 2015 roku chorych na cukrzycę w wieku 20 79 lat w Polsce było 2 229,9 tys., a osób z niezdiagnozowaną cukrzycą 847,5 tys. Wskaźnik zachorowalności na cukrzycę, odpowiednio rzeczywisty i skorygowany o wiek, wyniósł 7,6% i 6,2%, zaś cukrzyca była przyczyną 21 483 zgonów w ww. populacji. Szacowana liczba dzieci z cukrzycą w wieku do 14 lat w analizowanym okresie wyniosła 6,4 tys. [54]. Według danych GUS, cukrzyca stanowi jedno z dziesięciu najczęściej występujących schorzeń przewlekłych u osób dorosłych (wiek 15 lat i więcej) w Polsce dotyczy ok. 6,4% mężczyzn i 6,9% kobiet [37]. W 2014 roku liczba chorych na cukrzycę wyniosła 48 tys., 196 tys., 1065 tys. oraz 830 tys., odpowiednio w wieku 15-29 lat, 30-49 lat, 50-69 lat oraz 70 lat i więcej [35]. Zgodnie z wynikami badania dot. chorobowości z powodu cukrzycy w Polsce w latach 2010-2014 liczba chorych z rozpoznaną cukrzycą (zgodnie ze zgłoszonymi kodami ICD-10) i osób, które zrealizowały recepty na leki przeciwcukrzycowe lub paski testowe do glukometrów w 2014 roku wyniosła odpowiednio 1 775 745 (4,61%) i 2 339 889 (6,08%). Badanie 15

przeprowadzono w oparciu o numery PESEL z użyciem bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) [110]. Zgodnie z mapą potrzeb zdrowotnych dla Polski (opracowaną w oparciu o dane NFZ), zapadalność rejestrowana (tj. określona na podstawie danych o pacjentach korzystających z leków i pasków dedykowanych cukrzycy) wyniosła w 2014 roku 143,70 tys. osób (378,2 osób/ 100 tys. ludności). Chorobowość rejestrowana, określona na dzień 31.12.2014 i uwzględniająca wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako nowe przypadki zachorowania od 2009 roku i którzy nie zmarli do 31.12.2014, wyniosła 1432,2 tys. osób (3769,1 osób/ 100 tys. mieszkańców). Dane dot. zapadalności i chorobowości rejestrowanej oraz wskaźnika zapadalności i chorobowości rejestrowanej na 100 tys. ludności w 2014 roku wg województwa zamieszkania pacjenta przedstawiono odpowiednio na Rys. 4 i Rys. 5 [78]. Zgodnie z danymi GUS w 2014 roku w szpitalach leczono z powodu cukrzycy 7,8 tys., 8,8 tys., 7,8 tys., 17,2 tys. oraz 36,1 tys. osób odpowiednio w wieku do 19 lat, 20-44 lat, 45-54 lat, 55-64 lat oraz 65 lat i powyżej [35]. Cukrzyca była przyczyną 21,5 zgonów na 100 tys. ludności w 2015 roku w Polsce (18,9 u mężczyzn i 23,8 u kobiet) [39]. Standaryzowany współczynnik hospitalizacji z powodu cukrzycy (ICD-10: E10-E14) w 2014 roku wyniósł 166,2 na 100 tys. ludności 190,4 u mężczyzn i 143,5 u kobiet [85]. Cukrzyca dotyczy przede wszystkim osób dorosłych. Strukturę zapadalności rejestrowanej wg wieku i miejsca zamieszkania pacjenta w 2014 roku w Polsce przedstawiono na Rys. 6 [78]. Zgodnie z danymi GUS, cukrzyca dotyczy ok. 18% populacji Polaków powyżej 60. roku życia (17,7% mężczyzn i 17,6% kobiet) i jest jedną z dziewięciu najczęściej występujących dolegliwości zdrowotnych w tej grupie wiekowej [38]. Według danych NFZ w 2016 roku w ramach Jednorodnej Grupy Pacjentów (JGP) K35 Cukrzyca z powikłaniami i inne stany hipoglikemiczne leczono 19 966 osób, a w ramach JGP K37 Cukrzyca ze stanami hiperglikemicznymi 4648 osób [84]. W Wieloośrodkowym Ogólnopolskim Badaniu Stanu Zdrowia Ludności (WOBASZ), przeprowadzonym w latach 2003-2005, analizowano częstość występowania cukrzycy wśród osób w wieku 20-74 lat w Polsce. Cukrzycę zdiagnozowano u 6,8% badanych, przy czym częściej występowała u kobiet niż u mężczyzn (7,4% vs 6,2%). Cukrzyca leczona, nieleczona i nowo zdiagnozowana stanowiła odpowiednio 62,0%, 16,0% i 22,0% u kobiet oraz 51,9%, 14,7% i 33,4% u mężczyzn. Cukrzyca najczęściej rozpoznawana jest po 40. roku życia odpowiednio 87,7% u mężczyzn i 84,2% u kobiet, a wyniki badania wskazują na wzrost zapadalności na cukrzycę wraz z wiekiem (por. Tab. 3), przy czym najwyższą zapadalność obserwuje się u osób starszych [93]. Tab. 3. Zapadalność na cukrzycę w Polsce w podziale na płeć i wiek. Zapadalność na cukrzycę 20-29 lat 30-39 lat 40-49 lat 50-59 lat 60 lat Kobiety 0,5% 1,7% 3,2% 7,7% 17,8% Mężczyźni 0,7% 1,9% 4,9% 11,9% 16,3% Źródło: [93]. 16

2.4 Powikłania Przewlekła hiperglikemia uszkadza organizm na różne sposoby powodując, że chorzy na cukrzycę narażeni są na większe ryzyko wystąpienia stanów prowadzących do niepełnosprawności lub utraty życia niż osoby bez cukrzycy [115]. Ostre powikłania cukrzycy stanowią czynnik istotnie wpływający na śmiertelność, koszty i jakość życia chorych. Do ostrych powikłań cukrzycy należą [105, 115]: hipoglikemia to najczęściej występujące ostre powikłanie cukrzycy, jej przyczyną jest nadmiar krążącej insuliny w stosunku do potrzeb organizmu; kwasica ketonowa dotyczy głównie osób z cukrzycą typu 1 lub z innymi typami cukrzycy (w których obrazie dominuje niedobór działającej insuliny); nieketonowa hiperglikemia hiperosmolarna (hipermolalna) występuje u osób z częściowym niedoborem insuliny i jest charakterystyczna dla cukrzycy typu 2, kwasica mleczanowa występuje sporadycznie i dotyczy głównie chorych stosujących metforminę pomimo przeciwwskazań do jej stosowania (ciężkiej niewydolności krążenia, niewydolności nerek, marskości wątroby lub zaawansowanej obturacyjnej choroby płuc). Do najczęstszych przewlekłych powikłań cukrzycy należą [54]: choroby sercowo-naczyniowe stanowią najczęstszą przyczynę zgonu i niepełnosprawności u chorych na cukrzycę, obejmują m.in. dławicę piersiową, zawał serca, udar, chorobę tętnic obwodowych i zastoinową niewydolność serca; choroby oczu u wielu chorych rozwija się retinopatia, która może uszkodzić wzrok lub wywołać ślepotę; choroby nerek nefropatia występuje zdecydowanie częściej u chorych na cukrzycę niż u osób zdrowych, a cukrzyca stanowi jedną z głównych przyczyn przewlekłej choroby nerek; uszkodzenia nerwów najczęściej występuje neuropatia obwodowa dotykająca nerwów czuciowych w stopach, co może prowadzić do bólu, mrowienia lub utraty czucia i w konsekwencji przyczyniać się do powstania owrzodzeń, infekcji, a nawet amputacji; powikłania ciążowe wysokie stężenie glukozy we krwi może prowadzić do zwiększenia rozmiaru i wagi płodu i problemów w trakcie porodu (urazów dziecka i matki), jak również hipoglikemii u dziecka po urodzeniu; stopa cukrzycowa upośledzenie czucia i zaburzenia krążenia w kończynach dolnych zwiększają ryzyko owrzodzenia, infekcji i amputacji kończyny; choroby jamy ustnej głównie zwiększone ryzyko zapalenia przyzębia (tkanki otaczającej ząb), które jest główną przyczyną utraty zębów i związane jest ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. 17

Leczenie powikłań stanowi połowę kosztów cukrzycy w Polsce [18]. Według danych NFZ w 2016 roku tylko koszt hospitalizacji z powodu stopy cukrzycowej wyniósł ok. 18,4 mln PLN [84]. Cukrzyca związana jest ze wzrostem ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji, co zostało potwierdzone licznymi badaniami prospektywnymi (z czasem obserwacji wynoszącym do 18 lat). Niektóre badania wskazują na wyższe ryzyko spadku funkcji poznawczych ogółem, a niektóre wyłącznie w niektórych domenach. Różnice mogą wynikać ze stosowania różnych definicji, wieku badanych włączanych do analizy lub nieuwzględnienia wpływu czasu trwania choroby. Zaobserwowano również związek pomiędzy występowaniem cukrzycy a otępieniem, lekkim upośledzeniem funkcji poznawczych i chorobą Alzheimera. Metaanaliza ośmiu prospektywnych badań kohortowych wykazała 47% wzrost ryzyka rozwoju demencji i 37% wzrost ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera u chorych na cukrzycę, przy czym związek pomiędzy cukrzycą a demencją był niezależny od współwystępowania chorób sercowonaczyniowych [12]. 18

3 Rola lekarza rodzinnego w opiece nad pacjentem z cukrzycą Zgodnie z wytycznymi PTD, współczesna opieka diabetologiczna wymaga odpowiednich kompetencji personelu lekarskiego, pielęgniarek prowadzących edukację, edukatorów i dietetyków. Istotną rolę odgrywa podstawowa opieka zdrowotna, w tym lekarz rodzinny. Do zadań POZ należy m.in. [1]: promocja zdrowego stylu życia, identyfikacja czynników ryzyka cukrzycy, diagnostyka cukrzycy i stanów przedcukrzycowych, ocena zagrożenia wystąpienia późnych powikłań, diagnostyka wczesnych stadiów późnych powikłań, prowadzenie chorych na cukrzycę, rozpoczęcie i prowadzenie insulinoterapii (w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi), kierowanie leczonych chorych na konsultacje specjalistyczne. W ramach podstawowej opieki zdrowotnej, podczas profilaktycznych badań lekarskich i testów przesiewowych, prowadzona jest ocena rozwoju fizycznego dzieci i młodzieży (pomiary wysokości i masy ciała, określenie współczynnika BMI). Edukacja prowadzona przez lekarza POZ oraz pielęgniarkę środowiskową nauczania i wychowywania polega na udzielaniu dzieciom oraz ich rodzicom wskazówek na temat zdrowego stylu życia odpowiedniego sposobu żywienia, aktywności fizycznej oraz kształtowania prawidłowych nawyków higienicznych [79]. 8 listopada 2016 roku w Ministerstwie Zdrowia w obecności Ministra Zdrowia Konstantego Radziwiłła podpisane zostało porozumienie między Polskim Towarzystwem Diabetologicznym a Stowarzyszeniem Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce dotyczące współdziałania w leczeniu pacjentów chorych na cukrzycę. Intencja współpracy objęła następujące elementy: szerzenie zdobyczy współczesnej nauki wśród lekarzy, współdziałanie w organizowaniu społecznej ochrony zdrowia i rozwiązywaniu problemów dotyczących jej działalności, współdziałania w doskonaleniu zawodowym lekarzy, reprezentowania interesów zdrowotnych i opiekuńczych chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2. Strony zobowiązały się także do wspólnego organizowania szkoleń dla lekarzy specjalistów w dziedzinie medycyny rodzinnej oraz opracowania wytycznych leczenia cukrzycy (w szczególności cukrzycy typu 2) w warunkach gabinetów lekarzy specjalistów w dziedzinie medycyny rodzinnej. Podpisane porozumienie ma na celu dążenie do sprawowania 19

kompetentnej i efektywnej opieki nad pacjentem z cukrzycą przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (POZ). Epidemia otyłości i starzenie się społeczeństwa oraz związany z nimi spodziewany wzrost zachorowań na cukrzycę powodują, że zarówno zapobieganie, jak i odpowiednie leczenie (w tym bliska współpraca specjalistów oraz lekarzy rodzinnych) są bardzo istotne. Minister Zdrowia w trakcie ww. spotkania wyraził opinię, że kierunkiem porozumienia jest sprawowanie opieki oraz koordynowanie leczenia pacjentów z cukrzycą przez lekarza POZ, który powinien zostać lekarzem prowadzącym. Do zadań lekarza POZ (najlepiej ze specjalizacją z medycyny rodzinnej) powinno należeć podejmowanie decyzji o potrzebie konsultacji lub leczenia przez lekarza diabetologa (zwłaszcza w cukrzycy powikłanej i nietypowej) [77]. 20

4 Hipoglikemia perspektywa medyczna 4.1 Definicja Hipoglikemia, czyli niedocukrzenie, jest najczęściej występującym ostrym powikłaniem cukrzycy. Jest to zaburzenie homeostazy glukozy wywołane bezwzględnym lub względnym nadmiarem insuliny. Jego przyczyną jest nadmiar krążącej insuliny w stosunku do zapotrzebowania organizmu chorego, który może być wynikiem opuszczenia lub spożycia zbyt małego posiłku, przypadkowego lub celowego przyjęcia większej dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych, zwiększonego wysiłku fizycznego lub spożycia alkoholu [105]. Stanowi nieodłączny element terapii chorych z cukrzycą typu 1 i typu 2 gdyż jej występowanie powiązane jest ze stosowaniem insuliny. Jednym z kluczowych wyzwań leczenia cukrzycy jest utrzymanie docelowych wartości glukozy we krwi przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka hipoglikemii [18]. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ang. American Diabetes Association, ADA) definiuje hipoglikemię jako wszystkie epizody nieprawidłowo niskiego stężenia glukozy w osoczu, które narażają chorego na potencjalne szkodliwe następstwa. Pojedyncza, progowa wartość stężenia glukozy w osoczu definiująca hipoglikemię jest niemożliwa do określenia próg przesuwa się w kierunku wartości niższych po niedawno przebytym epizodzie hipoglikemii i w kierunku wartości wyższych u chorych ze źle kontrolowaną cukrzycą oraz rzadkimi epizodami hipoglikemii. Ustalono natomiast wartość alarmową, wynoszącą 70 mg/dl (3,9 mmol/l), poniżej której chorzy powinni zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia hipoglikemii. Wartość ta może być również przyjęta jako wartość odcięcia w klasyfikacji hipoglikemii w cukrzycy [100]. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD), hipoglikemia rozpoznawana jest przy obniżeniu stężenia glukozy we krwi poniżej 70 mg/dl (3,9 mmol/l), niezależnie od występowania objawów klinicznych [1]. 4.2 Czynniki ryzyka Do czynników predysponujących do wystąpienia hipoglikemii należą [29, 105]: wiek większe ryzyko występuje u małych dzieci i osób starszych, czas trwania cukrzycy ryzyko wzrasta wraz z czasem trwania choroby, zwiększona aktywność fizyczna lub intensywne ćwiczenia, nieprawidłowe dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących, nieświadomość hipoglikemii określana jako stan nieodczuwania patologicznie niskich (<55 mg/dl) wartości glikemii, sen w przeciwieństwie do epizodów dziennych chory może nie rozpoznać objawów zbliżającego się niedocukrzenia, choroby i leki wpływające na metabolizm glukozy lub działanie leków hipoglikemizujących. 21

4.3 Objawy Początkowe objawy hipoglikemii obejmują drżenie kończyn, niepokój, szerokie źrenice, tachykardię i wzrost ciśnienia krwi, wzmożoną potliwość, bladość, osłabienie oraz uczucie głodu. Następnie pojawiają się objawy związane z niedostatecznym zużytkowaniem glukozy przez mózg zaburzenia funkcji psychicznych (m.in. niemożność skupienia uwagi, utrudniony kontakt z otoczeniem, niechęć do jedzenia) oraz zaburzenia neurologiczne (m.in. dreszcze, zaburzenia mowy, widzenia i równowagi, utrata przytomności) [18, 105]. 4.4 Klasyfikacja ADA wyróżnia następujące typy hipoglikemii w cukrzycy [100]: ciężka hipoglikemia wymaga pomocy osoby trzeciej, która poda choremu węglowodany, glukagon bądź podejmie inne działania mające na celu korygowanie hipoglikemii; udokumentowana objawowa hipoglikemia typowym objawom hipoglikemii towarzyszy zmierzone stężenie glukozy w osoczu 70 mg/dl; bezobjawowa hipoglikemia nie towarzyszą objawy hipoglikemii, ale zmierzone stężenie glukozy w osoczu wynosi 70 mg/dl; prawdopodobna objawowa hipoglikemia towarzyszą objawy typowe dla hipoglikemii, ale nie oznaczono stężenia glukozy w osoczu, choć prawdopodobnie wynikały one ze stężenia 70 mg/dl; pseudohipoglikemia chory zgłasza objawy spośród typowych dla hipoglikemii, ale zmierzone stężenie glukozy w osoczu było wyższe niż 70 mg/dl, choć bliskie tej wartości. Wyróżnia się trzy stopnie ciężkości hipoglikemii [105]: hipoglikemia lekka chory jest w pełnym kontakcie z otoczeniem, jest w stanie sam udzielić sobie pomocy; hipoglikemia umiarkowana (średniociężka) kontakt chorego z otoczeniem jest zwykle utrudniony, a chory nie jest w stanie sam udzielić sobie pomocy; hipoglikemia ciężka chory jest w stanie zagrożenia życia, występują głębokie zaburzenia świadomości, a nawet utrata przytomności. 4.5 Nieświadomość hipoglikemii W przypadku wieloletniej cukrzycy, szczególnie u chorych z cukrzycą typu 1, świadomość występowania oraz możliwość przeciwdziałania hipoglikemii są wyraźnie upośledzone. Wynika to z często nawracających epizodów i w efekcie zaburzenia kontrregulacyjnych mechanizmów niedocukrzenia i wydzielania adrenaliny. Do pierwszych objawów hipoglikemii należą niepokój, lęk i drżenie (wywołane bezpośrednio wydzielaniem adrenaliny) bez tych objawów chorzy nie rozpoznają wstępnych sygnałów aż do rozwoju neuroglikopenii. Swoim postępowaniem (np. ścisłą kontrolą pory i składu posiłku, ograniczeniem wysiłku fizycznego por. rozdz. 4.9) chory pomimo nieświadomości hipoglikemii może próbować unikać jej 22

epizodów, co w efekcie może pomóc i umożliwić rozpoznanie wczesnych symptomów [29,100]. Brak odczuwania narastających objawów niedocukrzenia może stanowić zagrożenie dla pacjenta [65]. 4.6 Wpływ hipoglikemii na chorych Hipoglikemia zaburza codzienną aktywność i wywołuje objawy, które mają negatywny wpływ na emocje i samopoczucie chorego. Większość lekkich epizodów jest przejściowa i szybko leczona. Jednak lekka do umiarkowanej neuroglikopenia zaburza funkcje poznawcze i nawet jeżeli efekt ten jest krótkotrwały, to może mieć wpływ na wydajność w domu i w pracy. W przypadku wystąpienia neuroglikopenii w trakcie prowadzenia pojazdu może dojść do spowodowania wypadku. Zaburzenia równowagi, koordynacji, widzenia i poziomu świadomości mogą powodować upadki i urazy, w tym złamania i zwichnięcia stawów. Natomiast ciężka hipoglikemia może doprowadzić nawet do utraty przytomności, śpiączki i zgonu pacjenta. W przypadku długoterminowego wpływu hipoglikemii na chorych może się ona przyczyniać do znacznego obniżenia ich jakości życia. Hipoglikemia ma istotny wpływ na edukację, aktywność sportową i społeczną, utrudnia także podróże, a w niektórych przypadkach może być przyczyną ograniczeń w zatrudnieniu. Wpływa również na zachowanie i samopoczucie chorego, a obawa przed wystąpieniem epizodów niedocukrzenia oddziałuje także na krewnych chorego. Może mieć także wpływ na pogorszenie powikłań cukrzycowych [31]. U dzieci chorych na cukrzycę typu 1 hipoglikemia stanowi częsty problem, co związane jest z nieregularną aktywnością oraz ze schematem żywieniowym, tj. nieregularnymi porami posiłków, spożywaniem przekąsek pomiędzy posiłkami, niezjadaniem całej przewidzianej porcji oraz długimi przerwami bez posiłku w porze nocnej. Czynniki te mają istotny wpływ na ustalenie prawidłowej dawki insuliny doposiłkowej. Ponadto, małe dzieci mają ograniczoną zdolność do rozpoznawania objawów niedocukrzenia i skutecznego komunikowania odczuwanego zagrożenia. Chorzy w podeszłym wieku są szczególnie podatni na wystąpienie epizodów hipoglikemii, która stanowi najczęstsze powikłanie w tej grupie wiekowej. Badania wskazują, że najważniejszymi czynnikami predykcyjnymi niedocukrzenia są zaawansowany wiek, niedawno przebyta hospitalizacja oraz jednoczesne przyjmowanie wielu leków. Wraz z wiekiem następuje pogorszenie czynności nerek i zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych co może mieć wpływ na metabolizm insuliny i pochodnych sulfonylomocznika i w efekcie nasilać działanie tych leków. U osób starszych, chorych na cukrzycę, występuje znacznie więcej powikłań klinicznych oraz chorób współistniejących, które mogą się nasilać w przypadku hipoglikemii bądź przyczyniać się do występowania epizodów niedocukrzenia [100]. W szczególności, znana jest zależność pomiędzy nawracającymi epizodami hipoglikemii a zaburzeniami funkcji poznawczych związek ten odgrywa istotną rolę w rozwoju demencji, działając zarówno jako przyczyna, jak i skutek [96]. Populacja ciężarnych, jako specjalna grupa chorych na cukrzycę, wymaga ścisłej kontroli stężenia glukozy we krwi (na poziomie bliskim glikemii u zdrowych ciężarnych). Prawidłowa kontrola w trakcie ciąży jest istotna, gdyż minimalizuje wpływ hiperglikemii na matkę i płód. Do czynników ryzyka należy m.in. ciężka hipoglikemia w roku poprzedzającym w wywiadzie, niska świadomość hipoglikemii i długi czas trwania cukrzycy [100]. 23

4.7 Leczenie Najważniejszym elementem opieki nad chorym na cukrzycę jest nauka rozpoznawania objawów niedocukrzenia i jego leczenia [29]. W przypadku chorego przytomnego leczenie polega na szybkim spożyciu 10-20 g glukozy, np. w postaci żelu, tabletek zawierających glukozę lub słodkiego napoju. Można również rozważyć podanie podskórne lub domięśniowe glukagonu. Jeżeli chory jest nieprzytomny lub ma zaburzenia świadomości i nie może połykać, zalecane jest dożylne podanie 20% roztworu glukozy w dawce 0,2 mg/kg m.c., następnie wlew z 10% roztworu glukozy dla ustabilizowania poziomów glikemii, a po odzyskaniu przytomności podanie doustne węglowodanów. W przypadku wystąpienia epizodu ciężkiej hipoglikemii należy rozważyć hospitalizację chorego z uwagi na stan zagrożenia życia związany z możliwością rozwoju nieodwracalnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Hospitalizację należy rozważyć również jeżeli chory ma mniej niż 2 lata, wystąpił obrzęk mózgu, zaburzenia świadomości utrzymują się pomimo uzyskania normalizacji glikemii, wystąpiły obrażenia będące następstwem utraty przytomności, poprzedni epizod ciężkiej hipoglikemii wystąpił w ciągu ostatnich 2 lat lub istnieje ryzyko nawrotu ciężkiej hipoglikemii. U chorych stosujących pompy insulinowe lub intensywną insulinoterapię z wykorzystaniem analogów insuliny, postępowanie w hipoglikemii obejmuje zazwyczaj doustne podanie 15 g glukozy i kontrolę glikemii po 15 minutach [1, 105]. 4.8 Powikłania Ostre powikłania hipoglikemii obejmują urazy, zwichnięcia oraz złamania kończyn, a co dziesiąty zgon w cukrzycy związany jest z epizodem hipoglikemii. Epizody niedocukrzenia zwiększają ryzyko wystąpienia kolejnych incydentów (ze względu na zmniejszone odczuwanie objawów początkowych hipoglikemii), a ciężkie epizody mogą prowadzić do późnych powikłań neurologicznych. Lęk przed wystąpieniem epizodu ciężkiej hipoglikemii może skutkować ograniczeniem dążeń chorego do uzyskania dobrego wyrównania glikemii [18, 31, 105]. Wpływ hipoglikemii, w tym lęku przed jej wystąpieniem, na leczenie cukrzycy omówiono w rozdz. 5.2.3. Hipoglikemia związana jest z poważnymi i długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi. Jedną z nich jest wzrost masy ciała w następstwie zwiększonego odżywiania się (jako elementu samoobrony przed hipoglikemią), co powoduje zwiększenie oporności na insulinę i w konsekwencji pogorszenie kontroli metabolicznej. Innym długoterminowym powikłaniem hipoglikemii jest zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych zależność ta została potwierdzona w licznych badaniach [3]. Znany jest wpływ hipoglikemii, w tym epizodów nocnej hipoglikemii, na czynność elektryczną serca (wydłużenie skorygowanego odstępu QT i zwiększenie dyspersji w zapisie EKG) co może prowadzić do zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazano, że w tej grupie chorych epizody nocnego niedocukrzenia występują częściej niż w grupie z cukrzycą typu 2. U chorych na cukrzycę istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zgonu w trakcie snu. Badania wskazują również na możliwy związek pomiędzy niedocukrzeniem a indukcją stanu zapalnego. Ciężkie lub nawracające epizody hipoglikemii mogą prowadzić do silniejszego lub dłużej trwającego stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego lub dysfunkcji śródbłonka. Może to tłumaczyć dlaczego nawracające epizody niedocukrzenia stanowią 24

czynnik predykcyjny miażdżycy tętnic u pacjentów z cukrzycą. Wyniki badań wskazują na możliwy związek pomiędzy hipoglikemią a występowaniem niektórych zdarzeń sercowonaczyniowych, np. arytmii, niedokrwienia lub zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej czy udaru [45]. Wydaje się prawdopodobne, że nawracające ciężkie epizody hipoglikemii mogą mieć wpływ na funkcje poznawcze u osób z cukrzycą, przy czym grupy pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie demencji pozostają do określenia [43]. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują na związek pomiędzy występowaniem epizodów ciężkiej hipoglikemii a zwiększonym ryzykiem spadku funkcji poznawczych i występowania demencji wśród chorych na cukrzycę typu 2 [12]. W analizie retrospektywnej, przeprowadzonej na grupie 16 677 pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2, zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienia demencji o 26% (HR=1,26; 95%CI=(1,10-1,49)) po wystąpieniu jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii (definiowanej jako epizod wymagający hospitalizacji lub wizyty w pogotowiu ratunkowym), o 80% (HR=1,80; 95% CI=(1,37; 2,36)) po wystąpieniu dwóch epizodów oraz o 94% (HR=1,94; 95% CI=(1,42; 2,64)) w przypadku, gdy hipoglikemia wystąpiła co najmniej trzy razy [112]. W badaniu przeprowadzonym w grupie 1066 pacjentów w wieku od 60 do 75 lat, z cukrzycą typu 2, wykazano związek pomiędzy samodzielnie zgłaszanymi przez chorego epizodami ciężkiej hipoglikemii a gorszymi zdolnościami poznawczymi w późniejszym okresie życia (niezależnie od wcześniejszych zdolności poznawczych) [7]. Podobnych zależności nie wykazano natomiast wśród chorych na cukrzycę typu 1. W badaniu DCCT/EDIC 2007 analizowano długoterminowy wpływ cukrzycy typu 1 (m.in. częstości występowania epizodów hipoglikemii) na zdolność poznawczą. Do badania włączono 1144 pacjentów z cukrzycą typu 1, a średni czas obserwacji wyniósł 18 lat. W tym czasie 40% pacjentów odnotowało co najmniej jeden epizod hipoglikemii związany ze śpiączką lub drgawkami. Nie wykazano, aby częstość występowania zdarzeń ciężkiej hipoglikemii miała wpływ na spadek jakiejkolwiek domeny poznawczej. Badanie przeprowadzone zostało w stosunkowo młodej grupie chorych, z relatywnie krótkim czasem trwania choroby średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 27 lat [23]. A zatem związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a spadkiem funkcji poznawczych u chorych na cukrzycę nie został jednoznacznie wykazany w długoterminowych badaniach prospektywnych. Poniżej przedstawiono oszacowany wzrost ryzyka wystąpienia wybranych powikłań u pacjentów doświadczających epizodów hipoglikemii w porównaniu do pacjentów bez zdarzeń niedocukrzenia Tab. 4 [18]. 25

Tab. 4. Wzrost ryzyka wystąpienia powikłań w wyniku epizodów hipoglikemii. Powikłanie Poważne powikłanie makronaczyniowe Poważne powikłanie mikronaczyniowe Pacjenci bez epizodów hipoglikemii Pacjenci z epizodami hipoglikemii HR; 95% CI 10,2% 15,9% 3,53; 95% CI=(2,41; 5,17) 10,1% 11,5% 2,19; 95% CI=(1,40; 3,45) Ryzyko zgonu 9% 19,5% 3,27; 95% CI=(2,29; 4,65) Choroba niedokrwienna serca 4,8% 9,5% 3,79; 95% CI=(2,36; 6,08) Choroby układu oddechowego 6,0% 8,5% 2,46, 95% CI=(1,43; 4,23) Choroby układu pokarmowego 7,9% 9,6% 2,20; 95% CI=(1,31; 3,72) Choroby skóry 1,3% 2,7% 4,73; 95% CI=(1,96; 11,40) HR iloraz ryzyka. CI przedział ufności. Źródło: [18]. W ramach niniejszej analizy przeprowadzono przegląd systematyczny dostępnej literatury medycznej mający na celu zidentyfikowanie najnowszych, tj. opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat, badań dotyczących wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-naczyniowy (por. rozdz. 11). Prace odnalezione w ramach przeglądu omówiono w rozdz. 6. 4.9 Zapobieganie hipoglikemii Profilaktyka występowania hipoglikemii oparta jest na edukacji zarówno lekarzy i pielęgniarek, jak i pacjentów i ich rodzin. Dowody naukowe jednoznacznie wskazują, że edukacja diabetologiczna poprawia wyniki leczenia. Ważnym elementem jest także odpowiednia modyfikacja terapii w przypadku występowania chorób współistniejących, zabiegów operacyjnych oraz poważnych zmian trybu życia. Chorzy na cukrzycę powinni być świadomi zależności pomiędzy aktywnością fizyczną, regularnymi posiłkami i ich składem a wpływem na stężenie glukozy we krwi. W przypadku gdy epizodów hipoglikemii nie można wytłumaczyć czynnikami konwencjonalnymi (np. pominięte lub nieregularne posiłki, nadmierny wysiłek fizyczny, spożycie alkoholu), mogą one wynikać ze stosowania zbyt wysokich dawek leków przeciwcukrzycowych. W efekcie konieczna może być modyfikacja stosowanego schematu leczenia, w tym zastosowanie nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych, która umożliwi zapobieganie epizodom niedocukrzenia [100, 105]. Zapobieganiu występowania epizodów hipoglikemii może pomóc zmiana celów terapeutycznych w zakresie docelowych wartości glikemii. Wartość ta powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta i uwzględniać m.in. jego wiek, oczekiwaną długość życia, preferencje oraz występowanie chorób współistniejących [100, 105]. U pacjentów z cukrzycą typu 2 należy rozważyć zastąpienie pochodnych sulfonylomocznika, których stosowanie związane jest z największym ryzykiem występowania hipoglikemii, innymi klasami leków, np. inkretynami [105]. W przypadku pacjentów stosujących insulinoterapię zalecane jest rozważenie zmiany rodzaju stosowanej insuliny (wprowadzenie insulin analogowych), tj. zastąpienie konwencjonalnych insulin krótkodziałających preparatami 26

szybkodziałających analogów insuliny (aspart, glulizyna, lispro) oraz zastosowanie długodziałających analogów (detemir, glargine) w miejsce insuliny izofanowej [105]. 27

5 Hipoglikemia i pacjent Epizody hipoglikemii stanowią istotne ograniczenie w terapii cukrzycy prowadząc często do stosowania przez pacjentów niższych niż zalecane dawek insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Intensywne metody leczenia cukrzycy zmniejszają ryzyko wystąpienia niektórych powikłań (np. mikroangiopatii), ale jednocześnie powodują zwiększenie ryzyka hipoglikemii (również ciężkiej). Szczególnie podatni na hipoglikemię są chorzy na cukrzycę typu 1, co wynika z substytucji insuliną egzogenną i tym samym braku możliwości regulowania przez organizm stopnia wydzielania insuliny. Chorzy na cukrzycę typu 2 początkowo cechują się mniejszą podatnością na występowanie epizodów niedocukrzenia, niemniej wraz z narastaniem niedoboru insuliny problem hipoglikemii przybiera ten sam charakter co u chorych z cukrzycą typu 1 [29]. Wyniki badań potwierdzają częstsze występowanie zdarzeń niedocukrzenia oraz wyższą liczbę epizodów u chorego w ciągu roku w grupie chorych z cukrzycą typu 1 niż typu 2 [6, 107]. Niemniej, cukrzyca typu 2 występuje zdecydowanie częściej niż cukrzyca typu 1, w związku z czym większość epizodów hipoglikemii występuje u chorych na cukrzycę typu 2 [100]. Szacuje się, że rocznie chorzy na cukrzycę w Polsce doświadczają ok 217,7 tys. epizodów hipoglikemii. Wpływ na częstość występowania zdarzeń niedocukrzenia ma czas trwania choroby oraz stosowane leczenie. Wyniki badań wskazują na niższe ryzyko związane ze stosowaniem analogów insulin i doustnych leków przeciwcukrzycowych w porównaniu ze stosowaniem insuliny ludzkiej. Szczegółowe informacje dotyczące ryzyka hipoglikemii przedstawiono w rozdz. 5.1. Hipoglikemia stanowi nie tylko zagrożenie życia chorego na cukrzycę, ale ma też wpływ na jego codzienne funkcjonowanie powodując np. utrudnienia w prowadzeniu pojazdów, podróżowaniu, uprawianiu sportu lub hobby. Ma również istotny wpływ na relacje interpersonalne. Tym samym epizody niedocukrzenia oraz obawa przed ich wystąpieniem mają istotny wpływ na jakość życia zarówno chorego na cukrzycę, jak i jego bliskich. Istotnie wpływają także na stosowanie się pacjentów do leczenia. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu hipoglikemii na życie pacjenta z cukrzycą przedstawiono w rozdz. 5.2. Hipoglikemia może mieć negatywny wpływ na przebieg kliniczny i rokowanie u chorych na cukrzycę. Nawracające epizody hipoglikemii zwiększają ryzyko powikłań sercowonaczyniowych, neurologicznych oraz mikronaczyniowych. Najbardziej narażonym na niekorzystne skutki hipoglikemii organem jest mózg, który jest całkowicie zależny od ciągłego dostarczania glukozy. Wyniki aktualnych badań, tj. obejmujących ostatnie 5 lat, dotyczących wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowonaczyniowy omówiono w rozdz. 6. 5.1 Ryzyko hipoglikemii Rzeczywista częstość występowania hipoglikemii, w szczególności lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii (nie wymagających pomocy medycznej), jest trudna do oszacowania gdyż część z nich może pozostać niezauważona przez chorego [31]. Również dane dotyczące częstości występowania ciężkich zdarzeń niedocukrzenia (wymagających pomocy medycznej lub hospitalizacji) mogą być zniekształcone. Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia w 2016 roku odnotowano 2242 hospitalizacje z powodu hipoglikemii. 28

Jednak liczba hospitalizacji z powodu niedocukrzenia może być zaniżona ze względu na wyższy koszt hospitalizacji dla cukrzycy ze stanami hiperglikemicznymi (JGP K37). Na taką praktykę wskazują wyniki badania przeprowadzonego retrospektywnie w grupie 117 pacjentów hospitalizowanych w okresie od lutego do marca 2013 r. oraz prospektywnie w grupie 45 pacjentów hospitalizowanych w okresie od marca do kwietnia 2013 r. [19]. Wyniki badania wskazują, że zaledwie 2 pacjentów spośród 42 w ramieniu retrospektywnym oraz 1 pacjent spośród 20 w ramieniu prospektywnym (którzy doświadczyli hipoglikemii), rozliczani byli w ramach JGP dla cukrzycy z powikłaniami i innymi stanami hipoglikemicznymi (JGP K35) [19, 84]. Inne badanie, w którym analizowano koszty ciężkiej hipoglikemii w pięciu krajach Europy Centralnej pokazuje, że pacjenci z cukrzycą w Polsce doświadczają rocznie 217 711 ciężkich epizodów hipoglikemii, a na jednego pacjenta przypada ok. 0,120 epizodu. Wartość ta jest wyższa niż np. w Czechach (0,117) i Słowenii (0,096) [18]. Obliczenia przeprowadzone na podstawie danych z badania, w którym szacowano koszty ciężkiej hipoglikemii w dziewięciu krajach europejskich wskazują, że przy założeniu, iż w Polsce leczonych jest 1 813 255 pacjentów z cukrzycą (w tym 6,30% z cukrzycą typu 1 i 93,70% z cukrzycą typu 2) rocznie chorzy doświadczają 236 066 epizodów ciężkiej hipoglikemii co odpowiada średnio ok. 0,130 epizodu na pacjenta [57]. A zatem wyniki z obu analiz są zbliżone. Częstość występowania hipoglikemii w Polsce w zależności od typu cukrzycy, sposobu leczenia oraz wyrównania glikemii u chorych na cukrzycę w warunkach ambulatoryjnych oceniano w badaniu, do którego włączono 263 chorych (67 z cukrzycą typu 1 i 196 z cukrzycą typu 2) zgłaszających się na wizytę kontrolną w dwóch poradniach diabetologicznych (według kolejności zgłoszeń). W trakcie wizyty pacjenci wypełniali ankietę obejmującą dane demograficzne, stosowane leczenie oraz częstość występowania i stopień ciężkości hipoglikemii. W badaniu wyróżniono dwa typy hipoglikemii lekką (chory samodzielnie spożywał węglowodany) oraz ciężką (niezbędna była pomoc innej osoby). Ogółem odnotowano 855 epizodów hipoglikemii w ciągu ostatniego roku, które wystąpiły u 41% badanych (107 pacjentów). Epizody niedocukrzenia występowały znamiennie częściej u chorych na cukrzycę typu 1 niż typu 2 61% vs 34% (p<0,001). Również liczba epizodów hipoglikemii w przeliczeniu na pacjenta i na rok, była istotnie wyższa u chorych z cukrzycą typu 1 (7,51 vs 1,82, p<0,01). Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 znamiennie więcej epizodów niedocukrzenia występowało u chorych stosujących insulinę w porównaniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (3,98 vs 0,85, p<0,001). Wyniki z badania przedstawiono w tabeli poniżej por. Tab. 5 [107]. 29

Tab. 5. Liczba oraz częstość epizodów hipoglikemii. Liczba epizodów ogółem (N=263) cukrzyca typu 1 (N=67) ogółem (N=196) cukrzyca typu 2 doustne leki przeciwcukrzycowe (N=136) insulina (N=60) ogółem 857 * 503 354 115 239 lekkie 814 * 481 333 110 223 ciężkie 42 21 21 5 16 Liczba chorych z epizodami, n(%) ogółem 107 (40,68%) 41 (61,19%) 66 (33,67%) 27 (19,85%) 40 (66,67%) lekkie 84 (31,94%) 30 (44,78%) 54 (27,55%) 24 (17,65%) 31 (51,67%) ciężkie 23 (8,75%) 11 (16,42%) 12 (6,12%) 3 (2,21%) 9 (15,00%) Liczba epizodów/pacjenta/rok ogółem 3,26 7,51±24,11 1,81 0,85±3,14 3,98±7,64 lekkie 3,10 7,18±24,12 1,70 0,81±3,12 3,72±7,62 ciężkie 0,16±0,66 0,31 & 0,11±0,09 0,04±0,28 0,27±0,8 * skorygowano wartość przedstawioną w publikacji (wyznaczono sumę liczby epizodów w T1DM i T2DM) skorygowano wartość przedstawioną w publikacji (wyznaczono sumę w grupie z OADs i insuliną) liczbę epizodów/ pacjenta/ rok wyznaczono w oparciu o skorygowane liczby epizodów w publikacji nie podano informacji czy przedstawiona wartość to odchylenie standardowe czy błąd standardowy; sposób prezentacji wyników przedstawiono za autorami publikacji Tłuczykont 2014 & wartość skorygowana Źródło: [107]. Wyniki ww. badania wskazują, że stosowane leczenie ma wpływ na częstość występowania hipoglikemii. Zależność tę potwierdzono również w innych badaniach. W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii testowano hipotezę wpływu typu cukrzycy i czasu leczenia insuliną na ryzyko hipoglikemii. Badanie prowadzono w sześciu ośrodkach w okresie 9-12 miesięcy. Włączono do niego 383 pacjentów, których podzielono w zależności od typu cukrzycy, czasu jej trwania i stosowanego leczenia. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 zaobserwowano więcej lekkich i mniej ciężkich epizodów hipoglikemii u chorych z krótkim czasem choroby (<5 lat) w porównaniu z grupą z długim czasem choroby (>15 lat). W grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 najmniej lekkich hipoglikemii odnotowali chorzy stosujący doustne leczenie przeciwcukrzycowe, a wśród chorych stosujących insulinę częstość ta była niższa w grupie z krótszym czasem jej stosowania (<2 lata vs >5 lat). W przypadku ciężkich hipoglikemii zaobserwowano podobną częstość występowania epizodów wśród pacjentów stosujących terapię doustną i insulinę <2 lat i zdecydowanie wyższą u chorych stosujących insulinę >5 lat [109]. Bardziej szczegółową analizę przeprowadzono w przeglądzie systematycznym z metaanalizą, w którym oceniano ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 w codziennej praktyce klinicznej w zależności od stosowanego schematu leczenia. Do przeglądu włączono badania obserwacyjne (prospektywne i retrospektywne) przeprowadzone w grupie co najmniej 100 dzieci lub dorosłych z cukrzycą typu 1 lub typu 2. 30

W analizie szacowano średnią liczbę epizodów ciężkiej hipoglikemii, która wystąpi w ciągu roku u pacjenta w zależności od stosowanego leczenia. Wyniki wskazują, że wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowanie pomp insulinowych związane jest z najniższą liczbą epizodów ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku (średnio 0,168 epizodu), zaś najwięcej epizodów związanych jest ze stosowaniem mieszanek insulin ludzkich (średnio 1,628 epizodu). U pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych (bez sulfonylomocznika) związane jest z wystąpieniem średnio 0,0035 epizodu, natomiast najwięcej epizodów występuje wśród pacjentów stosujących terapię ludzką insuliną bazową w schemacie baza-bolus (średnio 0,554 epizodu). W publikacji oszacowano również roczne prawdopodobieństwo wystąpienia 1 epizodu ciężkiej hipoglikemii u pacjenta. Uzyskane wyniki wskazują na zdecydowanie wyższą średnią liczbę epizodów ciężkiej hipoglikemii w przypadku terapii obejmujących insulinę ludzką w porównaniu z analogami insuliny. Szczegółowe wyniki przedstawiono w tabeli poniżej por. Tab. 6 [20]. Tab. 6. Średnia (95% CI) roczna liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Cukrzyca typu 1 Średnia liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku w przeliczeniu na pacjenta Roczne prawdopodobieństwo wystąpienia 1 epizodu ciężkiej hipoglikemii u pacjenta pompy insulinowe 0,168 (0,123 0,237) 11,38 % (8,09 % 16,03 %) insulina bazowa (analog) i bolus 0,472 (0,252 1,055) 21,37 % (11,30 % 42,97 %) insulina bazowa (ludzka) i bolus 1,084 (0,530 2,900) 33,77 % (17,93 % 67,53 %) mieszanina insulin (analog) 1,084 nie wyznaczano mieszanina insulin (ludzka) 1,628 nie wyznaczano Cukrzyca typu 2 insulina bazowa (analog) w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi insulina bazowa (ludzka) w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi 0,113 (0,050 0,324) 5,55 % (2,32 % 15,62 %) 0,173 (0,072 0,600) 7,95 % (3,18 % 26,35 %) insulina bazowa (analog) i bolus 0,080 (0,027 0,456) 4,78 % (1,21 % 27,04 %) insulina bazowa (ludzka) i bolus 0,554 (0,157 7,534) 31,40 % (7,44 % 99,64 %) mieszanina insulin (analog) 0,092 (0,052 0,186) 6,23 % (3,41 % 12,49 %) mieszanina insulin (ludzka) 0,299 (0,137 0,868) 12,43 % (5,87 % 31,85 %) sulfonylomocznik 0,045 (0,023 0,115) 3,57 % (1,91 % 7,56 %) doustne leki przeciwcukrzycowe (bez sulfonylomocznika) 0,0035 nie wyznaczano Źródło: [20]. 5.2 Komfort i jakość życia chorych z hipoglikemią Istotną konsekwencją hipoglikemii, w szczególności nawracających epizodów, jest obniżona jakość życia, która może mieć kilka przyczyn i objawów. Elementem łączącym jest obawa 31

przed wystąpieniem epizodu niedocukrzenia [3]. Liczne badania wskazują na niekorzystne skutki hipoglikemii i jej negatywny wpływ na jakość życia lub zadowolenie z leczenia chorego na cukrzycę. Wyniki przeglądu systematycznego Beaudet 2014 wskazują, że w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2, występowanie epizodów lekkiej i ciężkiej hipoglikemii związane jest ze spadkiem użyteczności odpowiednio o 0,014-0,070 oraz 0,047-0,270 [9]. Badanie przeprowadzone metodą TTO (ang. time trade-off) w grupie 8286 osób z populacji ogólnej w pięciu krajach wykazało, że spadek użyteczności przy wystąpieniu pierwszego lekkiego lub umiarkowanego (dziennego lub nocnego) epizodu hipoglikemii w ciągu roku jest większy niż przy wystąpieniu kolejnych [67]. Niedocukrzenie może mieć także istotny wpływ na relacje międzyludzkie. Zgodnie z wynikami badania przeprowadzonego w grupie młodych dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 (bez chorób współistniejących), hipoglikemia związana jest z występowaniem konfliktów interpersonalnych dotyczących utraty kontroli i zależności od innych osób. Hipoglikemia uważana była również za bardzo prywatne doświadczenie, które rzadko było dyskutowane z innymi osobami [97]. W badaniach powiązano również występowanie epizodów niedocukrzenia ze zmniejszeniem produktywności, co może mieć negatywny wpływ na życie zawodowe chorego [100]. W badaniu Davis 2005 przeprowadzonym w populacji 861 pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 w Wielkiej Brytanii wykazano wzrost zużycia zasobów i utraty produktywności wraz ze wzrostem stopnia ciężkości i częstości występowania epizodów hipoglikemii [21]. W badaniach wykazano również wpływ hipoglikemii na zdolność prowadzenia pojazdów [100]. W badaniach wykazano również związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a częstszym występowaniem urazów w badaniu Johnston 2012 przeprowadzonym w populacji 361 210 pacjentów w wieku 65 lat zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko upadków i złamań w grupie z epizodami niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez zdarzeń [60]. W ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego literatury zidentyfikowano najnowsze (tj. z ostatnich 5 lat) badania dotyczące zależności jakości życia od epizodów hipoglikemii (por. rozdz. 10). Poszczególne badania omówiono poniżej. 5.2.1 Cukrzyca typu 1 Zależność pomiędzy epizodami hipoglikemii a jakością życia raportowaną przez chorych na cukrzycę typu 1 analizowano w 4 publikacjach: Bahia 2017, Jacobson 2013, Stahl-Pehe 2014 oraz Böhme 2013. Jakość życia u dzieci z cukrzycą typu 1 i ich rodziców analizowano w publikacjach Herbert 2015 i Johnson 2013. W badaniach Bahia 2017, Jacobson 2013 i Stahl-Pehe 2014 wykazano istotnie niższą jakość życia u chorych, u których wystąpiły zdarzenia ciężkiego niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez zdarzeń ciężkiej hipoglikemii. W badaniu Bahia 2017 zaobserwowano także zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a jakością życia i użytecznością obie wartości były niższe w przypadku chorych z wysoką częstością zdarzeń niedocukrzenia. W badaniu Jacobson 2013 nie wykazano natomiast istotnej różnicy w obniżeniu jakości życia pomiędzy grupą, w której wystąpiło od 1 do 5 epizodów a grupą z >5 zdarzeniami ciężkiej hipoglikemii. W badaniu Böhme 2013 analizowano postrzeganie hipoglikemii przez chorych i diabetologów i oceniano jej wpływ m.in. na jakość życia. Wyniki badania wskazują na umiarkowaną jakość życiach osób doświadczających niedocukrzenia, przy czym chorzy ci oceniali swoją jakość życia nieznacznie wyżej niż diabetolodzy. 32

W badaniach Herbert 2015 i Johnson 2013 analizowano jakość życia u dzieci z cukrzycą typu 1 lub ich rodziców. W badaniu Herbert 2015 zaobserwowano, że rodzice dzieci, u których wystąpiły epizody hipoglikemii, mieli niższą jakość życia, natomiast w badaniu Johnson 2013 nie wykazano związku pomiędzy występowaniem ciężkich zdarzeń niedocukrzenia a jakością życia dzieci (ocenianą przez rodziców). Poniżej szczegółowo omówiono poszczególne badania. W badaniu Bahia 2017 oceniano jakość życia związaną ze zdrowiem i szacowano wartości użyteczności związane z epizodami hipoglikemii w populacji chorych na cukrzycę typu 1. Było to wieloośrodkowe badanie obserwacyjne przeprowadzone w Brazylii, do którego włączono 221 pacjentów. Średni wiek wyniósł 29,8 lat (SD=11,6), a czas trwania cukrzycy 14,2 lat (SD=9,1). Odsetek mężczyzn stanowił 52%. Wszyscy pacjenci stosowali insulinę bazową (74,48% insulina NPH, 25,52% analogi długodziałające) i szybkodziałającą. Jakość życia oceniano za pomocą kwestionariusza EQ-5D i w skali VAS. Większość badanych (96,8%) doświadczyła co najmniej jednego epizodu objawowej hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym u 68% wystąpiły epizody nocne. Epizody ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u 34.8% badanych. Wysoką częstotliwość zdarzeń (dzienną lub tygodniową) odnotowano u 61,2% osób, przy czym epizody nocne wystąpiły u 38,6% osób, a ciężkie zdarzenia niedocukrzenia u 26,0%. Mediana wyniku uzyskanego w skali VAS wyniosła 70 (zakres 60-85) u wszystkich badanych skala VAS mierzy zakres od 0 do 100, gdzie 0 odpowiada najgorszemu możliwemu stanowi zdrowia, a 100 odzwierciedla pełny stan zdrowia. Wyniki wskazują na istotną różnicę pomiędzy grupą, w której wystąpiły lub nie epizody ciężkiej hipoglikemii zaobserwowano niższą jakość życia w grupie osób, u których wystąpiły zdarzenia ciężkiego niedocukrzenia (różnica 10 pkt: 70 [60-80] vs 80 [61-90], p=0,006). Wykazano również istotnie niższą jakość życia w grupie z wysoką częstością epizodów ciężkiej hipoglikemii w porównaniu z grupą z niską częstością zdarzeń ciężkiego niedocukrzenia (różnica 7,5 pkt: 62,5 [50-72,25] vs 70 [60-80], p=0,007). Mediana użyteczności oszacowana z wykorzystaniem kwestionariusza EQ-5D (w skali od 0 do 1, gdzie 0 oznacza zgon, 1 stan pełnego zdrowia) wyniosła 0,801 [0,756-1,000], z istotną różnicą pomiędzy grupą z często i rzadko występującymi epizodami ciężkiej hipoglikemii (niższą wartość użyteczności wyznaczono w grupie z częstszymi epizodami niedocukrzenia) różnica 0,064: 0,737 [0,628-1,000] vs 0,801 [0,756-1,000], p=0,02 [8]. Celem badania Jacobson 2013 było zbadanie długoterminowego wpływu efektów leczenia cukrzycy typu 1, kontroli metabolicznej oraz powikłań na jakość życia. Kwestionariusze DQOL (Diabetes Quality-of-Life questionnaire) dotyczące jakości życia uzupełniane były przez pacjentów co rok. Pacjenci włączeni między 1983 a 1989 rokiem do badania (N=1441) mieli 13-39 lat. Wyróżniono dwie grupy w zależności od czasu trwania cukrzycy od roku do 5 lat i od roku do 15 lat, i dwie w zależności od stosowanego leczenia intensywnego (N=711) lub nie (N=730). W 1994 roku 96% uczestników badania DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) zgłosiło się do badania EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) w celu corocznej obserwacji. W publikacji Jacobson 2013 przedstawiono wyniki z 2010 roku, tj. 17. roku badania EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications). Średni czas obserwacji pacjentów od momentu randomizacji do badania DCCT wyniósł 23,5 roku. Do analizy włączono wyniki dotyczące jakości życia dostępne dla 1175 osób. Średni wiek badanych wyniósł 51,4 lat (SD=6,9) w grupie z intensywnym 33

leczeniem i 50,6 lat (SD=6,8) w drugiej grupie. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 29,7 lat (SD=5,0) i 29,2 lat (SD=5,0). System punktacji kwestionariusza DQOL daje wyniki w zakresie od 0 do 100, gdzie 0 odpowiada najniższej jakości życia, a 100 najwyższej jakości życia. Wyniki z badania wskazują, że osoby, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii (wymagające pomocy innej osoby) miały o 36% wyższe ryzyko uzyskania spadku o 5 punktów w kwestionariuszu DQOL (względem wartości początkowej), tj. obniżenia jakości życia, niż osoby, które nie doświadczyły ciężkich zdarzeń: HR=1,36; 95% CI=(1,11; 1,66), p<0,01. Wynik porównania grupy badanej, u której wystąpiło od 1 do 5 epizodów ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do grupy bez epizodów wskazuje na 40% wyższe ryzyko uzyskania spadku o 5 punktów w kwestionariuszu DQOL w pierwszej grupie: HR=1,40; 95% CI=(1,14; 1,72), p<0,01. Porównanie wyników dla grupy doświadczającej >5 epizodów ciężkiej hipoglikemii z grupą bez tych epizodów nie wykazało istotnych różnic: HR=0,77; 95% CI=(0,31; 1,90). Analiza z uwzględnieniem wyłącznie zdarzeń ciężkiej hipoglikemii, które związane były z utratą świadomości, śpiączką lub drgawkami, nie wykazała wpływu na wynik kwestionariusza: HR=1,15; 95% CI=(0,83; 1,59) [56]. W badaniu Stahl-Pehe 2014 oceniano czy czynniki demograficzne, zdrowotne i związane z cukrzycą mają wpływ na jakość życia wśród intensywnie leczonych pacjentów z cukrzycą typu 1 o wczesnym początku i długim czasie trwania choroby. Do badania włączono 840 osób w wieku od 11 do 21 lat, u których rozpoznanie cukrzycy wystąpiło przed 5. rokiem życia, i których czas trwania cukrzycy wynosił co najmniej 10 lat. Badanie przeprowadzono w Niemczech. Do pomiaru ogólnej jakości życia wykorzystano kwestionariusz KINDL-R (Revised Children s Quality of Life Questionnaire). Jakość życia oceniano również za pomocą kwestionariusza DISABKIDS. Średni wiek osób badanych wynosił 16,3 lat (SD=2,3), średni wiek, w którym rozpoznano cukrzycę 3,0 lata (SD=1,2) a średni czas trwania choroby 13,3 lat (SD=2,0). Dziewczynki stanowiły 49,6% badanych. Wyniki badania wskazują, że chorzy, u których wystąpił co najmniej jeden epizod ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca mieli niższy wynik w dwóch domenach (emocjonalne samopoczucie i szkoła) oraz niższy całkowity wynik kwestionariusza KINDL-R, jak również niższe wyniki kwestionariusza DISABKIDS w porównaniu do grupy, która nie doświadczyła epizodu hipoglikemii w ciągu ostatniego roku [103]. Celem badania Böhme 2013 było porównanie postrzegania hipoglikemii przez chorych z cukrzycą typu 1 oraz diabetologów. Było to badanie obserwacyjne, przeprowadzone w 2011 roku we Francji, do którego włączono 485 pacjentów i 118 diabetologów. Do badania kwalifikowano chorych w wieku >12 lat, z cukrzycą typu 1 trwającą co najmniej 2 lata i leczoną w schemacie baza-bolus (wielokrotne wstrzyknięcia w ciągu dnia) lub pompą insulinową. Pacjenci i lekarze zostali poproszeni o ocenę, w jakim stopniu hipoglikemia była niepokojąca i jak pogarszała jakość życia. Ocena dokonywana była z wykorzystaniem skali VAS przyjmującej wartości od 0 do 100, gdzie wartość 0 odpowiadała ocenie wcale nie a 100 ocenie bardzo znaczący. Średni wiek badanych wyniósł 40,3 lat (SD=17,7), czas trwania cukrzycy 17,3 lat (SD=12,1), mężczyźni stanowili 48,6%. Blisko co trzeci pacjent doświadczył co najmniej jednego epizodu ciężkiej dziennej lub nocnej hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy. 80,0% i 54,8% badanych odnotowało co najmniej jeden epizod lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii, 34

odpowiednio dziennej i nocnej. Zarówno pacjenci, jak i diabetolodzy stwierdzili wpływ hipoglikemii na obniżenie jakości życia i pojawienie się niepokoju, szczególnie w nocy. Nie wykazano przy tym zależności pomiędzy czasem trwania cukrzycy a dyskomfortem, wpływem na jakość życia lub niepokój. Średni wynik jakości życia wyniósł 49 (SD=27) w przypadku oceny prowadzonej przez chorych oraz 47 (SD=24) w przypadku badania diabetologów a zatem chorzy doświadczający epizodów hipoglikemii oceniali swoją jakość życia na wyższą niż ich lekarze [13]. W badaniu Herbert 2015 badano zależność pomiędzy funkcjonowaniem dzieci w szkole/przedszkolu, lękiem rodziców przed hipoglikemią i jakością życia rodziców dzieci z cukrzycą typu 1. Do badania kwalifikowano rodziców dzieci w wieku od 1 do 6 lat, u których zdiagnozowano cukrzycę typu 1 co najmniej 6 miesięcy wcześniej. Kryteria włączenia spełniło 134 rodziców, którzy wypełnili odpowiedni kwestionariusz. Większość badanych (90%) stanowiły kobiety, średnia wieku wyniosła 36,80 lat (SD=5,93). Średni wiek dzieci z cukrzycą wyniósł 5,33 lat (SD=1,34), czas trwania cukrzycy 2,00 lata (SD=1,24), a odsetek dziewczynek wyniósł 49%. 12% rodziców zgłosiło, że u ich dziecka wystąpiły drgawki lub okres braku świadomości związany z hipoglikemią i 12% odnotowało co najmniej jedną hospitalizację związaną z cukrzycą typu 1. Dane z kart medycznych wskazują na wystąpienie powyższych zdarzeń u 8% dzieci. Rodzice dzieci, które doświadczyły więcej epizodów hipoglikemii zgłaszali niższą jakość życia związaną z cukrzycą typu 1. Rodzice, którzy uważali, że ich dzieci mają lepszą opiekę w szkole/przedszkolu odnotowali wyższą jakość życia w cukrzycy typu 1 [50]. W badaniu Johnson 2013 analizowano związek między lękiem przed hipoglikemią, epizodami niedocukrzenia a jakością życia u dzieci z cukrzycą typu 1 i ich rodziców. Badaniem objęto 325 dzieci (i ich rodziców) w wieku od 2 do 18 lat, z cukrzycą zdiagnozowaną co najmniej 6 miesięcy wcześniej. Badanie przeprowadzono w Australii. Kwestionariusze PedsQL Diabetes Module dotyczące jakości życia wypełniane były przez rodziców i dzieci w wieku od 8 do 18 lat. Średnia wieku badanych wyniosła 11,83 lat (SD=3,7), średni czas trwania cukrzycy 4,79 lat (SD=3,5), a dziewczynki stanowiły 47,4% badanych. 18,8% badanych doświadczyło co najmniej jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii. Wyniki oceny jakości życia przez rodziców wskazują na istotny związek pomiędzy lękiem rodziców przed hipoglikemią a jakością życia ich dzieci. Rodzice z największymi obawami mieli o ok. 20% niższy wynik dotyczący jakości życia niż rodzice z najniższym poziomem lęku. Nie zaobserwowano zależności pomiędzy występowaniem epizodów ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie a jakością życia dzieci ocenioną przez rodziców. Podobnie nie wykazano związku pomiędzy jakością życia a występowaniem umiarkowanych epizodów hipoglikemii lub epizodami z ostatnich 12 miesięcy. Wyniki kwestionariuszy wypełnionych przez dzieci wskazują na istotną zależność pomiędzy lękiem przed hipoglikemią a jakością życia dzieci z największymi obawami miały o 22% niższy wynik niż dzieci z najmniejszym lękiem przed hipoglikemią. Również w tym przypadku nie wykazano wpływu epizodów ciężkiej hipoglikemii na raportowaną jakość życia [59]. 5.2.2 Cukrzyca typu 2 Wpływ epizodów hipoglikemii na jakość życia wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 analizowano w 9 publikacjach: Gilet 2012, Jódar-Gimeno 2015, Lopez 2014, Mitchell 2013, 35

Nicolucci 2015, Pagkalos 2017, Rombopoulos 2013, Simon 2015 (badanie PANORAMA) oraz Depablos-Velasco 2014 (część badania PANORAMA). W publikacji Wieringa 2017 analizowano wpływ hipoglikemii na jakość życia i czy wpływ ten zmienia się w czasie. W badaniu Lopez 2014 wykazano ogólne obniżenie jakości życia związanej ze zdrowiem u osób z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez takich epizodów oraz istotny wpływ występowania zdarzeń niedocukrzenia na aktywność społeczną chorego. Wyniki badania PANORAMA (publikacja Simon 2015) wskazują na istotną zależność pomiędzy występowaniem ciężkich lub lekkich i umiarkowanych epizodów hipoglikemii (rozpatrywanych łącznie) a niższą jakością życia. W grupie z epizodami hipoglikemii zaobserwowano również negatywny wpływ cukrzycy na jakość życia, większy lęk przed hipoglikemią, mniejsze zadowolenie z leczenia oraz gorszy stan zdrowia niż u osób, u których epizody te nie wystąpiły. Również w badaniu Rombopoulos 2013 wykazano istotnie większe pogorszenie jakości życia w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez tych epizodów, a wyniki badania Jódar-Gimeno 2015 wskazują na istotnie wyższy wpływ cukrzycy na jakość życia u osób z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń. W publikacji Depablos-Velasco 2014, przedstawiającej wyniki dla populacji hiszpańskiej z badania PANORAMA, odnotowano istotnie niższą jakość życia u pacjentów z epizodami ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń. Nie wykazano natomiast istotnej zależności pomiędzy występowaniem lekkich lub umiarkowanych epizodów a jakością życia chorych. Wyniki badania Mitchell 2013 wskazują na gorszą jakość życia u pacjentów z epizodami hipoglikemii w wywiadzie w porównaniu do grupy bez zdarzeń. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic pomiędzy grupą, w której epizody niedocukrzenia wystąpiły w badaniu a grupą bez zdarzeń hipoglikemii. W badaniu Gilet 2012 zaobserwowano istotną zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii samodzielnie zgłaszanych przez pacjentów a jakością życia ocenianą za pomocą kwestionariusza SF-36 dla większości jego domen. Nie wykazano natomiast istotnego wpływu liczby epizodów obiektywnie potwierdzonej hipoglikemii na jakość życia chorego. W badaniu Nicolucci 2015 wyniki kwestionariusza FHQ (Fear Of Hypoglycemia) wskazują na silną zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a jakością życia chorych większym lękiem i niepokojem. Nie wykazano natomiast istotnej zależności pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a niskim samopoczuciem psychicznym. Wyniki badania Wieringa 2017 wskazują na brak istotnej zależności pomiędzy epizodami hipoglikemii a jakością życia w zależności od czasu obserwacji. Nie zaobserwowano również, aby zmiana terapii (rozpoczęcie stosowania insuliny) miało wpływ na zależność pomiędzy hipoglikemią a jakością życia. W badaniu Pagkalos 2017 nie zaobserwowano istotnej zależności pomiędzy występowaniem lub nie epizodów hipoglikemii a jakością życia. Poniżej szczegółowo omówiono poszczególne badania. Celem badania Gilet 2012 była ocena zależności pomiędzy hipoglikemią a jakością życia związaną ze zdrowiem (ocenianą za pomocą kwestionariusza SF-36), z wykorzystaniem różnych kategorii hipoglikemii (obiektywnie potwierdzonych i samodzielnie zgłaszanych przez pacjentów). Badanie CLAF237-2308 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i aktywnie kontrolowanym badaniem fazy III, w którym oceniano długoterminowe wyniki leczenia z wykorzystaniem wildagliptyny jako terapii dodatkowej w 36

porównaniu z glimepirydem u pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowanych metforminą w monoterapii. Do badania włączono 3059 pacjentów. Średni wiek badanych wyniósł 57,6 lat (SD=9,2), średni czas trwania cukrzycy 5,7 lat (SD=5,1), a mężczyźni stanowili 53,3% badanych. Co najmniej jeden epizod obiektywnie potwierdzonej hipoglikemii wystąpił u ok. 1,4% i 5,9% badanych, odpowiednio w ciągu miesiąca lub 6 miesięcy przed wypełnieniem kwestionariusza SF-36. W przypadku epizodów hipoglikemii zgłaszanych przez pacjentów, wyniki badania wskazują, że 51,6% doświadczyło co najmniej jednego epizodu hipoglikemii. Jakość życia badanych, u których wystąpiły obiektywnie potwierdzone epizody hipoglikemii w ciągu miesiąca przed badaniem była niższa niż w grupie bez zdarzeń niedocukrzenia (z wyjątkiem trzech domen kwestionariusza: zdrowia ogólnego, zdrowia psychicznego, zgrupowana skala psychiczna). Podobną zależność, tj. niższą wartość HRQoL, zaobserwowano w przypadku epizodów, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed badaniem. Zależność pomiędzy liczbą epizodów obiektywnie potwierdzonej hipoglikemii a wynikiem kwestionariusza SF-36 nie była istotna. W przypadku epizodów hipoglikemii samodzielnie zgłaszanych przez pacjentów występowała istotna zależność pomiędzy częstością epizodów a wynikiem kwestionariusza SF-36 (p<0,001), z wyjątkiem domeny dot. funkcjonowania fizycznego (p=0,084) [34]. W badaniu Jódar-Gimeno 2015 oceniano wpływ hipoglikemii i lęku przed jej wystąpieniem na jakość życia związaną ze zdrowiem wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w Hiszpanii. Było to badanie obserwacyjne, do którego włączano kolejno zgłaszających się chorych z cukrzycą typu 2 trwającą co najmniej rok, w wieku 18 lat i stosujących leczenie przeciwcukrzycowe. Ogółem włączono 3812 pacjentów w średnim wieku 64 lat (SD=11). Średni czas trwania cukrzycy wyniósł 10 lat (SD=7), a odsetek mężczyzn wynosił 54%. Spośród włączonych osób 44,9% doświadczyło co najmniej jednego epizodu hipoglikemii w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Średni wynik jakości życia uzyskany z wykorzystaniem kwestionariusza ADDQoL znajdował się pomiędzy wartością 0 ( ani źle ani dobrze ) a 1 ( dobrze ), zarówno u pacjentów, którzy doświadczyli lub nie epizodów hipoglikemii: MD=-0,03; 95% CI=(-0,09; 0,03), p=0,28. Ogólny wpływ cukrzycy na jakość życia (średni wynik z 19 domen) był istotnie wyższy u pacjentów, u których wystąpiły epizody hipoglikemii niż w grupie bez epizodów hipoglikemii: MD=-0,84; 95% CI=(-0,93; -0,75), p<0,001 [61]. Celem badania Lopez 2014 była ocena korelacji pomiędzy charakterystyką pacjentów a występowaniem hipoglikemii oraz wpływu hipoglikemii na jakość życia, produktywność i stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza. Było to badanie retrospektywne, w którym analizowano dane dotyczące 6065 dorosłych ( 18 lat) z leczoną cukrzycą typu 2 w Wielkiej Brytanii. Epizody hipoglikemii były samodzielnie zgłaszane przez pacjentów, i w zależności od częstości ich występowania pacjentów podzielono na trzy grupy: osoby, które doświadczyły hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy (N=1688); osoby, które doświadczyły hipoglikemii w przeszłości, ale nie w ciągu ostatnich 3 miesięcy (N=1516); osoby, które nigdy nie doświadczyły epizodu hipoglikemii (N=2552). Średni wiek badanych wyniósł 60,6 lat (SD=11,5), a odsetek mężczyzn wynosił 60,3%. Jakość życia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36 i wybranych pytań z kwestionariusza NHWS (National Health and Wellness Survey). 37

Wyniki badania wskazują, że występowanie hipoglikemii ma istotny wpływ na życie chorych. Wyższy odsetek pacjentów z epizodem hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy (37,9%) i w przeszłości (31,4%) odnotowało umiarkowany do skrajnego wpływ na aktywność społeczną w ciągu ostatnich 4 tygodni w porównaniu z grupą bez epizodów hipoglikemii (22,7%). Niedawno przebyta hipoglikemia przyczyniła się do obniżenia wartości HRQoL. Ogólny wynik kwestionariusza SF-36 oraz wszystkich jego domen był istotnie niższy w grupie badanych, u których wystąpiły epizody hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy w porównaniu do grupy z epizodami, które wystąpiły wcześniej oraz grupy, w której zdarzenia niedocukrzenia nie występowały (p<0,05 dla wszystkich porównań) [72]. Badanie Mitchell 2013 przeprowadzono w celu scharakteryzowania epizodów hipoglikemii wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych z wykorzystaniem leków przeciwcukrzycowych w Wielkiej Brytanii oraz w celu oceny związku pomiędzy epizodami hipoglikemii a wynikami zdrowotnymi (w tym kontroli glikemii), jakości życia związanej ze zdrowiem, obniżenia aktywności związanych lub nie z pracą, satysfakcji ze stosowanego leczenia, stosowania się do zaleceń lekarza, lęku przed wystąpieniem hipoglikemii oraz zużycia zasobów opieki zdrowotnej. Badaniem objęto 1329 pacjentów, w tym 59,8% mężczyzn. Średni wiek badanych wyniósł 58,8 lat (SD=10,9), a czas trwania cukrzycy 9,6 lat (SD=7,0). Co najmniej jeden epizod hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni wystąpił u 27,5% uczestników badania odsetek ten był wyższy wśród osób stosujących insulinę niż w grupie bez insuliny: 43,5% vs 22,8%, p<0,0001. Wśród osób, u których wystąpił epizod hipoglikemii, 61,2% odnotowało wystąpienie objawów, a 27,7% nie przeprowadziło pomiaru poziomu glukozy we krwi w trakcie ostatniego epizodu. Większość epizodów wynikała z opóźnionego posiłku (29,6%), nieregularnego lub zbyt niskiego spożycia węglowodanów (24,8%) lub pominięcia posiłku lub przekąski (20,4%). Analiza pacjentów włączonych do badania wskazuje, że jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza EQ-5D była niższa (gorsza) w grupie pacjentów, którzy doświadczyli epizodu hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni w porównaniu do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie wystąpiły: 0,56 (SD=0,39) vs 0,69 (SD=0,34), p<0,0001. W przypadku analizy danych pochodzących od osób, które wypełniły wszystkie kwestionariusze średnia wartość użyteczności nie była istotnie niższa wśród osób, u których wystąpił epizod hipoglikemii w trakcie trwania badania (N=83) w porównaniu do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie wystąpiły w czasie obserwacji (N=72): 0,62 (SD=0,35) vs 0,71 (SD=0,29), p=0,0669 [81]. Celem badania Nicolucci 2015 było oszacowanie częstości występowania epizodów objawowej hipoglikemii wśród pacjentów w podeszłym wieku i z cukrzycą typu 2 oraz ocena ich wpływu na jakość życia. Badanie przeprowadzono w 12 rejonach Włoch i objęło 1323 pacjentów w wieku >65 lat. Średni wiek badanych wyniósł 70,0 lat (SD=8,7), czas trwania cukrzycy 15,6 lat (SD=11,7), a odsetek mężczyzn wynosił 47,6%. W ciągu ostatnich 4 tygodni przed badaniem 44,6% ankietowanych doświadczyło od 1 do 3 epizodów hipoglikemii, 23,8% więcej niż 3 epizody, a u 31,7% epizody niedocukrzenia nie wystąpiły. Jakość życia oceniano z wykorzystaniem kwestionariuszy FHQ (Fear Of Hypoglycemia), WHO-5 (well-being index questionnaire) i PAID-5 (Problem Areas in Diabetes short). Wszyskie kwestionariusze oceniają w skali od 0 do 100, przy czym w kwestionariuszu FHQ im wyższy wynik, tym większa obawa przed wystąpieniem hipoglikemii, w kwestionariuszu WHO-5 wynik <50 punktów wskazuje na niskie samopoczucie psychiczne a 28 punktów na prawdopodobną depresję, 38

zaś w kwestionariuszu PAID-5 wynik 40 punktów wskazuje na wysoki niepokój związany z cukrzycą. 39,6% osób z >3 epizodami hipoglikemii uznało hipoglikemię za straszne lub nieprzyjemne zdarzenie, w grupie z 1-3 epizodami hipoglikemii odsetek ten wyniósł 25,6%, podczas gdy w grupie, w której hipoglikemia nie występowała odsetek ten wyniósł zaledwie 4,8%. Wyniki dotyczące jakości życia uzyskane za pomocą kwestionariusza FHQ wskazują na silną zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a jakością życia chorych. Również wyniki kwestionariusza PAID-5 dotyczące niepokoju związanego z cukrzycą wskazują na znacznie wyższe wartości uzyskiwane w grupie pacjentów, u których wystąpiły >3 epizody hipoglikemii. Wyniki analizy wielowymiarowej wskazują, że ryzyko uzyskania wyniku na skali FHQ w górnych 33% jest 2-krotnie wyższe u osób z 1-3 epizodami hipoglikemii (OR=2,1; 95% CI=(1,4; 3,2)) i 13-krotnie wyższe u osób z >3 epizodami hipoglikemii (OR=13,3; 95% CI=(8,4; 21,0)) w porównaniu do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie występowały. Prawdopodobieństwo uzyskania wysokiego poziomu niepokoju związanego z cukrzycą jest odpowiednio 7- i 59-krotnie wyższe: OR=7,3; 95% CI=(4,4; 11,9) oraz OR=59,1; 95% CI=(29,2; 119,8). Zależność pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a niskim samopoczuciem psychicznym nie była istotna. Oszacowany iloraz szans w grupie z 1-3 epizodami hipoglikemii i >3 epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia wyniósł odpowiednio: OR=0,9; 95% CI=(0,6; 1,4) i OR=1,5; 95% CI=(0,9; 2,4) [87]. W badaniu Pagkalos 2017 analizowano częstość występowania hipoglikemii w trakcie terapii sulfonylomocznikiem w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 w Grecji oraz jej wpływ na kontrolę glikemii, stosowanie się do zaleceń lekarza i jakość życia. Była to analiza retrospektywna, do której włączono 383 pacjentów w wieku 30 lat, którzy stosowali sulfonylomocznik w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą przez co najmniej 6 miesięcy. Jakość życia, zadowolenie z leczenia oraz lęk przed hipoglikemią oceniano z wykorzystaniem odpowiednio kwestionariusza EQ-5D-3L, TSQM i HFS-II Worry scale. Średni wiek badanych wyniósł 68,4 lat (SD=11,40), czas trwania cukrzycy 10,3 lat (SD=7,30), a odsetek mężczyzn wynosił 53,0%. 43,1% pacjentów odnotowało objawy hipoglikemii w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, w tym 49,7%, 41,2% i 9,1% miało odpowiednio lekkie, umiarkowane i ciężkie lub bardzo ciężkie epizody. Nie wykazano istotnych zależności pomiędzy występowaniem lub nie epizodów hipoglikemii a jakością życia: 0,7 (SD=0,2) vs 0,8 (SD=0,2), p=0,064. Również analiza porównująca grupę pacjentów, w której wystąpiły umiarkowane i ciężkie epizody z grupą, w której epizody nie wystąpiły lub były lekkie nie wykazała znaczących różnic: 0,7 (SD=0,2) vs 0,8 (SD=0,2), p=0,061. Zaobserwowano natomiast istotną zależność pomiędzy ogólnym zadowoleniem z leczenia (wynik na skali TSQM) a występowaniem epizodów hipoglikemii i wzrostem ich ciężkości (p<0,001 dla obu porównań) [91]. Wpływ hipoglikemii na jakość życia oraz częstość jej występowania analizowana była także w badaniu Rombopoulos 2013. Badanie to przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w Grecji i objęło 6631 pacjentów. Czas obserwacji wyniósł 6 miesięcy. Jakość życia oceniano z wykorzystaniem kwestionariusza ADDQoL-19, w którym niższy wynik oznaczał gorszy stan zdrowia. Osoby badane miały >19 lat, przy czym największą grupę (82,2%) stanowiły osoby w wieku od 50 do 80 lat. Czas trwania cukrzycy u większości badanych (72,2%) wynosił 10 lat. 39

Objawy hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy raportowało 41,9%, w tym 25,5% miało jeden epizod, 11,1% miało dwa epizody, a pozostali co najmniej trzy epizody niedocukrzenia. Tylko 20,4% badanych miało objawy potwierdzone laboratoryjnie. Ciężka hipoglikemia wystąpiła u 11,6% badanych i wymagała hospitalizacji. Wyniki dotyczące jakości życia wskazują na istotną różnicę pomiędzy grupą, w której epizody hipoglikemii wystąpiły w porównaniu do grupy bez epizodów: -3,26 (SD=1,8) vs -3,05 (SD=2,0), p 0,001 [98]. Badanie PANORAMA miało na celu ocenę jakości opieki nad pacjentem z cukrzycą typu 2 w Europie. W publikacji Simon 2015 oceniano częstość występowania i czynniki ryzyka epizodów ciężkiej lub lekkiej i umiarkowanej hipoglikemii (rozpatrywanych łącznie) oraz związane z nimi wyniki zdrowotne raportowane przez pacjenta. Było to badanie obserwacyjne przeprowadzone w 9 krajach (Belgia, Francja, Grecja, Hiszpania, Holandia, Niemcy, Turcja, Wielka Brytania, Włochy) w okresie od kwietnia 2009 roku do kwietnia 2010 roku. Do badania włączano 5783 pacjentów z cukrzycą typu 2 trwającą 1 rok, w wieku 40 lat, dla których dostępne były dane medyczne z okresu obejmującego co najmniej rok, i u których nie wystąpiła zmiana terapii (poza dawką) w ciągu ostatnich 3 miesięcy. W ciągu ostatniego roku 4,4% badanych odnotowało 1 epizod ciężkiej hipoglikemii, a 15,7% miało 1 epizod lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii (z wykluczeniem pacjentów, u których wystąpił ciężki epizod). Średni wiek badanych w grupie z ciężkimi epizodami niedocukrzenia wynosił 65,2 lat (SD=10,7), a w grupie bez epizodów hipoglikemii 65,9 lat (SD=10,3). Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 50,0% i 53,9%. Pacjenci, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii zgłaszali negatywny wpływ cukrzycy na jakość życia, większy lęk przed hipoglikemią, mniejsze zadowolenie z leczenia oraz gorszy stan zdrowia niż osoby, u których epizody te nie wystąpiły. Wyniki uzyskane z wykorzystaniem kwestionariusza AWI ADDQoL (Analysis of quality of life related to diabetes) wskazują na istotną zależność pomiędzy występowaniem ciężkich zdarzeń niedocukrzenia a jakością życia, średni wynik w grupie z ciężkimi epizodami hipoglikemii i bez wyniósł odpowiednio -2,56 (-4,0; -0,9) i -1,00 (-2,4; -0,3), p<0,001. Również wyniki kwestionariusza EQ-5D VAS wskazują na podobną zależność: 62,5 (50; 77) vs 71,0 (60; 81), p<0,001. Analiza wyników dla podgrupy, w której wystąpił co najmniej jeden epizod lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii dała analogiczne rezultaty. Średnia wartość na skali AWI ADDQoL wyniosła -1,61 (-3,1; -0,6) i -0,94 (-2,3; -0,3), odpowiednio w grupie z i bez epizodów lekkiego lub umiarkowanego niedocukrzenia. Odpowiednie wyniki uzyskane w kwestionariuszu EQ-5D były następujące: 70,0 (50; 80) vs 74,0 (60; 84). W obu przypadkach różnice były istotne (p<0,001) [102]. W badaniu Depablos-Velasco 2014 analizowano jakość życia i zadowolenie ze stosowanego leczenia w populacji chorych na cukrzycę typu 2. Było to wieloośrodkowe, obserwacyjne badanie z losowo dobieraną grupą pacjentów z cukrzycą typu 2 (zdiagnozowaną co najmniej rok wcześniej) w wieku >40 lat przeprowadzone w Hiszpanii (jako część badania PANORAMA). W badaniu wykorzystano kwestionariusz ADDQoL dotyczący jakości życia związanej z cukrzycą, DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) oceniający zadowolenie z leczenia w cukrzycy, kwestionariusz HFS-II (Hypoglycemia Fear Survey) związany z oceną lęku przed wystąpieniem hipoglikemii oraz kwestionariusz EQ-5D służący do ogólnej oceny jakości życia. 40

Do badania włączono 751 chorych, ze średnim wiekiem 67,7 lat (SD=9,9) i średnim czasem trwania cukrzycy 8,4 lat (SD=6,5). Odsetek mężczyzn wynosił 52,9%. Co najmniej jeden epizod ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatniego roku wystąpił u 1,9% badanych, a 9,6% pacjentów doświadczyło więcej niż jednego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii w ciągu ostatnich 12 miesięcy (wykluczono chorych, u których wystąpiły ciężkie epizody). Pacjenci, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii odnotowali istotnie niższą jakość życia ocenianą kwestionariuszem ADDQoL niż pacjenci, u których ciężkie niedocukrzenie nie wystąpiło (p=0,049). Nie wykazano znaczącej zależności pomiędzy wynikiem kwestionariusza ADDQoL a występowaniem epizodów lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii (p=0,405) [22]. W badaniu Wieringa 2017 analizowano wpływ hipoglikemii na jakość życia i czy wpływ ten zmienia się w czasie (po zmianie terapii na schemat z wykorzystaniem insuliny glargine) wśród chorych na cukrzycę typu 2. Badanie przeprowadzono w Holandii i objęło 911 pacjentów stosujących maksymalne dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych i nie leczonych insuliną. Średni wiek badanych wyniósł 62,15 lat (SD=10,92), czas trwania cukrzycy 6,00 lat, a odsetek mężczyzn 52,5%. U 19,3% badanych wystąpiły co najmniej 4 epizody objawowej hipoglikemii, od 1 do 3 epizodów zaobserwowano u 17,9% osób. Częstość występowania nocnej hipoglikemii była niższa 6,8% badanych zgłosiło 1 lub 2, a 7,2% co najmniej 3 epizody nocnej hipoglikemii. U 1,5% badanych raportowano 1 epizod ciężkiego niedocukrzenia, a u 1,6% ankietowanych zgłoszono 2 epizody ciężkiej hipoglikemii. Wyniki badania wskazują na brak istotnej zależności pomiędzy epizodami hipoglikemii a czasem obserwacji zmiana terapii nie wpływa na zależność pomiędzy hipoglikemią a jakością życia [113]. 5.2.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2 Wpływ epizodów hipoglikemii na jakość życia chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 analizowano w 7 publikacjach: Evans 2013, Harris 2014, Brod 2013, Fulcher 2014, Kuniss 2016, McCoy 2013 i Orozco-Beltrán 2014. Wyniki zidentyfikowanych badań wskazują na wpływ występowania dziennych i nocnych, ciężkich i lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii na chorych z cukrzycą typu 1 lub typu 2. W badaniach Evans 2013, Harris 2014 (populacja kanadyjska z badania Evans 2013) i McCoy 2013 analizowano zależność pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a wartością użyteczności u chorego. W badaniu McCoy 2013 zaobserwowano istotnie niższą subiektywną ocenę obecnego stanu zdrowia oraz niższą jakość życia zależną od zdrowia (HRQoL) u chorych z cukrzycą typu 2, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie wystąpiły lub były lekkie. Podobną zależność zaobserwowano dla grupy łączonej, natomiast w populacji pacjentów wyłącznie z cukrzycą typu 1 zaobserwowano wyższą wartość użyteczności w grupie, w której występowały epizody ciężkiej hipoglikemii niż w grupie z epizodami lekkimi lub ich brakiem, przy czym zależność ta nie była istotna. W badaniach Evans 2013 i Harris 2014 zaobserwowano obniżenie wartości użyteczności (tj. spadek jakości życia) w przypadku wystąpienia pojedynczych epizodów ciężkiej lub lekkiej i umiarkowanej hipoglikemii (rozpatrywanych łącznie), zarówno dziennej, jak i nocnej. Dla lekkich i umiarkowanych zdarzeń niedocukrzenia (rozpatrywanych łącznie) spadek ten był niewielki i porównywalny w obu typach cukrzycy, natomiast ciężkie 41

epizody hipoglikemii związane były z wielokrotnie większym spadkiem użyteczności niż zdarzenia lekkie lub umiarkowane. Zaobserwowano również większy wpływ ciężkich epizodów na jakość życia chorych z cukrzycą typu 2 niż typu 1. Epizody nocne związane były z większym obniżeniem wartości użyteczności niż epizody dzienne zależność ta występowała zarówno dla ciężkich, jak i lekkich i umiarkowanych zdarzeń niedocukrzenia (rozpatrywanych łącznie). Wpływ epizodów hipoglikemii na funkcjonowanie lub samopoczucie chorych z cukrzycą analizowano w badaniach Brod 2013, Fulcher 2014 i Orozco-Beltrán 2014. W badaniach tych chorzy zgłaszali wpływ ciężkich bądź lekkich lub umiarkowanych epizodów niedocukrzenia na stan fizyczny (m.in. zmęczenie, znużenie, niższa uwaga, dyskomfort) oraz stan emocjonalny (m.in. niskie samopoczucie, niepokój, nerwowość, zmienny nastrój). Wykazano również wpływ występowania epizodów nocnej hipoglikemii na sen chorego i jego bliskich (wybudzenie i trudności z ponownym zaśnięciem) oraz na funkcjonowanie w dniu następnym (m.in. ograniczenie obowiązków domowych i aktywności społecznej, gorsze samopoczucie). Część badanych redukowała również stosowaną dawkę insuliny w następstwie epizodów hipoglikemii. W badaniu Kuniss 2016 analizowano związek pomiędzy lekkimi zdarzeniami niedocukrzenia a niepokojem związanym z cukrzycą ocenianym za pomocą kwestionariusza PAID (Problem area in diabetes). W badaniu nie zaobserwowano istotnej zależności pomiędzy wzrostem niepokoju związanego z cukrzycą a występowaniem epizodów hipoglikemii. Poniżej szczegółowo omówiono poszczególne badania. W badaniu Evans 2013 szacowano spadek użyteczności związany z wystąpieniem pojedynczego dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej lub lekkiej i umiarkowanej hipoglikemii (rozpatrywanej łącznie). Badanie przeprowadzono na reprezentatywnej próbie pacjentów i obejmowało 8286 osób z populacji ogólnej, 551 chorych z cukrzycą typu 1 oraz 1603 chorych z cukrzycą typu 2. Badanie przeprowadzono w pięciu krajach (Kanada, Niemcy, Szwecja, USA, Wielka Brytania) i wykorzystano w nim metodę TTO (ang. time trade-off). Poszczególne osoby biorące udział w badaniu wypełniały kwestionariusz internetowy zaprojektowany do pomiaru jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQoL, ang. Health- Related Quality of Life) dotyczace różnych stanów cukrzycy i hipoglikemii. Średni wiek badanych wyniósł 39 lat (SD=14) i 54 lata (SD=12), odpowiednio w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Odsetek mężczyzn w obu grupach był jednakowy i wynosił 56%. Średnia wartość użyteczności oszacowana za pomocą kwestionariusza EQ-5D wyniosła odpowiednio 0,72 (SD=0,30) i 0,70 (SD=0,31), gdzie wartość 0 oznacza zgon, a 1 stan pełnego zdrowia (im wyższa wartość użyteczności tym lepiej dana osoba ocenia swój stan zdrowia). Oszacowane w badaniu Evans 2013 wartości spadku użyteczności w związku z wystąpieniem epizodu hipoglikemii przedstawiono w Tab. 7 [24]. Tab. 7. Spadek użyteczności związany z wystąpieniem dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej bądź lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii. Epizod hipoglikemii Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 lekki lub umiarkowany dzienny 0,004; 95% CI=(0,001; 0,006) 0,005; 95% CI=(0,003; 0,006) lekki lub umiarkowany nocny 0,008; 95% CI=(0,005; 0,011) 0,007; 95% CI=(0,005; 0,010) ciężki dzienny 0,047; 95% CI=(0,033; 0,062) 0,060; 95% CI=(0,051; 0,069) 42

ciężki nocny 0,051; 95% CI=(0,037; 0,065) 0,078; 95% CI=(0,067; 0,089) Źródło: [24]. Wyniki z ww. badania, odnoszące się do populacji kanadyjskiej, przedstawiono w publikacji Harris 2014. Podgrupa ta obejmowała 1696 osób z populacji ogólnej, 106 chorych z cukrzycą typu 1 i 331 z cukrzycą typu 2. Średnia wieku wyniosła odpowiednio 46, 39 i 55 lat, a odsetek mężczyzn 52%, 48% i 52%. Oszacowana średnia wartość użyteczności (w skali od 0 do 1, gdzie 0 odpowiada zgonowi, a 1 stanowi pełnego zdrowia) wyniosła 0,81 w populacji ogólnej, 0,75 w populacji z cukrzycą typu 1 oraz 0,71 w populacji z cukrzycą typu 2. Oszacowane wartości spadku użyteczności dla poszczególnych typów epizodów hipoglikemii przedstawiono w Tab. 8 [47]. Tab. 8. Spadek użyteczności związany z wystąpieniem dziennego lub nocnego epizodu ciężkiej bądź lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii. Epizod hipoglikemii Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 lekki lub umiarkowany dzienny lekki lub umiarkowany nocny 0,0030; 95% CI=(0,0009; 0,0054) 0,0028; 95% CI=(0,0001; 0,0057) 0,0052; 95% CI=(0,0027; 0,0082) 0,0076; 95% CI=(0,0046; 0,0109) ciężki dzienny 0,0277; 95% CI=(0,0088; 0,0499) 0,0726; 95% CI=(0,0493; 0,0983) ciężki nocny 0,0657; 95% CI=(0,0212; 0,1219) 0,0826; 95% CI=(0,0568; 0,1103) Źródło: [47]. Bardziej szczegółową analizę wpływu lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów hipoglikemii na funkcjonowanie i samopoczucie pacjenta przeprowadzono w badaniu Brod 2013. Celem badania było lepsze zrozumienie roli lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów hipoglikemii w opiece nad chorym na cukrzycę oraz umożliwienie prowadzenia optymalnej strategii leczenia tej choroby. Badanie przeprowadzono w 9 krajach (Francja, Hiszpania, Holandia, Kanada, Niemcy, Szwecja, USA, Wielka Brytania, Włochy) w populacji 2108 pacjentów w wieku 18 lat, którzy doświadczyli co najmniej jednego epizodu lekkiej lub umiarkowanej nocnej hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca. 20-minutowe badanie prowadzone było przez internet. Pacjentów z cukrzycą typu 2 było dwa razy więcej niż chorych z cukrzycą typu 1 (67,2% vs 32,8%), a średni czas trwania choroby wyniósł 13,7 lat (SD=11,3). Średnia wieku badanych wyniosła 49,9 lat (SD=13,6). Kobiety stanowiły 50,2% populacji. Większość badanych (32,1%) doświadczyła co najmniej kilku epizodów lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii nocnej w analizowanym okresie, 15,9% raz w tygodniu, 7,7% częściej niż raz w tygodniu (ale nie każdego dnia), a 0,9% doświadczało epizodów codziennie. Pozostała grupa badanych zgłaszała występowanie zdarzeń raz w miesiącu lub rzadziej. Większość epizodów (41,3%) wystąpiła pomiędzy godziną 2 i 4 rano, 33,2% pomiędzy północą a 2 rano, 9% pomiędzy 4 i 6 rano, a pozostałe 5,3% przed północą. Zdecydowana większość badanych (85,5%) była świadoma wystąpienia epizodu ponieważ zaobserwowali objawy, 53,3% epizodów potwierdzono badaniem poziomu glukozy we krwi. Mniej więcej co dziewiąty pacjent (11,1%) wierzył, że doświadczył nocnego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii na podstawie samopoczucia lub poziomu glukozy we krwi po przebudzeniu następnego dnia. 43

Badani zgłaszali umiarkowany wpływ wystąpienia lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów hipoglikemii na sen (średnia 5,1 na 10 pkt, gdzie 0 pkt oznacza niewielki wpływ na sen, a 10 pkt oznacza brak możliwości ponownego zaśnięcia) średni czas potrzebny do ponownego zaśnięcia wyniósł 62,6 min, a 10,4% chorych nie zasnęło już danej nocy. Ponad połowa badanych, świadomie (12,4%) lub nieświadomie (39,7%), obudziła inną osobę. W przypadku 79,3% ankietowanych lekkie lub umiarkowane nocne epizody hipoglikemii miały wpływ na funkcjonowanie w dniu następnym: 46,2% ograniczyło swoje obowiązki domowe i sprawy do załatwienia, 45,7% miało trudności w koncentracji, 39,6% miało niskie ogólne samopoczucie, 27,5% ograniczyło aktywność społeczną, 21,4% unikało lub ograniczyło jazdę samochodem. Brak lub niska jakość snu w nocy powodowała, że 70,4% badanych raportowało zmęczenie, 60,3% planowało drzemkę lub odpoczynek w ciągu dnia, a 40,2% planowało wcześniejsze pójście spać następnego dnia. Ogółem 60,7% ankietowanych określiło wpływ lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów hipoglikemii jako umiarkowany do silnego na funkcjonowanie w kolejnym dniu, 63,7% na funkcjonowanie emocjonalne i 43,7% na funkcjonowanie społeczne. Wyniki badania wskazują, że występowanie epizodów lekkiej lub umiarkowanej nocnej hipoglikemii ma wpływ na chorego zarówno w nocy, jak i w dniu następnym, a w wielu przypadkach dotyka również osób bliskich chorego [14]. W publikacji Fulcher 2014 przedstawiono wyniki dwóch badań, których celem było zrozumienie wpływu nocnych i dziennych lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii na system opieki zdrowotnej, produktywność i jakość życia chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2. Badania przeprowadzono w 6 krajach (Argentyna, Australia, Brazylia, Izrael, Meksyk, Republika Południowej Afryki) w populacji 300 osób (po 50 z każdego z krajów). Do badań włączano chorych, u których wystąpił co najmniej jeden epizod dziennej lub nocnej lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni. Zgodnie z definicją przyjętą w badaniu, lekki lub umiarkowany epizod obejmował każde zdarzenie niskiego poziomu cukru we krwi, które nie wymagało pomocy osób trzecich. W badaniu dotyczącym nocnej hipoglikemii uczestniczyły 64 osoby z cukrzycą typu 1 i 236 z cukrzycą typu 2. Średni wiek badanych wyniósł odpowiednio 39 i 51 lat (średnio 48 lat w populacji łączonej), a mężczyźni stanowili odpowiednio 50% i 39% (średnio 42% badanych). W drugim badaniu udział wzięło 67 osób z cukrzycą typu 1 i 233 z cukrzycą typu 2. Średni wiek wyniósł odpowiednio 37 i 50 lat (średnio 47 lat), a odsetek mężczyzn wyniósł 51% i 40% (średnio 42%). U większości badanych osób wystąpił co najmniej jeden epizod dziennej (66%) lub nocnej (76%) hipoglikemii w ciągu ostatnich 2 tygodni. Mniej więcej jedna trzecia badanych osób doświadczyła co najmniej jednego dziennego lub nocnego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii tygodniowo odsetek ten był zbliżony i wynosi odpowiednio 33% i 30%. W przypadku, gdy pacjent doświadczył więcej niż jednego epizodu hipoglikemii w trakcie trwania badania, ocena dotyczyła ostatniego odnotowanego zdarzenia niedocukrzenia. 52% 44

ankietowanych (60% z cukrzycą typu 1 i 50% z cukrzycą typu 2) zidentyfikowało epizod dziennej hipoglikemii w oparciu o objawy i następne potwierdzenie ich badaniem stężenia glukozy we krwi. Brak objawów (przy potwierdzeniu epizodu badaniem) odnotowało zaledwie 6% badanych (odsetek ten był jednakowy dla obu typów cukrzycy). W przypadku hipoglikemii nocnej 49% badanych (55% z cukrzycą typu 1 i 47% z cukrzycą typu 2) miało objawy niedocukrzenia i potwierdziło je pomiarem stężenia glukozy we krwi, a 14% (jednakowy odsetek dla obu typów cukrzycy) nie miało objawów hipoglikemii. Ogółem 28% ankietowanych odnotowało wysoki wpływ epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii na codzienną rutynę, 28% unikało jazdy samochodem następnego dnia, 46% ograniczyło obowiązki domowe i 52% ograniczyło sprawy do załatwienia. Lekki lub umiarkowany nocny epizod hipoglikemii miał umiarkowany wpływ na samopoczucie. Najczęściej raportowanym negatywnym odczuciem w następstwie nocnego epizodu było zmęczenie lub znużenie (77%), złe samopoczucie (56%) i obniżona uwaga (52%). W badaniu dotyczącym dziennych epizodów lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii, 28% badanych odnotowało wysoki wpływ na ich codzienną aktywność (poza godzinami pracy) [32]. W badaniu Kuniss 2016 analizowano związek pomiędzy lekkimi epizodami hipoglikemii a niepokojem związanym z cukrzycą, wykorzystano przy tym kwestionariusz PAID, w którym zwiększone ryzyko zaburzeń depresyjnych definiowane jest jako uzyskanie co najmniej 40 pkt. Do badania włączono 783 pacjentów z cukrzycą typu 1 (191 osób) i typu 2 (592 osoby, w tym 410 leczonych insuliną). Średni wiek badanych wyniósł 54,5 lat (SD=15,1) w populacji z cukrzycą typu 1, 63,3 lata (SD=12,2) w populacji z cukrzycą typu 2 leczonych bez insuliny i 68,1 lat (SD=10,0) u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę. Czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 22,5 lat (SD=13,8), 8,6 lat (SD=7,1) i 18,6 lat (SD=9,2). Wśród osób z cukrzycą typu 1, 65,4% odnotowało co najmniej jeden epizod lekkiej hipoglikemii (średnio 1,09 epizodu/tydzień; SD=1,26) i 3,7% odnotowało 1 epizod ciężkiej hipoglikemii (średnio 0,04 epizodu/12 miesięcy; SD=0,19). W populacji badanych z cukrzycą typu 2 u żadnego z ankietowanych nie wystąpił epizod ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatniego roku, a lekkie epizody niedocukrzenia wystąpiły u 4,4% i 17,6% osób leczonych odpowiednio bez i z wykorzystaniem insuliny. Średnia liczba lekkich epizodów hipoglikemii w przeliczeniu na tydzień wyniosła odpowiednio 0,03 epizodu (SD=0,19) i 0,1 epizodu (SD=0,29). Średni wynik na skali PAID wynosił 17,8 (SD=15,8), 16,5 (SD=15,5) i 17,0 (SD=14,6), odpowiednio wśród osób z cukrzycą typu 1 i typu 2 (leczonych bez i z zastosowaniem insuliny). W badaniu nie wykazano różnic w zakresie niepokoju związanego z cukrzycą w grupie osób, u których wystąpił (N=125) lub nie (N=66) epizod lekkiej hipoglikemii: wynik na skali PAID 18,4 (SD=16,2) vs 16,6 (SD=15,0), p=0,449. Zaobserwowano słabą zależność pomiędzy liczbą lekkich epizodów hipoglikemii tygodniowo a wynikiem na skali PAID: r=0,158, p=0,029. Również występowanie ciężkiej hipoglikemii nie ma wpływu na niepokój: wynik na skali PAID 20,7 (SD=18,0) w grupie ze zdarzeniami ciężkiego niedocukrzenia (N=7) vs 17,7 (SD=15,7) w grupie bez zdarzeń (N=174), p=0,620. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy epizodami ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatnich 12 miesięcy a wynikiem na skali PAID: r=0,036, p=0,620. Wśród osób z cukrzycą typu 2 stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe nie wykazano istotnych różnic pomiędzy wynikiem na skali PAID wśród osób, u których wystąpił epizod lekkiej hipoglikemii (N=8) lub nie (N=174): 21,9 (SD=13,5) vs 16,3 (SD=15,6), p=0,229. Również w grupie badanych z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę nie zaobserwowano różnic 45

pomiędzy osobami z epizodami lekkiej hipoglikemii (N=72) i bez (N=338): wynik na skali PAID 17,9 (SD=13,3) vs 16,8 (SD=14,9), p=0,552. Reasumując, wyniki badania nie wykazały zależności pomiędzy wzrostem niepokoju związanego z cukrzycą a występowaniem epizodów lekkiej hipoglikemii, zarówno wśród pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i typu 2 [66]. Badanie McCoy 2013 miało na celu oszacowanie częstości występowania samodzielnie zgłaszanych przez chorych epizodów hipoglikemii wśród pacjentów ambulatoryjnych oraz ocenę ich wpływu na jakość życia związaną ze zdrowiem. Badanie przeprowadzono w grupie 418 dorosłych ( 18 lat) z cukrzycą typu 1 (N=92) i typu 2 (N=326). Średni wiek badanych wyniósł 65,6 lat (SD=14,3), a odsetek mężczyzn 55,7%. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 średni wiek to odpowiednio 50,0 lat (SD=15,5) i 67,1 lat (SD=13,0), zaś odsetek pacjentów to 55,8% i 53,1%. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł 28,6 lat (SD=15,8) w podgrupie z cukrzycą typu 1 i 15,1 lat (SD=9,2) w podgrupie z cukrzycą typu 2. 19,4% badanych doświadczyło co najmniej jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przy czym odsetek ten był wyższy wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 niż typu 2 (28,3% vs 16,9%). Subiektywna ocena obecnego stanu zdrowia była istotnie niższa w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy odnotowali epizody ciężkiej hipoglikemii w porównaniu do grupy, w której epizody niedocukrzenia nie wystąpiły lub były lekkie. Również jakość życia zależna od zdrowia była znacząco niższa wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i epizodami ciężkiej hipoglikemii, a wszystkie domeny kwestionariusza EQ-5D miały gorszy (wyższy) wynik w populacji z cukrzycą typu 2. Oszacowana wartość użyteczności w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 i epizodami ciężkiej hipoglikemii była niższa niż w grupie bez epizodów lub z lekkimi zdarzeniami: 0,70 (SD=0,24) vs 0,84 (SD=0,15), p<0,001. Podobną zależność zaobserwowano w populacji łączonej: 0,77 (SD=0,23) vs 0,85 (SD=0,15), p=0,02. Wśród badanych z cukrzycą typu 1 odnotowano wyższą wartość użyteczności w grupie z ciężkimi epizodami hipoglikemii, różnica względem grupy bez hipoglikemii lub z lekkimi epizodami nie była istotna: 0,9 (SD=0,14) vs 0,88 (SD=0,12), p=0,18. W badaniu zaobserwowano zależność pomiędzy czasem trwania cukrzycy (ale nie wiekiem chorych) a częstością występowania ciężkich epizodów niedocukrzenia w populacji z cukrzycą typu 2. Odwrotną zależność zaobserwowano dla pacjentów z cukrzycą typu 1. Podobnie jak w innych badaniach, autorzy nie zaobserwowali zależności pomiędzy poziomem HbA1c a częstością występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii, zarówno w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i typu 2 [75]. W publikacji Orozco-Beltrán 2014 analizowano częstotliwość występowania zgłaszanych przez pacjentów epizodów ciężkiej i lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii. Analizowano także osłabioną świadomość hipoglikemii, komunikację pomiędzy pacjentem a lekarzem, skutki zdrowotne i ekonomiczny aspekt lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii. Badanie przeprowadzono w Hiszpanii wśród 630 chorych na cukrzycę typu 1 (N=294) i typu 2 (N=336), w wieku 15 lat i stosujących insulinę. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 wyróżniono trzy podgrupy, w zależności od rodzaju insuliny stosowanej w ramach schematu leczenia: wyłącznie długodziałający analog insuliny, krótko- i długodziałający analog insuliny oraz inne schematy stosowania insuliny. Średni wiek badanych wyniósł 39,9 lat (SD=12,8) i 63,5 lat (SD=15,1), odpowiednio w populacji z cukrzycą typu 1 i typu 2. Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 51% i 55%, a czas trwania cukrzycy 18,5 lat (SD=11,0) i 20,0 lat (SD=16,4). Wyniki dostępne były dla 2235 46

pacjento-tygodni. Ogółem zaobserwowano 1,7, 0,4, 0,8 i 0,6 epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii tygodniowo, odpowiednio wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 stosujących długodziałający analog insuliny, krótko- i długodziałający analog insuliny oraz inne schematy stosowania insuliny. Roczna częstość występowania ciężkich epizodów hipoglikemii wyniosła odpowiednio 0,9, 0,3, 0,3 i 0,4. Osoby biorące udział w badaniu zgłaszały negatywny wpływ lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii na stan zdrowia. W następstwie ostatniego epizodu 70% i 63%, odpowiednio z cukrzycą typu 1 i typu 2, odnotowało zmęczenie lub znużenie. Niższą uwagę zgłosiło odpowiednio 48% i 42%, a chorobę lub uczucie dyskomfortu odnotowało 39% i 47%. Epizody lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii miały również wpływ na stan emocjonalny chorych 37% i 35% zgłosiło niskie samopoczucie emocjonalne, 31% i 38% niepokój lub nerwowość, a 30% i 26% zmienny nastrój. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 1, w następstwie dziennego i nocnego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii mniejszą energię niż zwykle zgłosiło odpowiednio 57% i 50% badanych, ból głowy 32% i 30%, a potrzebę snu w dniu następnym 35% i 32%. Podobną zależność zaobserwowano wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 niższą energię niż zwykle, ból głowy i potrzebę snu w dniu kolejnym w następstwie dziennego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii zgłosiło odpowiednio 54%, 27% i 36%, a w następstwie nocnego epizodu lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii odpowiednio 43%, 24% i 30%. Występowanie zdarzeń niedocukrzenia miało również wpływ na dawkę insuliny stosowaną przez pacjentów 25% chorych na cukrzycę typu 1 i 20% z cukrzycą typu 2 zredukowało stosowaną dawkę insuliny [90]. 5.3 Wpływ hipoglikemii na leczenie cukrzycy Występowanie epizodów hipoglikemii oraz lęk przed epizodami niedocukrzenia mają istotny wpływ na stosowanie się pacjentów z cukrzycą do zaleceń lekarza, a chorzy często świadomie pozwalają na wzrost poziomu glikemii. Liczne badania wskazują, że pacjenci, którzy doświadczyli hipoglikemii redukują dawkę, przyjmują lek o innej porze, a nawet pomijają dawkę w celu ograniczenia ryzyka niedocukrzenia. Lęk przed wystąpieniem hipoglikemii i jej konsekwencji wpływa zarówno na leczenie cukrzycy, jak również na samopoczucie i jakość życia chorego. Był on przedmiotem licznych badań, w których wykazano wpływ na zachowanie pacjenta dawkowanie insuliny, stosowaną dietę i aktywność fizyczną [73]. Lęk ten występuje nie tylko u chorego, ale również u jego bliskich, np. rodziców opiekujących się dziećmi z cukrzycą typu 1 [59]. W badaniu dotyczącym jakości życia i zadowolenia ze stosowanego leczenia przeprowadzonego w Hiszpanii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano zależność pomiędzy częstszą obawą przed hipoglikemią a słabszą kontrolą metaboliczną (p=0,030), bardziej złożonym schematem leczenia (p<0,001) oraz występowaniem ciężkich (p=0,003) i lekkich lub umiarkowanych (p=0,001) epizodów niedocukrzenia [22]. Wpływ występowania epizodów hipoglikemii na zachowanie pacjentów badano m.in. w populacji 305 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych z wykorzystaniem analogów insuliny (jako insuliny bazowej) w Hiszpanii. W następstwie epizodów niedocukrzenia 26% badanych pominęło, 22% zredukowało dawkę i 22% zastosowało insulinę o niewłaściwej porze. 13% pacjentów zgłosiło, że aby uniknąć epizodu hipoglikemii celowo pozwolili, aby poziom cukru w ich krwi wzrósł. Tylko 13% badanych nie uznało lekkiej hipoglikemii za istotne zagadnienie 47

[5]. W innym badaniu oceniano wpływ lekkich lub umiarkowanych nocnych epizodów hipoglikemii na funkcjonowanie i samopoczucie pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Badanie miało na celu lepsze zrozumienie roli tych zdarzeń w opiece nad chorym na cukrzycę oraz umożliwienie prowadzenia optymalnej strategii leczenia tej choroby. Badanie przeprowadzono w 9 krajach, w populacji 2108 pacjentów w wieku 18 lat, którzy doświadczyli co najmniej jednego epizodu lekkiej lub umiarkowanej nocnej hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca. Występowanie nocnych lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii wiązało się z wykonaniem dodatkowo średnio 3,6 pomiarów poziomu glukozy we krwi w ciągu tygodnia od wystąpienia zdarzenia, a 15,8% osób stosujących insulinę obniżyło przyjmowaną dawkę i kontynuowało ją przez średnio 3,6 dnia [14]. Stopień stosowania się do zaleceń lekarza w zależności od częstości występowania epizodów hipoglikemii analizowano w retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w grupie 6065 dorosłych z cukrzycą typu 2 w Wielkiej Brytanii. Epizody hipoglikemii były samodzielnie zgłaszane przez pacjentów, i w zależności od częstości ich występowania badanych podzielono na trzy grupy: osoby, które doświadczyły hipoglikemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy; osoby, które doświadczyły hipoglikemii w przeszłości, ale nie w ciągu ostatnich 3 miesięcy; osoby, które nigdy nie doświadczyły epizodu hipoglikemii. Odsetek pacjentów wyniósł odpowiednio 60,9%, 54,4% i 44,7%. W badaniu zaobserwowano istotnie wyższy odsetek pacjentów z niskim lub umiarkowanym stopniem stosowania się do zalecanego leczenia w grupie z niedawnymi epizodami niedocukrzenia w porównaniu do grupy, która doświadczyła hipoglikemii w przeszłości lub w której w ogóle nie występowały epizody niedocukrzenia [72]. Stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza zależy także od stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii w grupie 1329 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi zaobserwowano istotny związek pomiędzy występowaniem hipoglikemii a stosowaniem się pacjentów do zalecanego leczenia. W przypadku badanych stosujących insulinę zaobserwowano istotnie niższe stosowanie się do zaleceń lekarza w grupie, w której wystąpił 1 epizod hipoglikemii w ciągu ostatnich 4 tygodni w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia (p=0,0076). Wśród pacjentów stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe wynik ten nie był znamienny (p=0,0573). Występowanie epizodów hipoglikemii miało również istotny wpływ na mniejsze zadowolenie z leczenia wśród pacjentów, u których wystąpiło 1 zdarzenie niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez epizodów hipoglikemii (p<0,0001) [81]. Wpływ epizodów hipoglikemii na leczenie cukrzycy zależy także od wieku chorego. Jak wspomniano wcześniej, w niektórych sytuacjach, w tym u osób starszych, epizody niedocukrzenia mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, u osób starszych (w sytuacji współistnienia innych schorzeń), o ile prognoza przeżycia nie jest dłuższa niż 10 lat, kryteria wyrównania należy złagodzić do stopnia, w którym nie pogorszy ono jakości życia pacjentów [1]. Wyniki badania retrospektywnego przeprowadzonego w Polsce w grupie 33 pacjentów w podeszłym wieku (z cukrzycą typu 2 i zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie), którzy w latach 2011-2013 zostali przyjęci do kliniki ze względu na utratę przytomności z powodu hipoglikemii, sugerują, że osoby w podeszłym wieku są zbyt intensywnie leczone z powodu cukrzycy. Zdecydowana większość chorych (87,9%) miała powyżej 65 lat, ze średnią wieku równą 75 lat. Ciężka hipoglikemia wystąpiła u 81,3% pacjentów stosujących intensywną terapię 48

hipoglikemizującą, a stężenie glukozy i poziomu HbA1c było niższe niż zalecane przez PTD. Epizody ciężkiej hipoglikemii związane były ze stosowaniem insuliny lub sulfonylomocznika żaden z pacjentów nie stosował w monoterapii metforminy, akarbozy, gliflozyn, gliptyn lub GLP-1. Mimo iż badana grupa była niewielka, wszyscy pacjenci mieli współistniejące choroby sercowo-naczyniowe: chorobę niedokrwienną serca, nadciśnienie tętnicze lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie. Choroby współistniejące powodują, że grupa osób w podeszłym wieku jest szczególnie narażona na skutki hipoglikemii, w tym zgon. W badaniu jedna z kobiet zmarła w trakcie hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego. Uzyskane wyniki, odnoszące się do zbyt intensywnego leczenia pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą, są zgodne z innymi badaniami w tym temacie [92]. 49

6 Powikłania hipoglikemii Przeprowadzono przegląd systematyczny, którego celem było zidentyfikowanie najnowszych, tj. opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat, badań dotyczących wpływu epizodów hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-naczyniowy (por. rozdz. 11). W ramach przeglądu zidentyfikowano 5 opracowań wtórnych i 27 badań pierwotnych spełniających predefiniowane kryteria włączenia. Prace odnalezione w ramach przeglądu omówiono poniżej. 6.1 Cukrzyca typu 1 Zidentyfikowano jeden przegląd systematyczny i cztery badania pierwotne przeprowadzone w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1. W zidentyfikowanym przeglądzie systematycznym Tonoli 2014 autorzy odnaleźli dwa badania analizujące wpływ pojedynczych i nawracających epizodów hipoglikemii na funkcje poznawcze w obu badaniach zaobserwowano istotną korelację pomiędzy częstością występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii ( 3 epizody vs 1-2 epizody) a opóźnieniami w pamięci przestrzennej i synchronizacji (ang. timing) u dzieci z cukrzycą typu 1. Wpływ niedocukrzenia na funkcje poznawcze analizowano również w badaniu Weinstock 2016, w którym wykazano istotnie gorsze wyniki testu SDMT (Symbol Digit Modalities Test) w wersji pisemnej i ustnej, testu TMT-Trail B (Trail Making Test Trail B), testu MCA (Montreal Cognitive Assessment) oraz testu GPT (Grooved Pegboard Test). Nie wykazano natomiast istotnych różnic pomiędzy grupą z ciężkimi epizodami hipoglikemii i bez zdarzeń niedocukrzenia dla innych analizowanych testów dotyczących funkcji poznawczych. W badaniu DCCT/EDIC (Nathan 2014) nie zaobserwowano związku pomiędzy występowaniem hipoglikemii a spadkiem funkcji poznawczych. Związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a uwapnieniem naczyń wieńcowych w badaniu DCCT/EDIC analizowano w publikacji Fährmann 2015. Istotną zależność pomiędzy analizowanymi czynnikami zaobserwowano wyłącznie w jednym z rozważanych modeli, w podgrupie z poziomem HbA1c <7,5% dla epizodów hipoglikemii, które wystąpiły w trakcie badania DCCT. Pozostałe analizy nie wykazały istotnej zależności pomiędzy epizodami hipoglikemii a uwapnieniem naczyń wieńcowych. Wieloczynnikowa analiza przeprowadzona przez autorów badania Kiec-Wilk 2016 wykazała, że liczba epizodów hipoglikemii była niezależnym czynnikiem predykcyjnym poziomu każdego z analizowanych markerów stanu zapalnego we krwi (sicam, svcam, se-selectin, IL-6). Szczegółowe omówienie zidentyfikowanych badań przedstawiono poniżej. 6.1.1 Funkcje poznawcze Celem przeglądu systematycznego Tonoli 2014 była ocena dostępnej literatury analizującej różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi z cukrzycą typu 1 oraz możliwych przyczyn spadku funkcji poznawczych (związanych z cukrzycą typu 1). Przeglądem objęto bazę PubMed oraz ISI Web. Do opracowania włączono 55 badań pierwotnych, w tym 20 dotyczących hipoglikemii. 50

Rolę hipoglikemii analizowano w 19 badaniach 8 u dzieci i 11 u dorosłych. Wyniki wskazują na brak istotnych różnic w ogólnym IQ, pamięci (i pamięci przestrzennej), funkcji wykonawczych, funkcji motorycznych i szybkości motorycznych w odniesieniu do występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie u dzieci. W populacji dorosłych z cukrzycą typu 1 epizody ciężkiego niedocukrzenia istotnie wpływały zarówno na funkcje wykonawcze, jak i pamięć. Pozostałe funkcje poznawcze nie wykazały znaczących zależności lub wielkość efektu nie była możliwa do oszacowania ze względu na niską liczbę badań. Wpływ pojedynczych i nawracających epizodów hipoglikemii analizowano w dwóch badaniach, w związku z czym autorzy opracowania Tonoli 2014 nie łączyli wyników z tych badań. W obu badaniach wykazano istotną korelację pomiędzy częstością występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii ( 3 epizody vs 1-2 epizody) a opóźnieniami w pamięci przestrzennej i synchronizacji (ang. timing) u dzieci z cukrzycą typu 1 [108]. W badaniu Weinstock 2016 analizowano wpływ hipoglikemii na funkcje poznawcze. Badanie przeprowadzono w grupie 201 pacjentów w wieku 60 lat z cukrzycą typu 1 trwającą 20 lat. Wyróżniono dwie grupy badaną (101 pacjentów z co najmniej jednym epizodem ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku przed rozpoczęciem badania) oraz kontrolną (100 pacjentów, u których epizody ciężkiej hipoglikemii nie wystąpiły w ciągu ostatnich 3 lat). Średni wiek badanych wyniósł 68,6 lat (SD=6,4) i 68,0 (SD=5,9), średni czas trwania cukrzycy 40,5 lat (SD=11,6) i 39,6 lat (SD=11,9), a odsetek mężczyzn 50% i 56%, odpowiednio w grupie z epizodami ciężkiej hipoglikemii i bez. Wśród badanych przeprowadzono liczne testy dotyczące funkcji poznawczych. Wyniki badania wskazują na istotnie gorsze wyniki testu SDMT (Symbol Digit Modalities Test) u chorych z epizodami ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie w porównaniu do grupy bez zdarzeń ciężkiego niedocukrzenia średnia zmiana: 35,6 (SD=10,5) vs 41,8 (SD=10,4), p=0,001 w wersji pisemnej oraz 42,3 (SD=11,7) vs 46,8 (SD=11,0), p=0,01 w wersji ustnej. Również w przypadku testu TMT-Trail B (Trail Making Test Trail B) uzyskano znacząco gorsze wyniki w grupie z hipoglikemią: mediana 103 vs 86, p=0,002. Istotną różnicę pomiędzy grupami zaobserwowano również dla testu MCA (Montreal Cognitive Assessment): średni wynik 25,2 (SD=3,1) vs 26,1 (SD=2,8), p=0,04. Pacjenci z epizodami ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie mieli również tendencję do zmniejszenia zręczności w porównaniu do grupy kontrolnej: mediana 99 vs 87, p=0,02 (test GPT, Grooved Pegboard Test). Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy porównywanymi grupami dla innych testów dotyczących funkcji poznawczych [111]. Do badania DCCT/EDIC włączono 1441 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 19 do 39 lat, bez chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii lub neuropatii wymagającej leczenia w wywiadzie. W publikacji Nathan 2014 przedstawiono wyniki po 30 latach od rozpoczęcia badania DCCT. Średni wiek pacjentów (podczas ostatniego rocznego badania) wyniósł 52,3 lat (SD=6,9) i 51,4 lat (SD=6,9), odpowiednio w grupie terapii intensywnej i standardowej. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 30,7 lat (SD=5,0) i 30,2 lat (SD=4,9), a odsetek mężczyzn 51,3% i 54,3%. Zaobserwowany w badaniu 3-krotny wzrost ryzyka wystąpienia hipoglikemii w grupie intensywnej terapii nie był związany ze spadkiem funkcji poznawczych ani jakości życia [86]. 51

6.1.2 Markery stanu zapalnego Celem badania Kiec-Wilk 2016 była ocena zależności pomiędzy parametrami kontroli glikemii a markerami stanu zapalnego we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 1. Badaniem objęto 101 pacjentów stosujących pompy insulinowe w Polsce. Średni wiek badanych wyniósł 28,7 lat, czas trwania cukrzycy 13,5 lat, a odsetek mężczyzn 30,7%. Hipoglikemię definiowano jako stężenie glukozy we krwi <55 mg/dl (3,0 mmol/l). W badaniu analizowano cztery markery: IL-6, svcam, sicam, se-selectin. Wyróżniono dwie podgrupy pacjentów z lepszą i gorszą kontrolą glikemii (odpowiednio HbA1c 7,0% i >7,0%). Więcej epizodów hipoglikemii wystąpiło w grupie z lepszą kontrolą glikemii. Ogółem mediana zdarzeń niedocukrzenia wyniosła 2 epizody na 7 dni. Analiza jednoczynnikowa wykazała, że występowanie epizodów hipoglikemii było skorelowane z poziomem svcam (p=0,010) i IL-6 (p=0,008). Wieloczynnikowa regresja liniowa wskazuje natomiast, że liczba epizodów hipoglikemii była niezależnym czynnikiem predykcyjnym poziomu każdego z markerów: sicam (p=0,0039), svcam (p=0,021), se-selectin (p=0,048), IL-6 (p=0,049). W badaniu porównano również poziom markerów stanu zapalnego w podgrupach utworzonych w oparciu o liczbę epizodów hipoglikemii wyróżniono grupę z 0-2 epizodami, 3-5 epizodami lub >6 epizodami niedocukrzenia. Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy analizowanymi grupami, przy czym najwyższe poziomy poszczególnych markerów występowały w grupie z wyższą liczbą epizodów hipoglikemii [63]. 6.1.3 Zwapnienie naczyń wieńcowych W publikacji Fährmann 2015 przedstawiono wyniki z badania DCCT/EDIC dotyczące pacjentów z cukrzycą typu 1, u których wykonano tomografię komputerową po 7-9 latach od zakończenia badania DCCT. Celem badania była ocena roli epizodów ciężkiej hipoglikemii w miażdżycy tętnic z uwzględnieniem ogólnego poziomu glikemii. Analizę wpływu ciężkich epizodów niedocukrzenia na uwapnienie naczyń wieńcowych (CAC, ang. coronary artery calcification) oceniano w całej populacji oraz w dwóch podgrupach (HbA1c <7,5% i HbA1c 7,5%). Do badania zakwalifikowano 1205 pacjentów, a średni czas obserwacji wyniósł 6,5 roku. Średni wiek badanych wynosił 27 lat (SD=7), średni czas trwania cukrzycy 67 miesięcy (SD=50), a odsetek mężczyzn 53%. Wyniki z badania przedstawiono w Tab. 9. Istotną zależność pomiędzy częstością występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii (z badania DCCT) a uwapnieniem naczyń wieńcowych zaobserwowano wyłącznie w podgrupie pacjentów z poziomem HbA1c <7,5% (dla modelu 2) [25]. 52

Tab. 9. Rola epizodów ciężkiej hipoglikemii w uwapnieniu naczyń wieńcowych (CAC 100 w skali Agatston). RR; 95% CI, p cała populacja HbA1c <7,5% HbA1c 7,5% Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu DCCT model 1* 1,12; 95% CI=(0,99; 1,29), p=0,093 model 2 # 1,13; 95% CI=(0,97; 1,32), p=0,11 1,34; 95% CI=(1,07; 1,68), p=0,009 1,30; 95% CI=(1,04; 1,64), p=0,02 Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu EDIC model 1 1,08; 95% CI=(0,95; 1,23), p=0,213 1,19; 95% CI=(0,95; 1,50), p=0,12 1,03; 95% CI=(0,86; 1,23), p=0,76 nie analizowano 1,05; 95% CI=(0,90; 1,23), p=0,51 * model 1: model korygowany o wiek na początku badania, płeć; # model 2: model korygowany o stosowane leczenie, skurczowe ciśnienie krwi, cholesterol LDL, BMI, palenie, występowanie neuropatii na początku badania, czas trwania cukrzycy na początku badania, epizody hipoglikemii na początku badania, ośrodek, w którym wykonano tomografię komputerową, występowanie retinopatii na początku badania, szybkość wydalania albuminy 6.2 Cukrzyca typu 2 Źródło: [25]. Zidentyfikowano trzy przeglądy systematyczne i dwadzieścia badań pierwotnych przeprowadzonych w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. W przeglądzie systematycznym Geijselaers 2015 zidentyfikowano 9 badań, w których analizowano związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a demencją oraz wpływem zdarzeń niedocukrzenia na funkcje poznawcze. W opracowaniu nie przeprowadzono metaanalizy wyników, a jedynie omówiono wyniki z badań, które były niejednoznacze tzn. zidentyfikowane badania wskazywały zarówno na występowanie, jak i brak istotnego związku pomiędzy hipoglikemią a demencją i funkcjami poznawczymi u chorych z cukrzycą typu 2. Wpływ niedocukrzenia na funkcje poznawcze analizowano również w badaniu Feinkohl 2014, w którym wykazano, że występowanie epizodów ciężkiej hipoglikemii związane jest z istotnie szybszym pogorszeniem funkcji poznawczych oraz w badaniu GERODIAB, w którym nie wykazano wpływu zdarzeń niedocukrzenia na samodzielność pacjentów i ich funkcje poznawcze. Zależność pomiędzy hipoglikemią a demencją analizowano w przeglądzie systematycznym Mattishent 2016, w którym przeprowadzono metaanalizę wyników z badań pierwotnych. Wynik metaanalizy wskazuje na istotny wzrost ryzyka (o 68%) wystąpienia otępienia w grupie pacjentów, u których wystąpiły epizody hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia. Wpływ hipoglikemii na występowanie demencji analizowano również w badaniach Mehta 2016, Chin 2016, Haroon 2015, Lin 2013 i Yaffe 2013. We wszystkich badaniach wykazno istotny związek pomiędzy zdarzeniami niedocukrzenia a występowaniem otępienia. Oszacowano, że ryzyko rozwinięcia demencji w grupie z epizodami hipoglikemii było o 27% i 60% wyższe niż w grupie bez zdarzeń niedocukrzenia, odpowiednio w badaniu Mehta 2016 i Lin 2013. W badaniu Yaffe 2013 ryzyko to było ponad dwukrotnie wyższe. Również hospitalizacja i wizyty na oddziale ratunkowym z powodu hipoglikemii stanowią istotny czynnik predykcyjny demencji oszacowany w badaniu Haroon 2015 wzrost ryzyka w porównaniu do grupy bez hipoglikemii 53

wynosił 73%. Podobną zależność zaobserwowano także dla ciężkich epizodów niedocukrzenia w badaniu Chin 2016 zaobserwowano prawie 3-krotnie wyższe ryzyko w grupie z hipoglikemią niż bez. W badaniach Mehta 2016, Lin 2013 i Chin 2016 zaobserwowano również wzrost ryzyka wystąpienia otępienia wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii. Związek pomiędzy hipoglikemią a depresją oceniano w badaniach GERODIAB, Gorska- Ciebiada 2014 i Prinz 2017. We wszystkich badaniach wykazano istotną zależność pomiędzy analizowanymi czynnikami. Oszacowany wzrost ryzyka występienia depresyjnego nastroju był wyższy o 85% w przypadku występowania epizodów hipoglikemii (Gorska-Ciebiada 2014) i o 46% w przypadku ciężkich epizodów niedocukrzenia (Prinz 2017). W badaniu Zhang 2014 nie wykazano istotnego związku pomiędzy epizodami ciężkiej hipoglikemii a atrofią mózgu lub zaburzeniami istoty białej. Związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a zdarzeniami sercowonaczyniowymi oceniano w przeglądzie systematycznym Goto 2013. Metaanaliza wyników wykazała, że występowanie epizodów ciężkiej hipoglikemii związane jest z ponad 2-krotnie wyższym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Zależność pomiędzy występowaniem hipoglikemii a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi analizowano także w badaniach Akhavan 2016, GERODIAB i Hsu 2013. W badaniach Akhavan 2016 i Hsu 2013 oszacowano istotny wzrost ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia odpowiednio ponad 7-krotny i ponad 3-krotny. W badaniu GERODIAB częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych była zbliżona w grupie z i bez epizodów niedocukrzenia. W badaniach CREDIT i SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014) analizowano związek hipoglikemii ze zgonami z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki nie są jednoznaczne w badaniu SAVOR-TIMI 53 zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko (o 81%) w przypadku występowania ciężkich epizodów hipoglikemii i brak istotnej zależności dla lekkich epizodów niedocukrzenia i hipoglikemii ogółem. Również w badaniu CREDIT nie zaobserwowano związku pomiędzy objawowymi i ciężkimi epizodami hipoglikemii a zgonami z przyczyn sercowo-naczyniowych. W badaniu EXAMINE wykazano istotnie wyższe ryzyko wystąpienia poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych (MACE) w grupie, w której wystąpiły poważne epizody hipoglikemii (ponad 2- krotny wzrost) lub hipoglikemia ogółem (wzrost o 38%). Analizę związku pomiędzy hipoglikemią a udarami oceniano w badaniach Bedenis 2014, Hsu 2013 i Nunes 2017. W pierwszym z badań nie wykazano istotnej zależności pomiędzy epizodami ciężkiej hipoglikemii a występowaniem udarów. W drugim badaniu oszacowane ryzyko wystąpienia udaru było ponad 2-krotnie wyższe u pacjentów z epizodami niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez zdarzeń. W badaniu Nunes 2017 wykazano istotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru w przypadku 1, 2 i 3 epizodów hipoglikemii ogółem (o 44%, 50% i 57%), ciężkiej hipoglikemii (o 43%, 33% i 47%) oraz innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii (o 38%, 41% i 25%) w porównaniu do grupy bez epizodów niedocukrzenia. Nie wykazano istotnej zależności pomiędzy inną niż ciężka (lekką lub umiarkowaną) hipoglikemią a występowaniem udarów. W badaniu zaobserwowano także wzrost ryzyka wystąpienia udaru wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii ogółem. W badaniu Nunes 2017 analizowano także związek pomiędzy hipoglikemią a zastoinową niewydolnością serca oraz zawałem mięśnia sercowego. Wyniki badania wskazują na istotny wzrost ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca w grupie z 1, 2 i 3 epizodami hipoglikemii ogółem (o 45%, 49% i 71%), ciężkiej hipoglikemii (o 63%, 60% i 58%) oraz innej niż ciężkiej (nieokreślonej) hipoglikemii (o 32%, 35% i 28%). Wzrost ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca wraz ze wzrostem 54

liczby epizodów zaobserwowano wyłącznie dla epizodów hipoglikemii ogółem. Analogiczne wyniki uzyskano dla występowania ostrego zawału mięśnia sercowego występowanie 1, 2 i 3 epizodów hipoglikemii ogółem związane było ze wzrostem ryzyka o 47%, 39% i 49%, ciężkiej hipoglikemii o 54%, 40% i 44% oraz innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii o 36%, 16% i 18%. Wyniki uzyskane w grupie z 1 epizodem innej niż ciężka (lekkiej lub umiarkowanej) hipoglikemii wskazują na brak istotnego wpływu na ryzyko wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia. Oszacowane w badaniu Bedenis 2014 ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego było ponad 4-krotnie wyższe w grupie z epizodami ciężkiej hipoglikemii. W badaniu SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014) zaobserwowano istotnie wyższe ryzyko wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie z ciężkimi zdarzeniami niedocukrzenia. Nie zaobserwowano natomiast istotnej zależności pomiędzy występowaniem ciężkich epizodów hipoglikemii a zawałem mięśnia sercowego oraz pomiędzy lekkimi epizodami hipoglikemii i hipoglikemią ogółem a zawałem mięśnia sercowego oraz hospitalizacją z powodu niewydolności serca. Zależność pomiędzy chorobą niedokrwienną serca a zdarzeniami niedocukrzenia analizowano w badaniu Bedenis 2014 i Li 2015. W obu badaniach zaobserwowano ponad 2-krotnie wyższe ryzyko u pacjentów z epizodami hipoglikemii (ciężkiej hipoglikemii w badaniu Bedenis 2014) w porównaniu do grupy bez zdarzeń. Związek pomiędzy miażdżycą a zdarzeniami niedocukrzenia analizowano w badaniach Mita 2017 i Saremi 2016. W pierwszym z badań wyznaczono istotną zależność pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a średnią zmianą względem wartości początkowej grubości warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej. Wyniki analizy dla wartości w prawej i lewej tętnicy szyjnej nie były jednoznaczne. W badaniu Saremi 2016 nie zaobserwowano istotnej zależności pomiędzy poważnymi zdarzeniami niedocukrzenia a uwapnieniem naczyń wieńcowych w całej badanej populacji. Istotną zależność wykazano natomiast dla grupy stosującej standardowe leczenie i grupy z poziomem HbA1c <7,5% chorzy, u których wystąpiły poważne epizody hipoglikemii mieli istotnie wyższą progresję uwapnienia naczyń wieńcowych niż chorzy bez zdarzeń niedocukrzenia. W badaniach Bedenis 2014 i GERODIAB nie zaobserwowano różnic w częstości występowania zdarzeń mózgowo-naczyniowych pomiędzy grupą z epizodami odpowiednio ciężkiej hipoglikemii i hipoglikemii ogółem a grupą bez zdarzeń niedocukrzenia. W badaniu Bedenis 2014 zaobserwowano natomiast istotnie wyższe ryzyko (ponad 2-krotnie) wystąpienia zdarzeń makronaczyniowych w grupie z ciężkimi zdarzeniami niedocukrzenia. Szczegółowe omówienie zidentyfikowanych badań przedstawiono poniżej. 6.2.1 Demencja i funkcje poznawcze Celem przeglądu systematycznego Geijselaers 2015 była analiza związku pomiędzy regulacją glukozy (glikemia, epizody hipoglikemii, stężenie insuliny, oporność insuliny, leczenie obniżające stężenie glukozy we krwi) a funkcjami poznawczymi i zmianami w mózgu (w badaniu MRI) wśród pacjentów z cukrzycą typu 2. Do opracowania włączano badania przeprowadzone w populacji co najmniej 40 osób, w których raportowano wyniki dotyczące funkcji poznawczych lub zmian w mózgu w badaniu MRI. Przeglądem objęto bazę MEDLINE oraz EMBASE. Do przeglądu włączono 86 publikacji, w tym 9 dotyczących epizodów hipoglikemii 3 badania przekrojowe i 6 długotrwałych. Ciężka hipoglikemia definiowana była zwykle jako epizod wymagający pomocy innej osoby. Do oceny częstości występowania 55

epizodów hipoglikemii w badaniach korzystano z kwestionariuszy, danych medycznych lub obu źródeł. Z wyjątkiem jednego badania wszystkie odznaczały się niskim ryzykiem błędu. W dwóch badaniach kohortowych wykazano istotny negatywny związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a funkcjami poznawczymi (po uwzględnieniu cech demograficznych). Trzecie badanie kohortowe (najmniejsze, przeprowadzone w grupie 69 pacjentów) nie uwzględniało w analizie cech demograficznych i nie wykazało związku pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii w ciągu ostatniego miesiąca a funkcjami poznawczymi. W ostatnim z badań kohortowych analizowano demencję, ale nie wykazano związku pomiędzy funkcjami poznawczymi a epizodami niedocukrzenia. Spośród pozostałych badań, w dwóch zaobserwowano związek pomiędzy epizodami występującymi na początku badania, a zwiększonym ryzykiem rozwoju demencji w trakcie 3,8 lat obserwacji: HR=1,45; 95% CI=(1,07; 1,95) oraz HR=1,44; 95% CI=(1,25; 1,66). Zaobserwowano wzrost ryzyka demencji wraz ze wzrostem liczby epizodów niedocukrzenia. W jednym z badań, z czasem obserwacji równym 12 lat, wykazano wzrost ryzyka rozwoju otępienia w przypadku pacjentów, którzy doświadczyli epizodów hipoglikemii. Zależność pomiędzy epizodami niedocukrzenia a spadkiem funkcji poznawczych analizowano w trzech badaniach, w dwóch z nich nie wykazano związku pomiędzy hipoglikemią a spadkiem funkcji poznawczych w ciągu 1,5 roku i 6 lat. W trzecim badaniu wykazano natomiast przyspieszenie spadku funkcji poznawczych po 4 latach zarówno w przypadku pacjentów, z epizodami hipoglikemii przed rozpoczęciem badania, jak i w jego trakcie. W kolejnym badaniu powiązano występowanie ostrych stanów metabolicznych (ciężkiej hipoglikemii i hiperglikemii łącznie) z ryzykiem demencji pacjenci, u których wystąpił ostry stan metaboliczny mieli większe szanse na rozwinięcie otępienia w trakcie średnio 6,6 lat obserwacji [33]. 6.2.2 Funkcje poznawcze W badaniu Feinkohl 2014 analizowano rozpowszechnienie i występowanie epizodów ciężkiej hipoglikemii i ich związek ze spadkiem funkcji poznawczych. Badanie przeprowadzono w populacji 831 pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 60-75 lat w Szkocji. Funkcje poznawcze analizowano na początku badania i po 4 latach obserwacji. Osobno analizowano epizody ciężkiej hipoglikemii, które wystąpiły przed i w trakcie badania uczestników proszono o podanie łącznej liczby epizodów, które wystąpiły w ciągu życia oraz w trakcie roku przed badaniem. Średni wiek uczestników wyniósł 67,69 lat (SD=4,16), czas trwania cukrzycy 6,00 lat, a odsetek mężczyzn 51,7%. U 9,3% badanych odnotowano wystąpienie epizodu hipoglikemii przed rozpoczęciem badania, a u 10,2% po 4 latach (wśród tych pacjentów 31,8% zgłosiło epizody hipoglikemii również na początku badania). Wyniki badania sugerują, że obniżenie funkcji poznawczych na początku badania wiązało się z 2-krotnie większą częstością występowania epizodów hipoglikemii w ciągu 4 lat badania (OR=2,04; 95% CI=(1,25-3,31), p=0,004). Występowanie epizodów ciężkiego niedocukrzenia związane było z szybszym pogorszeniem funkcji poznawczych w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia zarówno w przypadku grupy pacjentów, którzy odnotowali wystąpienie epizodów przed rozpoczęciem badania (- 0,25 vs 0,03, p=0,02), jak i na koniec jego trwania (-0,28 vs 0,04, p=0,01) [26]. 56

6.2.3 Demencja Celem przeglądu Mattishent 2016 była dwukierunkowa ocena związku pomiędzy hipoglikemią i demencją w populacji pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą leczoną lekami obniżającymi poziom glukozy. Przeglądem objęto bazę MEDLINE i EMBASE (od 2005 do sierpnia 2015 roku). Do opracowania włączano badania obserwacyjne dotyczące związku pomiędzy hipoglikemią a osłabieniem funkcji poznawczych lub demencją u pacjentów w wieku >55 lat. W wyniku przeglądu zidentyfikowano 12 badań, z czego 9 zostało włączonych do metaanalizy. W 5 badaniach analizowano epizody hipoglikemii jako czynnika predykcyjnego otępienia. Metaanaliza wyników z tych badań (model efektów losowych) wykazała wzrost ryzyka wystąpienia demencji u pacjentów, którzy doświadczyli epizodów hipoglikemii: OR=1,68; 95% CI=(1,45; 1,95), p<0,00001. Oszacowany stopień niejednorodności wyniósł I 2 =64% [74]. W badaniu Mehta 2016 przeprowadzono analizę związku pomiędzy hipoglikemią a demencją u pacjentów z cukrzycą typu 2. Było to retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Wielkiej Brytanii w oparciu o dane medyczne z lat 2003-2012. Do badania włączono 53 055 pacjentów w wieku >65 lat i bez wcześniejszej diagnozy otępienia. Co najmniej jeden epizod hipoglikemii w czasie obserwacji wystąpił u 5,7% badanych, w tym 0,8% miało dwa, a 0,5% co najmniej trzy zdarzenia niedocukrzenia. Średni wiek badanych wyniósł 75,5 lat (SD=6,5) w grupie z epizodami hipoglikemii i 75,0 lat (SD=6,6) w grupie bez epizodów niedocukrzenia. Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 47,3% i 51,7%. Demencja rozwinęła się u 5,3% pacjentów w czasie obserwacji (mediana 3,8 lat). Wyniki wieloczynnikowego modelu regresji Coxa wskazują na 27% większe ryzyko rozwinięcia otępienia w grupie osób, u których wystąpił co najmniej jeden epizod hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia: HR=1,27; 95% CI=(1,06; 1,51). Analiza z uwzględnieniem liczby zdarzeń hipoglikemii wskazuje, że osoby z jednym epizodem hipoglikemii mają o 26% większe ryzyko wystąpienia demencji (HR=1,26; 95% CI=(1,03; 1,54), a u osób z dwoma epizodami niedocukrzenia ryzyko to jest o 50% wyższe (HR=1,50; 95% CI=(1,09; 2,08)) niż w grupie, w której hipoglikemia nie występowała. Analiza wrażliwości, w której pominięto dane dotyczące pacjentów, u których demencja, zgon lub cenzurowanie wystąpiło w ciągu roku od pierwszego epizodu hipoglikemii nie wykazała istotnej zależności pomiędzy epizodami hipoglikemii a rozwinięciem się otępienia: HR=0,91; 95% CI=(0,73; 1,14) [76]. Zależność pomiędzy hipoglikemią a demencją była również przedmiotem badania w Korei. Badanie Chin 2016 przeprowadzono w grupie 1957 osób w wieku co najmniej 60 lat, którzy nie mieli epizodów ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie. Średni czas obserwacji w badaniu wyniósł 3,4 lat w tym czasie zaobserwowano 7,5 przypadku demencji w przeliczeniu na 1000 pacjento-lat. Ryzyko wystąpienia demencji było istotnie wyższe w grupie z hipoglikemią (HR=2,689; 95% CI=(1,080; 6,694)) w porównaniu z grupą kontrolną bez ciężkiej hipoglikemii. Pacjenci, którzy doświadczyli co najmniej 2 epizodów hipoglikemii mieli wyższe ryzyko demencji w porównaniu do osób, u których wystąpił pojedynczy epizod: HR=4,065; 95% CI=(1,099;15,039), p=0,0356. W badaniu wykazano również zależność liniową pomiędzy wzrostem ryzyka demencji i wzrostem liczby epizodów hipoglikemii (p=0,0284) [17]. W badaniu Haroon 2015 analizowano czy cukrzyca zdiagnozowana w późnym wieku stanowi czynnik ryzyka demencji. Badanie przeprowadzono w Kanadzie i włączono do niego 225 045 pacjentów z niedawno zdiagnozowaną cukrzycą oraz 668 070 osób bez nowo zdiagnozowanej 57

cukrzycy. Badanie prowadzono w okresie od kwietnia 1995 roku do marca 2017. W tym okresie zaobserwowano 169 114 nowych przypadków demencji. Średni wiek badanych z nowo zdiagnozowaną cukrzycą wyniósł 73 lata, a odsetek mężczyzn stanowił 49,2% badanych. Zgodnie z wynikami badania hospitalizacja i wizyty na oddziale ratunkowym z powodu hipoglikemii stanowią istotny czynnik predykcyjny wystąpienia otępienia. Iloraz ryzyka oszacowany dla porównania grupy pacjentów z 1 epizodem hipoglikemii wymagającym hozpitalizacji z grupą bez epizodów niedocukrzenia wyniósł: HR=1,73; 95% CI=(1,62; 1,84) [46]. W badaniu Lin 2013 oceniano ryzyko wystąpienia demencji u pacjentów z cukrzycą typu 2 z wcześniejszymi epizodami hipoglikemii lub bez nich. Do badania włączono pacjentów z diagnozą cukrzycy w 2000 roku (zarówno nowe rozpoznania jak i osoby z chorobą od dłuższego czasu), w wieku >45 lat i bez zdiagnozowanej demencji. Obserwacja prowadzona była od 1 stycznia 2003 roku do 31 grudnia 2009 roku na Tajwanie. Do badania włączono 15 404 pacjentów. Ich średni wiek wyniósł 64,2 lat (SD=9,9), a odsetek mężczyzn 45,1%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 4,8 lat. Co najmniej jeden epizod hipoglikemii w ciągu 3 lat wystąpił u 1,88% badanych. U 7,2% pacjentów rozwinęło się otępienie. Oszacowane w badaniu ryzyko wystąpienia demencji, z uwzględnieniem wieku i płci badanych, było wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń: RR=1,60; 95% CI=(1,19; 2,14), p=0,003. W badaniu zaobserwowano również wzrost ryzyka wystąpienia otępienia wraz ze wzrostem liczby zdarzeń hipoglikemii (p=0,004 dla trendu przy uwzględnieniu wieku i płci). Przy czym wynik dla pacjentów, u których wystąpiły 2 epizody hipoglikemii w porównaniu z grupą bez epizodów nie był istotny (po uwzględnieniu wieku i płci). Wyniki porównania grupy z jednym lub 3 epizodami hipoglikemii z grupą bez zdarzeń niedocukrzenia były istotne [71]. W badaniu Yaffe 2013 prospektywnie oceniano zależność pomiędzy hipoglikemią a otępieniem w kohorcie pacjentów w podeszłym wieku chorych na cukrzycę. Do badania włączono 783 pacjentów (średnia wieku wyniosła 74,0 lata). W ciągu 12 lat obserwacji, hipoglikemia wystąpiła u 61 osób, a demencja u 148 osób. Chorzy, u których wystąpił epizod hipoglikemii mieli ponad dwukrotnie większe ryzyko wystąpienia otępienia niż osoby, u których nie wystąpiły zdarzenia niedocukrzenia: HR=2,09; 95% CI=(1,00; 4,35). Podobnie, osoby starsze, u których rozwinęła się demencja, miały wyższe ryzyko wystąpienia ciężkiego epizodu hipoglikemii w porównaniu do grupy bez otępienia: HR=3,10; 95% CI=(1,46; 6,58). Wyniki badania wskazują na dwukierunkowy związek pomiędzy ciężką hipoglikemią a demencją [116]. 6.2.4 Depresja Celem badania Gorska-Ciebiada 2014 było oszacowanie częstości występowania lekkiego upośledzenia funkcji poznawczych, przypadków zespołu depresyjnego i jego współwystępowania oraz zidentyfikowania czynników predykcyjnych tych stanów. Do badania włączano osoby z cukrzycą typu 2 w wieku 65 lat, u których cukrzycę wykryto co najmniej rok wcześniej. Wykluczono m.in. pacjentów ze zdiagnozowaną demencją lub depresją oraz stosujących leki (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) o możliwym lub znanym wpływie na funkcje poznawcze. Badanie przeprowadzono na 276 pacjentach w podeszłym wieku z cukrzycą w Polsce. Średni wiek badanych wyniósł 73,6 lat (SD=4,8), a mężczyźni stanowili 46,01% populacji. Wykazano, że występowanie hipoglikemii w wywiadzie stanowi 58

istotny czynnik predykcyjny depresyjnego nastroju: OR=1,85; 95% CI=(1,12; 3,04), p=0,016 [41]. W badaniu Prinz 2017 analizowano częstość występowania nastroju depresyjnego i jego związek z czynnikami związanymi z cukrzycą. Badanie przeprowadzono w Niemczech w kohorcie 17 563 pacjentów z cukrzycą typu 2. Średni wiek badanych wyniósł 64,5 lat, średni czas trwania cukrzycy 6,3 lat, a odsetek mężczyzn 55,5%. Występowanie depresji oceniano w oparciu o wyniki kwestionariusza WHO-5. Wyniki regresji logistycznej (z uwzględnieniem wieku, płci, czas trwania cukrzycy i miejsca zamieszkania badanych) wskazują na istotną zależność pomiędzy wystąpieniem epizodu ciężkiej hipoglikemii (definiowanym jako epizod wymagający pomocy innej osoby), a depresyjnym nastrojem (<13 punktów na skali WHO-5). Oszacowany iloraz szans wyniósł: OR=1,46; 95% CI=(1,15; 1,85), p<0,05 [95]. 6.2.5 Atrofia mózgu i zmiany w istocie białej W badaniu Zhang 2014 oceniano związek pomiędzy objawowymi epizodami ciężkiej hipoglikemii a atrofią mózgu lub zmianami w istocie białej. Standaryzowane badanie MRI wykonano na początku badania i po 40 miesiącach. Do badania włączono 503 pacjentów w wieku 45-79 lat. Średni wiek badanych wyniósł 62,18 lat (SD=5,65), a odsetek mężczyzn 53,68%. Co najmniej jeden epizod hipoglikemii wymagającej pomocy innej osoby wystąpił u 5,57% pacjentów w czasie 40 miesięcy obserwacji. Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy występowaniem atrofii mózgu (niższy spadek całkowitej objętości mózgu (TBV, Total brain volume)) w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń niedocukrzenia średnia zmiana po 40 mies. względem wartości początkowej: -9,55; 95% CI=(-15,21; 3,903) vs -15,38; 95% CI=(-16,64; -14,12), p=0,051. Nie zaobserwowano również nieprawidłowej objętości istoty białej (AWM, abnormal white matter volume) w grupie z epizodami niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez zdarzeń stosunek wartości początkowej do wartości po 40 mies.: 2,06; 95% CI=(1,71; 2,49) vs 1,84; 95% CI=(1,76; 1,91), p=0,247 [117]. 6.2.6 Zdarzenia sercowo-naczyniowe W przeglądzie systematycznym Goto 2013 analizowano związek pomiędzy ciężką hipoglikemią a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Do opracowania włączono 6 obserwacyjnych badań pierwotnych (łącznie 903 510 pacjentów) z czasem obserwacji od 1 roku do 5,6 lat. We wszystkich badaniach wykazano związek pomiędzy występowaniem hipoglikemii i chorób sercowo-naczyniowych (oszacowana wartość RR wyniosła od 1,60 do 3,45). Przeprowadzona metaanaliza wyników wykazała, że występowanie ciężkiej hipoglikemii związane jest z ponad 2-krotnie wyższym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych: RR=2,05; 95% CI=(1,74; 2,42), p<0,001 [42]. W badaniu Nunes 2017 analizowano częstość występowania epizodów hipoglikemii, zmianę masy ciała oraz związek pomiędzy występowaniem hipoglikemii (i stopniem jej ciężkości) i wzrostem masy ciała a ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych sulfonylomocznikiem. Badanie przeprowadzono w okresie od stycznia 2009 roku do grudnia 2014 roku. Do badania włączono 143 635 pacjentów zidentyfikowanych w ogólnokrajowym elektronicznym rejestrze medycznym, w wieku 21 lat, którzy stosowali sulfonylomocznik przez co najmniej rok przed włączeniem do badania i mieli co najmniej jedną wizytę w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania. 59

W badaniu ciężką i lekką hipoglikemię definiowano odpowiednio jako epizod wymagający i niewymagający interwencji medycznej. U 8,48% badanych wystąpił co najmniej jeden epizod hipoglikemii na początku badania. Ogółem zaobserwowano 7123 epizody niedocukrzenia, w tym 3063 ciężkie. W trakcie trwania badania wystąpiło 5669 epizodów ostrego zawału mięśnia sercowego, 14 109 przypadków zastoinowej niewydolności serca i 7017 udarów mózgu. Zaobserwowano związek pomiędzy występowaniem poważnych epizodów hipoglikemii i hipoglikemii ogółem a poszczególnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. W przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego nie zaobserwowano wzrostu ryzyka wystąpienia zdarzenia wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii, przy czym najwyższe ryzyko związane było z wystąpieniem 3 epizodów niedocukrzenia (RR=1,49; 95% CI=(1,34; 1,65)). Zależność tę wykazano natomiast dla udarów i zastoinowej niewydolności serca, a występowanie co najmniej 3 epizodów hipoglikemii ogółem związane było z o 57% wyższym ryzykiem wystąpienia udaru (RR=1,57; 95% CI=(1,44; 1,72)) i o 71% wyższym ryzykiem wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (RR=1,71; 95% CI=(1,60; 1,93)). Szczegółowe wyniki przedstawiono w tabeli poniżej por. Tab. 10 [88]. Tab. 10. Wyniki z badania Nunes 2017. Liczba epizodów Ostry zawał mięśnia sercowego Hipoglikemia ogółem vs brak hipoglikemii RR * ; 95% CI Udar Zastoinowa niewydolność serca 1 epizod 1,47; (1,37; 1,58) 1,44; (1,35; 1,54) 1,45; (1,38; 1,52) 2 epizody 1,39; (1,24; 1,57) 1,50; (1,36; 1,67) 1,49; (1,38; 1,61) 3 epizody 1,49; (1,34; 1,65) 1,57; (1,44; 1,72) 1,71; (1,60; 1,83) Ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii 1 epizod 1,54; (1,39; 1,70) 1,43; (1,30; 1,57) 1,63; (1,53; 1,74) 2 epizody 1,40; (1,18; 1,66) 1,33; (1,13; 1,55) 1,60; (1,43; 1,79) 3 epizody 1,44; (1,23; 1,68) 1,47; (1,28; 1,70) 1,58; (1,42; 1,75) Inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia vs brak hipoglikemii 1 epizod 1,18; (0,83; 1,68) 1,02; (0,73; 1,44) 0,68; (0,50; 0,92) 2 epizody nie wyznaczono 1,11; (0,41; 2,95) 0,87; (0,41; 1,82) 3 epizody nie wyznaczono 0,69; (0,10; 4,91) 0,99; (0,32; 3,07) Inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia vs brak hipoglikemii 1 epizod 1,36; (1,26; 1,47) 1,38; (1,29; 1,48) 1,32; (1,25; 1,39) 2 epizody 1,16; (1,01; 1,34) 1,41; (1,25; 1,59) 1,35; (1,23; 1,47) 3 epizody 1,18; (1,02; 1,38) 1,25; (1,09; 1,42) 1,28; (1,16; 1,41) * wartość korygowana o: wiek, płeć, występowanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, wizyty u endokrynologa i kardiologa na początku badania, poziom HbA1c, stosowane doustne leki przeciwcukrzycowe i insulinę. Źródło: [88]. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu EXAMINE oceniano związek pomiędzy poziomem HbA1c, raportowanymi epizodami hipoglikemii i ryzykiem wystąpienia poważnych 60

zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie przeprowadzono w 49 krajach, w populacji 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym. Pacjenci randomizowani byli do terapii alogliptyną (N=2701) lub placebo (N=2679). Epizody hipoglikemii wystąpiły u 6,58% pacjentów. Średni wiek badanych wyniósł 62 lata (SD=9) i 61 lat (SD=10), odpowiednio w grupie z epizodami niedocukrzenia i bez. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 12,0 lat (SD=8,7) i 9,0 lat (SD=8,1), a odsetek mężczyzn 63,6% i 68,2%. Po uwzględnieniu zmiennych bazowych i stosowanego leczenia, zaobserwowano istotną zależność pomiędzy poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi a występowaniem hipoglikemii. MACE wystąpiły u 35,3% i 11,4% pacjentów, odpowiednio z poważnymi epizodami hipoglikemii i bez. Oszacowany iloraz ryzyka wyniósł: HR=2,42; 95% CI=(1,27; 4,60), p=0,007. Podobną zależność zaobserwowano również dla dowolnego epizodu hipoglikemii. Wystąpienie MACE odnotowano u 18,1% pacjentów z 1 epizodem hipoglikemii ogółem i u 11,1% pacjentów bez epizodu niedocukrzenia, co wiązało się z 38% wzrostem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych: HR=1,38; 95% CI=(1,05; 1,80), p=0,019. Ograniczenie analizy wyłącznie do zdarzeń MACE, które wystąpiły po epizodzie hipoglikemii wykazało nieistotną zależność pomiędzy poważnymi epizodami niedocukrzenia (HR=1,60; 95% CI=(0,80; 3,20)) i epizodami hipoglikemii ogółem (HR=1,05; 95% CI=(0,79; 1,40)) a poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi [48, 49]. Celem badania CREDIT było zidentyfikowanie zależności pomiędzy kontrolą glikemii w trakcie obserwacji a ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i związanej z nimi śmiertelności. Jednocześnie analizowano związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z dowolnej przyczyny. Do badania włączano pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku >40 lat, którzy rozpoczęli terapię insuliną w ciągu ostatnich 12 miesięcy, i którzy mieli pomiar poziomu HbA1c w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania insuliny. Badanie prowadzono w 12 krajach (10 krajów w Europie, Kanada, Japonia). W badaniu CREDIT wzięło udział 3031 pacjentów, z czego 2999 uwzględniono w analizie Freemantle 2016. Odsetek mężczyzn w badaniu wynosił 51,2%, mediana wieku 61 lat, a mediana czasu trwania cukrzycy 9,0 lat. Co najmniej jeden epizod ciężkiej hipoglikemii odnotowano u 6,6% badanych, a 53,7% zgłosiło co najmniej jeden objawowy epizod hipoglikemii. Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych i z dowolnej przyczyny w ciągu 4 lat dotyczył odpowiednio 2,0% i 4,9% pacjentów. Nie zaobserwowano związku pomiędzy występowaniem hipoglikemii a zgonami z przyczyn sercowo-naczyniowych, zarówno w przypadku objawowych (HR=0,73; 95% CI=(0,41; 1,27)), jak i ciężkich epizodów hipoglikemii (HR=1,10; 95% CI=(0,34; 3,57)). Wyniki badania wskazują również na brak związku pomiędzy występowaniem objawowych (HR=0,71; 95% CI=(0,49; 1,03)) i ciężkich (HR=1,22; 95% CI=1(0,59; 2,53)) epizodów niedocukrzenia a zgonem z dowolnej przyczyny [30]. W badaniu Akhavan 2016 analizowano krótkoterminowe wyniki zdarzeń sercowonaczyniowych związanych z hipoglikemią w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną. Badanie przeprowadzono w Iranie w okresie od stycznia 2012 roku do stycznia 2013 roku. Do badania włączono 120 pacjentów (nie będących w stanie krytycznym) stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe w przypadku niekontrolowanej cukrzycy rozpoczynano stosowanie insuliny. Średni wiek badanych wyniósł 58,23 lat (SD=12,81), średni czas trwania cukrzycy 10,62 lat (SD=5,64), a mężczyźni stanowili 22% badanych. W czasie obserwacji u 61

36% pacjentów wystąpił epizod hipoglikemii, a u 44% z nich wystąpiło również poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe. Iloraz szans oszacowany dla wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego w grupie pacjentów, u których wystąpił jakikolwiek epizod hipoglikemii w porównaniu do grupy bez epizodów niedocukrzenia wyniósł: OR=7,41; 95% CI=(2,15; 25,47), p<0,001. Oszacowane ryzyko względne wyniosło 2,66 [4]. W abstrakcie konferencyjnym Cavender 2014 przedstawiono wyniki z badania SAVOR-TIMI 53 dotyczące związku pomiędzy epizodami hipoglikemii a zgonem z przyczyn sercowonaczyniowych i hospitalizacją z powodu niewydolności serca. Do badania włączono 16 492 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie lub licznymi czynnikami ryzyka chorób naczyniowych. Mediana czasu obserwacji wyniosła 2,1 lat. U 14,36% badanych wystąpił co najmniej jeden epizod hipoglikemii 1,92% doświadczyło ciężkiego epizodu (wymagającego pomocy osoby trzeciej), a 12,44% wyłącznie lekkiego epizodu hipoglikemii. Wyniki badania wskazują, że występowanie ciężkich zdarzeń niedocukrzenia było istotnie związane z większym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR=1,81; 95% CI=(1,06; 2,87), p=0,02) i hospitalizacją z powodu niewydolności serca (HR=1,80; 95% CI=(1,04; 2,89), p=0,02). Nie zaobserwowano natomiast istotnej zależności pomiędzy epizodami ciężkiej hipoglikemii a zawałem mięśnia sercowego, jak również pomiędzy występowaniem lekkich epizodów lub hipoglikemii ogółem a analizowanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi [15]. Do ogólnokrajowego badania Hsu 2013, przeprowadzonego na Tajwanie, włączono pacjentów z cukrzycą typu 2. Analizę prowadzono w oparciu o dane medyczne z lat 1998-2009 dot. 77 611 pacjentów. W badaniu analizowano zależność pomiędzy hipoglikemią a ogólną śmiertelnością i zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, w tym hozpitalizacją związaną z udarem, chorobą niedokrwienną serca, chorobami sercowo-naczyniowymi i z dowolnej przyczyny. Ogółem hipoglikemia wystąpiła u 1844 pacjentów, a 500 doświadczyło epizodów ciężkiego niedocukrzenia wymagających hospitalizacji. Zapadalność na hipoglikemię wyniosła 2,38%, a ryzyko jej wystąpienia było istotnie wyższe u kobiet niż mężczyzn (1,34% vs 1,04%, p<0,0001). Losową grupę kontrolną (N=7376) dobrano spośród chorych na cukrzycę typu 2, u których nie wystąpiły epizody hipoglikemii. Średni wiek, czas trwania cukrzycy i odsetek mężczyzn w grupie z epizodami ciężkiej hipoglikemii i w odpowiadającej jej grupie kontrolnej (N=2000) był jednakowy i wyniósł odpowiednio 65,2 lat (SD=9,2), 3,75 lat (SD=2,8) i 46,60%. W grupie z lekkimi epizodami niedocukrzenia i odpowiadającej jej grupie kontrolnej (N=5376) średni wiek, czas trwania cukrzycy i odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 62,6 lat (SD=9,6), 5,41 lat (SD=3,1) i 42,63%. W czasie obserwacji udar wystąpił u 1187 badanych, choroba niedokrwienna serca u 1164 pacjentów, zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 3515 osób, a 717 badanych zmarło przed zakończeniem badania. W porównaniu do chorych, u których nie wystąpiły epizody hipoglikemii, w grupie, w której wystąpiły ciężkie i lekkie epizody niedocukrzenia zaobserwowano wyższy współczynnik hospitalizacji (w przeliczeniu na 1000 pacjento-lat) z powodu udaru (27,97 vs 69,05 i 71,73, p<0,0001 dla obu porównań), choroby niedokrwiennej serca (27,96 vs 65,51 i 65,77, p<0,0001 dla obu porównań), hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (16,00 vs 323,36 i 325,79, p<0,0001 dla obu porównań) i ogólnej śmiertelności (14,30 vs 41,04 i 52,28, p<0,0001 dla obu porównań). Ryzyko wystąpienia udaru i choroby niedokrwiennej serca było ponad 2-krotnie wyższe u 62

pacjentów z epizodami hipoglikemii, odpowiednio: HR=2,55; 95% CI=(2,24; 2,90) i HR=2,35; 95% CI=(2,06; 2,68). Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z dowolnej przyczyny było ponad 3-krotnie wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii niż bez tych zdarzeń, odpowiednio: HR=3,19; 95% CI=(2,94; 3,47) i HR=3;49; 95% CI=(3,01; 4,05). Wyniki analizy wieloczynnikowej wskazują, że zarówno lekka, jak i ciężka hipoglikemia stanowią indywidualne czynniki predykcyjne wystąpienia udaru, choroby niedokrwiennej serca, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z dowolnej przyczyny por. Tab. 11 [51]. Tab. 11. Związek pomiędzy hipoglikemią a hospitalizacją związaną z udarem, chorobą niedokrwienną serca, zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i zgonem z dowolnej przyczyny (wyniki modelu wielowymiarowego). lekka hipoglikemia ciężka hipoglikemia Udar Choroba niedokrwienna serca HR; (95% CI) Zdarzenia sercowonaczyniowe Zgon z dowolnej przyczyny 1,92; (1,60; 2,31) 1,76; (1,46; 2,13) 2,21; (1,98; 2,47) 2,70; (2,19; 3,33) 1,64; (1,29; 2,07) 1,63; (1,28; 2,08) 2,26; (1,93; 2,65) 2,18; (1,66; 2,88) Źródło: [51]. 6.2.7 Choroba niedokrwienna serca Celem badania Li 2015 była ocena wpływu objawowych i ciężkich epizodów hipoglikemii oraz nieprawidłowego profilu lipidowego na ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Do badania włączono 6713 pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek i wątroby. Pacjenci stosowali insulinę w schemacie baza-bolus i mieli 18-80 lat. Lekka hipoglikemia definiowana była jako epizod z objawami niedocukrzenia, który wystąpił w ciągu miesiąca przed hospitalizacją, a ciężka hipoglikemia definiowana była jako epizod wymagający pomocy innej osoby w ciągu 3 miesięcy przed hospitalizacją. Lekkie i ciężkie epizody hipoglikemii wystąpiły u odpowiednio 4,53% i 1,19% badanych, zaś choroba niedokrwienna serca u 8,36%. Średni wiek pacjentów w grupie bez hipoglikemii oraz z lekkimi i ciężkimi epizodami wyniósł odpowiednio 56,4 lat (SE=0,13), 55,5 lat (SE=0,60) i 61,5 lat (SE=1,18). Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 3,6 lat (SE=0,05), 5,0 lat (SE=0,25) i 4,4 lat (SE=0,48), zaś odsetek mężczyzn 56,7%, 52,0% i 62,5%. W badaniu zaobserwowano istotny związek pomiędzy występowaniem lekkiej i ciężkiej hipoglikemii a zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, odpowiednio OR=2,64; 95% CI=(1,85; 3,76) i OR=6,59; 95% CI=(3,79; 11,45) [70]. 6.2.8 Miażdżyca W analizie post hoc Mita 2017 analizowano związek pomiędzy częstością występowania epizodów hipoglikemii a zmianą grubości warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną. Do oryginalnego badania włączono 274 pacjentów, a u 104 wystąpiły epizody hipoglikemii w trakcie 104 tygodni obserwacji. Do 63

analizy post hoc włączono 243 pacjentów, dla których dostępne były informacje o grubości warstwy wewnętrznej (IMT, ang. intima-media thickness) tętnicy szyjnej epizody hipoglikemii wystąpiły u 98 badanych (49 leczonych sitagliptyną i 49 leczonych w grupie konwencjonalnej). Średni wiek badanych wyniósł 65,6 lat (SD=9,4) w grupie z epizodami niedocukrzenia i 62,6 lat (SD=10,0) w grupie bez tych zdarzeń. Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 18,6 lat (SD=8,5) i 16,5 lat (SD=8,5), a odsetek mężczyzn 57% i 62%. W analizie post hoc analizowano 6 modeli dotyczących występowania epizodów hipoglikemii oraz 8 modeli dotyczących liczby epizodów hipoglikemii. W modelach tych uwzględniono różne parametry przy korygowaniu. W przypadku średniej zmiany IMT względem wartości początkowej we wszystkich modelach wykazano istotną zależność pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a wartością IMT. Analiza dla maksymalnej wartości IMT w prawej tętnicy oraz dla jednego z modeli dla lewej tętnicy wykazała brak istotnej zależności od występowania epizodów niedocukrzenia. W przypadku pozostałych pięciu modeli dla maksymalnej wartości IMT w lewej tętnicy zależność ta była znacząca. W analizie dot. liczby epizodów hipoglikemii wyróżniono 3 grupy: pacjentów bez epizodów niedocukrzenia, pacjentów z <1 epizodem/miesiąc oraz pacjentów z >1 epizodem na miesiąc. Zaobserwowano istotną zależność pomiędzy średnią zmianą w IMT i maksymalną zmianą w lewej tętnicy, a wzrostem liczby epizodów. W przypadku prawej tętnicy szyjnej istotną zależność uzyskano tylko w jednym z modeli [80]. W publikacji Saremi 2016 analizowano wyniki z badania VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) w celu zbadania czy istnieje zależność pomiędzy występowaniem epizodów poważnej hipoglikemii a progresją miażdżycy tętnic, jak również czy kontrola glikemii miała wpływ na związek pomiędzy hipoglikemią a uwapnieniem naczyń wieńcowych (CAC, ang. coronary artery calcification). Do badania włączono 197 pacjentów, dla których dostępne były wyniki badań tomografii komputerowej. Poważną hipoglikemię definiowano jak epizod ciężki (wymagający pomocy innej osoby) lub udokumentowane stężenie glukozy <50 mg/dl. Średni wiek badanych wyniósł 62 lata (SD=9) i i 60 lat (SD=9), odpowiednio w grupie z epizodami (N=97, w tym 23 ciężkie epizody) lub bez epizodów poważnego niedocukrzenia (N=100). Średni czas trwania cukrzycy wyniósł odpowiednio 14 lat (SD=8) i 11 lat (SD=8), a odsetek mężczyzn w obu grupach był jednakowy i wynosił 93%. Średni czas pomiędzy skanami wyniósł 4,5 roku. Poważna hipoglikemia występowała częściej w grupie z intensywną terapią niż w grupie ze standardowym leczeniem. W badaniu nie zaobserwowano istotnej zależności pomiędzy występowaniem poważnej hipoglikemii a uwapnieniem naczyń wieńcowych w przypadku analizy w całej badanej populacji. Analiza z uwzględnieniem ramion badania wykazała brak znaczącej zależności pomiędzy poważną hipoglikemią a CAC w grupie z intensywną terapią. Natomiast w grupie ze standardowym leczeniem pacjenci z poważnymi epizodami niedocukrzenia mieli istotnie wyższą progresję CAC niż pacjenci, u których epizody hipoglikemii nie wystąpiły (p=0,02). Analiza wrażliwości wykazała również znamienny związek pomiędzy epizodami niedocukrzenia i progresją CAC w grupie z poziomem HbA1c <7,5% (p=0,04) [99]. 64

6.2.9 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowonaczyniowe Prospektywne badanie kohortowe GERODIAB miało na celu oszacowanie 5-letniej zachorowalności i śmiertelności wśród 987 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku 70 lat. Badanie przeprowadzone zostało we Francji. Publikacja Bordier 2015 dotyczy analizy częstości występowania i czynników związanych z hipoglikemią. Co najmniej jeden epizod hipoglikemii w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania wystąpił u 33,6% badanych 29,3% stanowiły epizody umiarkowane, 3,3% epizody ciężkie i 0,6% epizody zakończone śpiączką. Częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych była zbliżona w grupie bez i z epizodami niedocukrzenia. Nie wykazano również wpływu epizodów hipoglikemii na samodzielność pacjentów i ich funkcje poznawcze. Zaobserwowano natomiast zwiększoną częstość występowania zaburzeń depresyjnych u pacjentów z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez epizodów niedocukrzenia: 42% vs 31%, p<0,01. Różnice w wyniku na skali mini-gds (Geriatric Depression Scale) mogą być zarówno przyczyną, jak i skutkiem epizodów hipoglikemii [11]. Celem badania Bedenis 2014 było ocena zależności pomiędzy występowaniem epizodów ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie a zwiększonym ryzykiem późniejszych epizodów makronaczyniowych w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. Analizowano również możliwość pośredniczenia w tym związku stanów zapalnych. Do badania włączono 1066 dorosłych w wieku od 60 do 75 lat mieszkających w Szkocji. Średni wiek badanych wyniósł 67,9 lat (SD=4,2), średni czas trwania cukrzycy 8,1 lat (SD=6,5), a mężczyźni stanowili 51,3% populacji. Wystąpienie co najmniej jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku przed włączeniem do badania odnotowano u 8,2% pacjentów 5,2% doświadczyło od jednego do dwóch epizodów, u 1,5% wystąpiły trzy lub cztery epizody, a 1,5% odnotowało więcej niż cztery zdarzenia niedocukrzenia. Po 4 latach obserwacji u 9,3% badanych wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie makronaczyniowe. Epizod niedokrwienny serca wystąpił u 6,0%, w tym zawał mięśnia sercowego u 3,6%. U 3,9% wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, w tym udar mózgu odnotowano u 3,0% badanych. Analiza regresji logistycznej wykazała istotnie wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń makronaczyniowych (OR=2,11; 95% CI=(1,06; 4,21), p=0,035), choroby niedokrwiennej serca (OR=2,44; 95% CI=(1,13; 5,26), p=0,023) i zawału mięśnia sercowego (OR=4,02; 95% CI=(1,54; 10,48), p=0,004) w przypadku pacjentów, u których wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii w ciągu roku przed włączeniem do badania. Nie zaobserwowano natomiast istotnego związku pomiędzy epizodami ciężkiego niedocukrzenia w wywiadzie a występowaniem zdarzeń mózgowo-naczyniowych (OR=1,01; 95% CI=(0,29; 3,61), p=0,983) i udaru mózgu (OR=0,86; 95% CI=(0,21; 3,56), p=0,836). Analiza z uwzględnieniem wszystkich zdarzeń ciężkiej hipoglikemii (w tym w okresie wcześniejszym niż 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania) wykazała podobne zależności [10]. 6.3 Cukrzyca typu 1 i typu 2 Zidentyfikowano jeden przegląd systematyczny i cztery badania pierwotne przeprowadzone w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. 65

Wyniki zidentyfikowanego przeglądu systematycznego Ojo 2015 wskazują na istotną zależność pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a ryzykiem pogorszenia funkcji poznawczych oraz rozwojem otępienia wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 (nie zidentyfikowano badań analizujących powyższą zależność w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1). Związek pomiędzy występowaniem zdarzeń niedocukrzenia i depresji analizowano w dwóch badaniach Shao 2013 (epizody depresji) i Chevalier 2016 (hospitalizacja z powodu depresji). W obu badaniach wykazano istotny związek pomiędzy analizowanymi czynnikami ryzyko wystąpienia depresji lub hospitalizacji z powodu depresji w grupie z epizodami niedocukrzenia było o odpowiednio 72,6% i 90% wyższe niż w grupie bez zdarzeń hipoglikemii. Ryzyko związane z wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych analizowano w badaniach Chevalier 2016 i Khunti 2014. W pierwszym z badań nie wykazano istotnego związku pomiędzy występowaniem hipoglikemii i zdarzeń sercowo-naczyniowych, przy czym prawdopodobieństwo wystąpienia więcej niż jednego zdarzenia sercowo-naczyniowego było istotnie wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń. W badaniu Khunti 2014 wyniki przedstawiono osobno dla chorych z cukrzycą typu 1 i typu 2. Wyniki wskazują na brak istotnej zależności pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 i chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. W przypadku pozostałych grup wykazano istotnie wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z epizodami hipoglikemii odpowiednio o 61% u chorych z cukrzycą typu 1 i brakiem choroby sercowonaczyniowej w wywiadzie oraz o 60% i 49% u pacjentów z cukrzycą typu 2 (z oraz bez choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie). W badaniu Leong 2016 wykazano ponad 2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca w populacji ze zdarzeniami niedocukrzenia w porównaniu do grupy bez epizodów hipoglikemii. Szczegółowe omówienie zidentyfikowanych badań przedstawiono poniżej. 6.3.1 Funkcje poznawcze i demencja Celem przeglądu systematycznego Ojo 2015 była analiza dwukierunkowego związku pomiędzy cukrzycą a funkcjami poznawczymi i demencją. Do przeglądu włączano badania pierwotne odnoszące się do cukrzycy, otępienia, funkcji poznawczych i leczenia cukrzycy. Ogółem włączono 11 badań, w tym 8 dotyczących ryzyka osłabienia funkcji poznawczych i wystąpienia demencji u pacjentów z cukrzycą. W dwóch badaniach (Lin 2013 i Feinkohl 2014) oceniano związek pomiędzy występowaniem epizodów hipoglikemii a ryzykiem pogorszenia funkcji poznawczych i rozwojem demencji. W obu badaniach (przeprowadzonych w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2) wykazano istotną zależność pomiędzy analizowanymi parametrami [89]. 6.3.2 Depresja i zdarzenia sercowo-naczyniowe Badanie Chevalier 2016 miało na celu oszacowanie kosztów i czasu hospitalizacji związanej z hipoglikemią wśród pacjentów w Belgii. W badaniu analizowano również związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a śmiertelnością szpitalną, występowaniem złamań, depresji i zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa) w ciągu roku. W badaniu wykorzystano dane retrospektywne z 2011 roku, dotyczące 30 710 dorosłych ( 19 lat) pacjentów (43 410 hospitalizacji) z cukrzycą typu 1 lub typu 2. Epizody hipoglikemii wymagające hospitalizacji odnotowano u 7,15% chorych. Analiza danych 66

wykazała wyższą częstość występowania hospitalizacji z powodu depresji wśród osób, u których wystąpiły epizody hipoglikemii (4,64%) w porównaniu do grupy bez epizodów niedocukrzenia (2,48%): OR=1,90; 95% CI=(1,54; 2,35), p<0,001. Podobną zależność zaobserwowano w odniesieniu do liczby zdarzeń w przeliczeniu na pacjento-rok: 0,054 vs 0,028 hospitalizacji związanych z depresją, odpowiednio u pacjentów z i bez hipoglikemii p<0,001. Ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych było zbliżone w obu grupach (7,38% vs 7,33%; OR=0,98; 95% CI=(0,83; 1,16), p=0,801), natomiast prawdopodobieństwo wystąpienia więcej niż jednego zdarzenia sercowo-naczyniowego było wyższe w grupie z epizodami hipoglikemii w porównaniu do grupy bez zdarzeń hipoglikemii: 0,090 vs 0,080 (epizody w przeliczeniu na pacjento-rok), p<0,001 [16]. 6.3.3 Depresja W badaniu Shao 2013 analizowano związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a występowaniem epizodów depresji w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2. Analizę retrospektywną prowadzono z wykorzystaniem danych z okresu od stycznia do grudnia 2008 roku. Do badania włączano dorosłych ( 18 lat) pacjentów z cukrzycą, którzy nie doświadczyli epizodów hipoglikemii lub depresji oraz nie stosowali terapii przeciwdepresyjnej na początku badania. Kryteria włączenia spełniało 923 024 pacjentów, którzy zostali poddani analizie. Średni wiek badanych wyniósł 58,2 lat (SD=14,61) w grupie z epizodami hipoglikemii w trakcie obserwacji oraz 56,9 lat (SD=12,69) w grupie bez zdarzeń niedocukrzenia. Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 55,30% i 55,15%. W trakcie obserwacji epizody hipoglikemii wystąpiły u 2,46% badanych, a epizody depresji u 0,67%. Oszacowane ryzyko wystąpienia depresji w grupie ze zdarzeniami niedocukrzenia było o 78% wyższe niż w grupie bez hipoglikemii: OR=1,78, p<0,001. Po uwzględnieniu współzmiennych ryzyko to oszacowano na 72,6%: OR=1,726; 95% CI=(1,52; 1,96). W badaniu, również w grupie pacjentów z epizodami hipoglikemii, zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienia epizodów depresji wraz ze wzrostem wieku badanych [101]. 6.3.4 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zgon z dowolnej przyczyny Związek pomiędzy epizodami hipoglikemii a występowaniem zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu z dowolnej przyczyny oceniano w badaniu Khunti 2014. Do badania włączano chorych w wieku 30 lat z diagnozą cukrzycy w okresie od 1 stycznia 2001 roku do 31 grudnia 2007 roku. Badanie retrospektywne przeprowadzono w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 (N=3260) i typu 2 (N=10 422). Średni wiek badanych wyniósł 60 lat (SD=15) i 63 lata (SD=13), a odsetek mężczyzn 56,07% i 55,83%, odpowiednio w grupie z cukrzycą typu 1 i typu 2. W trakcie obserwacji epizody niedocukrzenia wystąpiły u odpowiednio 17,6% i 14,0% badanych. Oszacowany iloraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 i epizodami hipoglikemii wyniósł HR=1,51; 95% CI=(0,83; 2,75) i HR=1,61; 95% CI=(1,17; 2,22), odpowiednio u chorych z chorobą sercowonaczyniową w wywiadzie i bez tej choroby. W przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 i epizodami niedocukrzenia oszacowany iloraz ryzyka wyniósł odpowiednio HR=1,60; 95% CI=(1,21; 2,12) i HR=1,49; 95% CI=(1,23; 1,82) [62]. 67

6.3.5 Choroba niedokrwienna serca Celem badania Leong 2016 było ustalenie, czy występowanie hipoglikemii w wywiadzie ma związek z występowaniem choroby niedokrwiennej serca oraz sprawdzenie czy różne ryzyko naczyniowe ma wpływ na ten związek. Badanie prowadzono w USA w okresie od 1 stycznia 2006 roku do 30 czerwca 2012 roku. Do badania włączano 9173 pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2, którzy nie mieli choroby niedokrwiennej serca przed rozpoczęciem badania. Średnia wieku wyniosła 60,67 lat (SD=14,30) w grupie bez hipoglikemii i 58,75 lat (SD=15,50) w grupie z hipoglikemią. Odsetek mężczyzn wyniósł odpowiednio 48,64% i 40,35%. Wcześniejsze epizody hipoglikemii wystąpiły u 3,11% badanych, a jej występowanie było związane z ponad 2-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca: HR=2,15; 95% CI=(1,24; 3,74), p=0,01 [68]. 6.4 Podsumowanie Hipoglikemia związana jest z poważnymi oraz długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi. Liczne badania wskazują na wpływ zdarzeń niedocukrzenia na zwiększone ryzyko powikłań ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub układu sercowonaczyniowego. Zgodnie z wynikami badania Widz 2014 [18], do najczęściej występujących powikłań należą: zgon, poważne powikłania mikro- i makronaczyniowe, choroba niedokrwienna serca, choroby układu pokarmowego i oddechowego oraz choroby skóry (por. rozdz. 4.8). W niniejszej analizie przeprowadzono przegląd systematyczny mający na celu odnalezienie najnowszych (opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat) badań, w których analizowano ww. zależności. Ogółem zidentyfikowano 6 przeglądów systematycznych i 28 badań pierwotnych. Wyniki odnalezionych prac wskazują na: w zakresie wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy: o o demencja: populacja z cukrzycą typu 2: wyniki badań zidentyfikowanych w przeglądzie systematycznym Ojo 2015 i metaanaliza przeprowadzona w opracowaniu Mattishent 2016 wskazują na istotną zależność pomiędzy analizowanymi czynnikami, natomiast wyniki badań odnalezionych w przeglądzie systematycznym Geijselaers 2015 nie są jednoznaczne; wyniki najnowszych badań (Chin 2016, Haroon 2015, Lin 2013, Mehta 2016, Yaffe 2013) wskazują na istotną zależność dla hipoglikemii ogółem, ciężkiej hipoglikemii oraz hipoglikemii wymagającej hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym, jak również na wzrost ryzyka rozwinięcia otępienia wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii (Chin 2016, Lin 2013, Mehta 2016); funkcje poznawcze: populacja z cukrzycą typu 1: badania zidentyfikowane w przeglądzie systematycznym Tonoli 2014 wskazują na istotną zależność pomiędzy liczbą epizodów ciężkiej hipoglikemii ( 3 epizody vs 1-2 epizody) a opóźnieniami w pamięci przestrzennej i synchronizacji u dzieci; wyniki z badania DCCT/EDIC (Nathan 2014) wskazują na brak znamiennej zależności dla epizodów hipoglikemii ogółem, zaś wyniki 68

badania Weinstock 2016 są niejednoznaczne istotną zależność pomiędzy epizodami ciężkiej hipoglikemii wykazano dla części analizowanych testów dot. funkcji poznawczych; populacja z cukrzycą typu 2: badania zidentyfikowane w przeglądzie systematycznym Ojo 2015 wskazują na istotną zależność pomiędzy analizowanymi czynnikami, natomiast badania odnalezione w opracowaniu wtórnym Geijselaers 2015 nie są jednoznaczne; w badaniu Feinkohl 2014 wykazano istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a szybszym pogorszeniem funkcji poznawczych, natomiast w badaniu GERODIAB nie zaobserwowano znamiennego wpływu hipoglikemii ogółem na funkcje poznawcze; o o depresja: populacja z cukrzycą typu 2: badania GERODIAB i Gorska-Ciebiada 2014 wskazują na istotną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem a nastrojem depresyjnym, a badanie Prinz 2017 na znamienną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a depresyjnym nastrojem; populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 (analizowana łącznie): zaobserwowano istotną zależność pomiędzy hipoglikemią a występowaniem epizodów depresji (Shao 2013) i hospitalizacją z powodu depresji (Chavelier 2016); atrofia mózgu i zmiany w istocie białej: populacja z cukrzycą typu 2: nie wykazano istotnej zależności pomiędzy ciężką hipoglikemią a atrofią mózgu i zmianami w istocie białej; w zakresie wpływu hipoglikemii na układ sercowo-naczyniowy: o zdarzenia sercowo-naczyniowe ogółem: populacja z cukrzycą typu 1: wyniki badania Khunti 2014 wskazują na istotną zależność oraz na brak istotnej zależności pomiędzy analizowanymi czynnikami, odpowiednio w grupie bez i z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie; populacja z cukrzycą typu 2: wyniki metaanalizy przeprowadzonej w przeglądzie systematycznym Goto 2013 wskazują na istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a zdarzeniami sercowonaczyniowymi; znamienną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem a analizowanymi zdarzeniami zaobserwowano w badaniach Akhavan 2016, Hsu 2013 i Khunti 2014 (w grupie z oraz bez choroby sercowonaczyniowej w wywiadzie), natomiast w badaniu GERODIAB nie potwierdzono zależności pomiędzy analizowanymi czynnikami; populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 (analizowana łącznie): w badaniu Chevalier 2016 ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowonaczyniowych było zbliżone w grupie z epizodami i bez epizodów hipoglikemii, zaobserwowano natomiast znamiennie wyższe 69

prawdopodobieństwa wystąpienia >1 zdarzenia sercowo-naczyniowego w grupie z epizodami niedocukrzenia; o zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014) zaobserwowano istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast związek ten nie został potwierdzony dla lekkiej hipoglikemii i hipoglikemii ogółem oraz w badaniu CREDIT dla ciężkiej i objawowej hipoglikemii; 70

o poważne niekorzystne zdarzenia sercowe (MACE): o o o udar: populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu EXAMINE wykazano istotną zależność pomiędzy poważną hipoglikemią i hipoglikemią ogółem a MACE; populacja z cukrzycą typu 2: istotną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem a udarem mózgu zaobserwowano w badaniach Hsu 2013 i Nunes 2017; w badaniu Nunes 2017 znamienna zależność potwierdzona została również dla ciężkiej i innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii, wykazano także wzrost ryzyka wystąpienia udaru wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii ogółem; w badaniu Nunes 2017 oraz Bedenis 2014 nie wykazano związku pomiędzy udarami a odpowiednio inną niż ciężka (lekką lub umiarkowaną) oraz ciężką hipoglikemią; niewydolność serca: populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu Nunes 2017 zaobserwowano istotną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem, ciężką i inną niż ciężka (nieokreśloną) hipoglikemią a zastoinową niewydolnością serca, natomiast zależność ta nie została potwierdzona dla innych niż ciężkie (lekkich lub umiarkowanych) epizodów hipoglikemii; w badaniu Nunes 2017 zaobserwowano także wzrost ryzyka wraz ze wzrostem liczby epizodów hipoglikemii ogółem; wyniki badania SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014) wskazują na istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a hospitalizacją z powodu niewydolności serca oraz na brak znamiennego związku dla lekkiej hipoglikemii; zawał mięśnia sercowego: populacja z cukrzycą typu 2: istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a zawałem mięśnia sercowego wykazano w badaniu Bedenis 2014; w badaniu Nunes 2017 znamienna zależność została potwierdzona dla hipoglikemii ogółem oraz ciężkiej i innej niż ciężka (nieokreślonej) hipoglikemii, natomiast analogicznego związku nie zaobserwowano dla zdarzeń innych niż ciężkiej (lekkiej lub umiarkowanej) hipoglikemii; również wyniki badania SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014) wskazują na brak istotnego związku pomiędzy ciężką i lekką hipoglikemią a zawałem mięśnia sercowego; o choroba niedokrwienna serca: populacja z cukrzycą typu 2: w badaniach Bedenis 2014 i Li 2015 zaobserwowano istotną zależność pomiędzy hipoglikemią ogółem oraz lekką lub ciężką hipoglikemią, a zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca; 71

o o o o populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 (analizowana łącznie): w badaniu Leong 2016 wykazano istotną zależność pomiędzy hipoglikemią a chorobą niedokrwienną serca; miażdżyca i uwapnienie naczyń wieńcowych: populacja z cukrzycą typu 1: w badaniu DCCT/EDIC (Fährmann 2015) istotną zależność pomiędzy hipoglikemią a uwapnieniem naczyń wieńcowych wykazano wyłącznie dla jednej z subpopulacji z badania DCCT z poziomem HbA1c <7,5% i epizodami hipoglikemii; pozostałe wyniki wskazują na brak znamiennej zależności pomiędzy analizowanymi czynnikami; populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu Mita 2017 wykazano istotną zależność pomiędzy hipoglikemią a średnią zmianą wartości początkowej grubości warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej, natomiast wyniki uzyskane dla wartości w prawej i lewej tętnicy szyjnej nie były jednoznaczne; w badaniu Saremi 2016 nie wykazano istotnego związku pomiędzy poważną hipoglikemią a uwapnieniem naczyń wieńcowych w całej analizowanej populacji, natomiast znamienny związek zaobserwowano w subpopulacji z poziomem HbA1c <7,5% i standardowym leczeniem; zdarzenia mózgowo-naczyniowe: populacja z cukrzycą typu 2: w badaniach Bedenis 2014 i GERODIAB nie wykazano istotnego związku pomiędzy ciężką hipoglikemią i hipoglikemią ogółem, a zdarzeniami mózgowo-naczyniowymi; zdarzenia makronaczyniowe: populacja z cukrzycą typu 2: w badaniu Bedenis 2014 zaobserwowano istotną zależność pomiędzy ciężką hipoglikemią a występowaniem zdarzeń makronaczyniowych; markery stanu zapalnego we krwi: populacja z cukrzycą typu 1: wyniki badania Kiec-Wilk 2016 wskazują na istotną zależność pomiędzy liczbą epizodów hipoglikemii a poziomem markerów sicam, svcam, se-selectin, IL-6. W przypadku badań, w których oszacowano ryzyko dla związku pomiędzy hipoglikemią a analizowanymi zdarzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub zdarzeniami związanymi z układem sercowo-naczyniowym, uzyskane wartości (zarówno istotne, jak i nie istotne statystycznie) przedstawiono w Tab. 12 (populacja z cukrzycą typu 1), Tab. 13 (populacja z cukrzycą typu 2) i Tab. 14 (populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowana łącznie). Przy interpretacji powyższych wyników należy mieć na uwadze różnice występujące pomiędzy badaniami związane zarówno z charakterystyką pacjentów włączonych do poszczególnych badań (np. wiek, czas trwania cukrzycy, struktura płci, stosowane leczenie przeciwcukrzycowe, choroby współistniejące), jak również z przyjętą w nich definicją poszczególnych typów hipoglikemii. Jednoznaczne potwierdzenie lub wykluczenie związku 72

pomiędzy epizodami hipoglikemii a powikłaniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub układu sercowo-naczyniowego na podstawie wyników odnalezionych badań nie jest możliwe. Należy natomiast zwrócić szczególną uwagę na te zdarzenia, dla których zidentyfikowano co najmniej jedno badanie potwierdzające istotną zależność od występowania epizodów hipoglikemii. Dla zdarzeń tych istnieje potrzeba prowadzenia dalszych badań oraz przeprowadzenia metaanaliz oceniających związek z hipoglikemią i uwzględniających również badania starsze niż pochodzące z ostatnich 5 lat. 73

Tab. 12. Powikłania hipoglikemii zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 1). Badanie Liczba pacjentów Porównanie Wynik analizy Potwierdzona zależność Zdarzenia sercowo-naczyniowe Khunti 2014 3260 hipoglikemia vs brak hipoglikemii brak choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie: HR=1,61; 95% CI=(1,17; 2,22) Uwapnienie naczyń wieńcowych (CAC 100 w skali Agatston) Fährmann 2015 1205 hipoglikemia* vs brak hipoglikemii HbA1c <7,5%: RR=1,30; 95% CI=(1,04; 1,64), p=0,02 Niepotwierdzona zależność Zdarzenia sercowo-naczyniowe Khunti 2014 3260 hipoglikemia vs brak hipoglikemii choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie: HR=1,51; 95% CI=(0,83; 2,75) Uwapnienie naczyń wieńcowych (CAC 100 w skali Agatston) Fährmann 2015 1205 hipoglikemia* vs brak hipoglikemii cała populacja: RR=1,13; 95% CI=(0,97; 1,32), p=0,11 95% CI 95% przedział ufności; hipoglikemia vs brak hipoglikemii RR=1,12; 95% CI=(0,99; 1,29), p=0,093 HbA1c <7,5%: RR=1,34; 95% CI=(1,07; 1,68), p=0,009 HbA1c 7,5%: RR=1,03; 95% CI=(0,86; 1,23), p=0,76 cała populacja: RR=1,08; 95% CI=(0,95; 1,23), p=0,213 HbA1c <7,5%: RR=1,19; 95% CI=(0,95; 1,50), p=0,12 HbA1c 7,5%: RR=1,05; 95% CI=(0,90; 1,23), p=0,51 74

HR iloraz ryzyka; RR ryzyko względne; * częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu DCCT; model korygowany o stosowane leczenie, skurczowe ciśnienie krwi, cholesterol LDL, BMI, palenie, występowanie neuropatii na początku badania, czas trwania cukrzycy na początku badania, epizody hipoglikemii na początku badania, ośrodek, w którym wykonano tomografię komputerową, występowanie retinopatii na początku badania, szybkość wydalania albuminy; model korygowany o wiek na początku badania, płeć; częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii w badaniu EDIC. 75

Tab. 13. Powikłania hipoglikemii zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 2). Badanie Liczba pacjentów Porównanie Wynik analizy Potwierdzona zależność Demencja Mattishent 2016 (przegląd systematyczny) Metaanaliza 5 badań hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=1,68; 95% CI=(1,45; 1,95), p<0,00001 Mehta 2016 53 055 hipoglikemia ( 1 epizod) vs brak hipoglikemii HR=1,27; 95% CI=(1,06; 1,51) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii HR=1,26; 95% CI=(1,03; 1,54) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii HR=1,50; 95% CI=(1,09; 2,08) Chin 2016 1957 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,689; 95% CI=(1,080; 6,694) hipoglikemia (1 epizod) vs hipoglikemia (2 epizody) Haroon 2015 225 045 hipoglikemia ( 1 epizod wymagający hospitalizacji) vs brak hipoglikemii HR=4,065; 95% CI=(1,099;15,039), p=0,0356 HR=1,73; 95% CI=(1,62; 1,84) Lin 2013 15 404 hipoglikemia vs brak hipoglikemii RR=1,60; 95% CI=(1,19; 2,14), p=0,003 Yaffe 2013 783 hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,09; 95% CI=(1,00; 4,35) Obniżenie funkcji poznawczych Feinkohl 2014 831 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=2,04; 95% CI=(1,25-3,31), p=0,004 Nastrój depresyjny Gorska-Ciebiada 2014 276 hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=1,85; 95% CI=(1,12; 3,04), p=0,016 Prinz 2017 17 563 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=1,46; 95% CI=(1,15; 1,85), p<0,05 Zdarzenia sercowo-naczyniowe ogółem Goto 2013 (przegląd systematyczny) 903 510 (metaanaliza 6 badań) ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii RR=2,05; 95% CI=(1,74; 2,42), p<0,001 Akhavan 2016 120 hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=7,41; 95% CI=(2,15; 25,47), p<0,001 Khunti 2014 10 422 hipoglikemia vs brak hipoglikemii choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie: HR=1,60; 95% CI=(1,21; 2,12) 76

brak choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie: HR=1,49; 95% CI=(1,23; 1,82) Hsu 2013* 9220 & hipoglikemia (ogółem) vs brak hipoglikemii HR=3,19; 95% CI=(2,94; 3,47) Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych SAVOR-TIMI 53 (Cavender 2014) Poważne niekorzystne zdarzenia sercowe lekka hipoglikemia vs brak hipoglikemii ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii analiza wieloczynnikowa: HR=2,21; 95% CI=(1,98; 2,47) analiza wieloczynnikowa: HR=2,26; 95% CI=(1,93; 2,65) 16 492 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=1,81; 95% CI=(1,06; 2,87), p=0,02 EXAMINE 5380 poważna hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,42; 95% CI=(1,27; 4,60), p=0,007 Udar mózgu hipoglikemia ( 1 epizod) vs brak hipoglikemii HR=1,38; 95% CI=(1,05; 1,80), p=0,019 Hsu 2013 9220 & hipoglikemia (ogółem) vs brak hipoglikemii HR=2,55; 95% CI=(2,24; 2,90) lekka hipoglikemia vs brak hipoglikemii ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii analiza wieloczynnikowa: HR=1,92; 95% CI=(1,60; 2,31) analiza wieloczynnikowa: HR=1,64; 95% CI=(1,29; 2,07) Nunes 2017 143 635 hipoglikemia (ogółem; 1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,44; 95% CI=(1,35; 1,54) hipoglikemia (ogółem; 2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,50; 95% CI=(1,36; 1,67) hipoglikemia (ogółem; 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,57; 95% CI=(1,44; 1,72) ciężka hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,43; 95% CI=(1,30; 1,57) ciężka hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,33; 95% CI=(1,13; 1,55) ciężka hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,47; 95% CI=(1,28; 1,70) inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,38; 95% CI=(1,29; 1,48) 77

Zastoinowa niewydolność serca inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,41; 95% CI=(1,25; 1,59) RR=1,25; 95% CI=(1,09; 1,42) Nunes 2017 143 635 hipoglikemia (ogółem; 1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,45; 95% CI=(1,38; 1,52) hipoglikemia (ogółem; 2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,49; 95% CI=(1,38; 1,61) hipoglikemia (ogółem; 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,71; 95% CI=(1,60; 1,83) ciężka hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,63; 95% CI=(1,53; 1,74) ciężka hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,60; 95% CI=(1,43; 1,79) ciężka hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,58; 95% CI=(1,42; 1,75) inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=0,68; 95% CI=(0,50; 0,92) RR=1,32; 95% CI=(1,25; 1,39) RR=1,35; 95% CI=(1,23; 1,47) RR=1,28; 95% CI=(1,16; 1,41) SAVOR-TIMI 53 16 492 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=1,80; 95% CI=(1,04; 2,89), p=0,02 (Cavender 2014)^ Zawał mięśnia sercowego Bedenis 2014 1066 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=4,02; 95% CI=(1,54; 10,48), p=0,004 Nunes 2017 # 143 635 hipoglikemia (ogółem; 1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,47; 95% CI=(1,37; 1,58) hipoglikemia (ogółem; 2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,39; 95% CI=(1,24; 1,57) hipoglikemia (ogółem; 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,49; 95% CI=(1,34; 1,65) ciężka hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=1,54; 95% CI=(1,39; 1,70) ciężka hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,40; 95% CI=(1,18; 1,66) 78

Choroba niedokrwienna serca ciężka hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,44; 95% CI=(1,23; 1,68) inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii inna niż ciężka (nieokreślona) hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii RR=1,36; 95% CI=(1,26; 1,47) RR=1,16; 95% CI=(1,01; 1,34) RR=1,18; 95% CI=(1,02; 1,38) Bedenis 2014 1066 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=2,44; 95% CI=(1,13; 5,26), p=0,023 Li 2015 6713 lekka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=2,64; 95% CI=(1,85; 3,76) ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=6,59; 95% CI=(3,79; 11,45) Hsu 2013 9220 & hipoglikemia (ogółem) vs brak hipoglikemii HR=2,35; 95% CI=(2,06; 2,68) Zdarzenia makronaczyniowe lekka hipoglikemia vs brak hipoglikemii ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii analiza wieloczynnikowa: HR=1,76; 95% CI=(1,46; 2,13) analiza wieloczynnikowa: HR=1,63; 95% CI=(1,28; 2,08) Bedenis 2014 1066 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=2,11; 95% CI=(1,06; 4,21), p=0,035 Niepotwierdzona zależność Demencja Mehta 2016 53 055 hipoglikemia ( 1 epizod) vs brak hipoglikemii analiza wrażliwości: HR=0,91; 95% CI=(0,73; 1,14) Zdarzenia mózgowo-naczyniowe Bedenis 2014 1066 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=1,01; 95% CI=(0,29; 3,61), p=0,983 Udar mózgu Bedenis 2014 1066 ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=0,86; 95% CI=(0,21; 3,56), p=0,836 Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 2999 hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=0,73; 95% CI=(0,41; 1,27) 79

CREDIT (Freemantle 2016) Zastoinowa niewydolność serca ciężka hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=1,10; 95% CI=(0,34; 3,57) Nunes 2017 143 635 inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii Udar mózgu inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii Nunes 2017 143 635 inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii Zawał mięśnia sercowego inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (2 epizody) vs brak hipoglikemii inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia ( 3 epizody) vs brak hipoglikemii Nunes 2017 143 635 inna niż ciężka (lekka lub umiarkowana) hipoglikemia (1 epizod) vs brak hipoglikemii RR=0,87; 95% CI=(0,41; 1,82) RR=0,99; 95% CI=(0,32; 3,07) RR=1,02; 95% CI=(0,73; 1,44) RR=1,11; 95% CI=(0,41; 2,95) RR=0,69; 95% CI=(0,10; 4,91) RR=1,18; 95% CI=(0,83; 1,68) 95% CI 95% przedział ufności; HR iloraz ryzyka; OR iloraz szans; RR ryzyko względne; * hospitalizacja z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych; hospitalizacja z powodu choroby niedokrwiennej; hospitalizacja z powodu udaru mózgu; ^ hospitalizacja z powodu niewydolności serca; pominięto dane dotyczące pacjentów, u których demencja, zgon lub cenzurowanie wystąpi-ło w ciągu roku od pierwszego epizodu hipoglikemii; & wśród 77 611 pacjentów w bazie danych zidentyfikowano 1844 chorych z hipoglikemią ogółem i odpowiadającą im grupą kontrolną obejmującą 5376 osób oraz 500 pacjentów z ciężką hipoglikemią i odpowiadającą im grupą kontrolną obejmującą 2000 osób; # ostry zawał mięśnia sercowego. 80

Tab. 14. Powikłania hipoglikemii zestawienie wyników badań (populacja z cukrzycą typu 1 i typu 2 łącznie). Badanie Liczba pacjentów Porównanie Wynik analizy Potwierdzona zależność Depresja Shao 2013 923 024 hipoglikemia vs brak hipoglikemii analiza podstawowa: OR=1,78, p<0,001 analiza z uwzględnieniem współzmiennych : OR=1,726; 95% CI=(1,52; 1,96) Chevalier 2016* 30 710 (43 410 hospitalizacji) hipoglikemia (wymagająca hospitalizacji) vs brak hipoglikemii OR=1,90; 95% CI=(1,54; 2,35), p<0,001 Choroba niedokrwienna serca Leong 2016 9173 hipoglikemia vs brak hipoglikemii HR=2,15; 95% CI=(1,24; 3,74), p=0,01 Niepotwierdzona zależność Zdarzenia sercowo-naczyniowe Chevalier 2016 30 710 (43 410 hospitalizacji) hipoglikemia vs brak hipoglikemii OR=0,98; 95% CI=(0,83; 1,16), p=0,801 95% CI 95% przedział ufności; HR iloraz ryzyka; OR iloraz szans; * hospitalizacja z powodu depresji; analiza uwzględniała: skalę Charlson Comorbidity Index, płeć, grupę wiekową, region, terapię przeciwcukrzycową. 81

7 Koszty hipoglikemii i jej powikłań Koszty hipoglikemii i jej powikłań w Polsce analizowano w oparciu o dostępne dane Narodowego Funduszu Zdrowia oraz na podstawie opracowań zidentyfikowanych w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego literatury por. rozdz. 8. W przypadku kosztów przedstawionych w EUR przyjęto 1 EUR = 4,31 PLN [83]. 7.1 Koszty całkowite Zgodnie z danymi NFZ, w 2016 roku odnotowano 2242 epizody hipoglikemii wymagające hospitalizacji w ramach JGP K35 Cukrzyca z powikłaniami i inne stany hipoglikemiczne, w tym: 1074 epizodów hipoglikemii nieokreślonej, 649 epizodów innych hipoglikemii, 519 epizodów polekowej hipoglikemii bez śpiączki. Całkowity koszt poniesiony na ww. hospitalizacje wyniósł 5 265 337 PLN [84]. Jak wspomniano w rozdz. 5.1, częstość występowania ciężkich hipoglikemii w Polsce (raportowana w systemie NFZ) może być zaniżona tym samym rzeczywisty koszt związany z hospitalizacjami z powodu hipoglikemii jest prawdopodobnie znacznie wyższy. Na wyższe koszty leczenia hipoglikemii w Polsce wskazują również wyniki analiz Widz 2014 i Jakubczyk 2016. W badaniu Widz 2014 analizowano koszty związane z leczeniem hipoglikemii w Polsce i czterech innych krajach Europy Środkowej (Chorwacji, Czechach, Słowenii i Węgrzech). W analizie wyróżniono trzy kategorie epizodów ciężkiej hipoglikemii: nisko kosztochłonne (pomoc osoby bez przygotowania medycznego), średnio kosztochłonne (pomoc osoby z przygotowaniem medycznym), wysoko kosztochłonne (pomoc personelu medycznego i hospitalizacja). Koszt procedur jednostkowych wyceniono w oparciu o średnie wyceny świadczeń udzielanych w ramach specjalistycznej opieki ambulatoryjnej i szpitalnej w danym kraju. Dane odnoszące się do częstości występowania zdarzeń hipoglikemii pochodziły z przeglądu systematycznego badań dla poszczególnych leków przeciwcukrzycowych oraz udziału tych leków w rynku w każdym z krajów. Osobno uwzględniono bezpośrednie koszty medyczne (oceniane z perspektywy płatnika publicznego) oraz koszty pośrednie związane z utraconą produktywnością na skutek nieobecności w pracy. Całkowite koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce oszacowano na 31 004 tys. PLN, a koszt w przeliczeniu na jednego pacjenta wyniósł 17,07 PLN. Koszty te są znacznie wyższe w porównaniu do innych krajów Europy Środkowej por. Tab. 15 [18]. W tabeli przedstawiono również informacje o liczbie mieszkańców poszczególnych krajów w 2016 roku [106] oraz wyznaczony koszt całkowity w przeliczeniu na tysiąc mieszkańców. Najwyższy koszt całkowity w przeliczeniu na tysiąc mieszkańców występuje na Słowenii (331,3 EUR), a najniższy na Węgrzech (109,1 EUR). 82

Tab. 15. Koszty całkowite w badaniu Widz 2014. Chorwacja Czechy Polska Słowenia Węgry Koszt całkowity [EUR] 456 920 2 172 757 7 193 459 684 180 1 070 796 Liczba mieszkańców (2016) 4 170 600 10 561 630 37 948 020 2 064 840 9 817 960 Koszt/ tys. mieszkańców [EUR] 109,6 205,7 189,6 331,3 109,1 Źródło: [18]. W analizie Jakubczyk 2016 szacowano całkowite roczne (bezpośrednie i pośrednie) koszty ciężkich epizodów hipoglikemii w Polsce i ośmiu innych krajach europejskich: Bułgarii, Chorwacji, Czechach, Grecji, Hiszpanii, Macedonii, Słowenii i na Węgrzech. Do obliczeń wykorzystano dane epidemiologiczne, strukturę leczenia, zużycie zasobów związane z ciężkimi epizodami niedocukrzenia oraz koszty jednostkowe. Ciężką hipoglikemię definiowano jako epizod niskiego poziomu glikemii, w wyniku którego chory wymaga pomocy osoby trzeciej. W zależności od sposobu postępowania w analizie wyróżniono trzy kategorie ciężkich epizodów hipoglikemii: wymagające hospitalizacji, wymagające profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji), nie wymagające profesjonalnej pomocy medycznej. Całkowite koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce oszacowano na 87 044 tys. PLN, a koszt w przeliczeniu na jednego pacjenta wyniósł 48,01 PLN. Całkowite koszty leczenia epizodów ciężkiej hipoglikemii były wyższe jedynie w Hiszpanii, w pozostałych krajach koszty te były znacznie niższe por. Tab. 16 [57]. W tabeli przedstawiono również informacje o liczbie mieszkańców poszczególnych krajów w 2016 roku [106] oraz wyznaczony koszt całkowity w przeliczeniu na tysiąc mieszkańców. Najwyższy koszt całkowity w przeliczeniu na tysiąc mieszkańców występuje w Hiszpanii (1258,1 EUR), a najniższy w Macedonii (182,6 EUR). Tab. 16. Koszty całkowite w badaniu Jakubczyk 2016. Koszt całkowity [EUR] Liczba mieszkańców (2016) Koszt/ tys. mieszkańców [EUR] Bułgaria 2 385 765 7 127 820 334,7 Chorwacja 1 538 798 4 170 600 369,0 Czechy 8 285 141 10 561 630 784,5 Grecja 4 326 674 10 746 740 402,6 Hiszpania 58 429 684 46 443 960 1258,1 Macedonia 379 951 2 081 210 182,6 Polska 20 195 923 37 948 020 532,2 Słowenia 1 608 041 2 064 840 778,8 Węgry 5 108 801 9 817 960 520,4 Źródło: [57]. 83

Całkowite koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce oszacowane w opracowaniu Jakubczyk 2016 są około trzykrotnie wyższe niż koszty oszacowane w analizie Widz 2014. Ze względu na brak dostępu do pełnego tekstu publikacji Widz 2014 (wyniki cytowano na podstawie opracowania Cukrzyca Ukryta Pandemia. Sytuacja w Polsce, Edycja 2014) nie ma możliwości zidentyfikowania źródła różnic. 7.2 Koszty epizodów hipoglikemii Koszty związane z epizodami hipoglikemii uzależnione są od stopnia ciężkości poszczególnych epizodów im cięższy epizod, tym wyższe koszty. Zależność tę potwierdzono w różnych badaniach. Analiza ekspercka dotycząca kosztów leczenia przeprowadzona w Czechach wykazała, jak zmienia się koszt epizodu hipoglikemii wraz z jego nasileniem: średni całkowity koszt leczenia lekkiej, umiarkowanej i ciężkiej hipoglikemii wyniósł odpowiednio 6,56 EUR, 127,66 EUR i 893,521 EUR [64]. W analizie dotyczącej kosztów leczenia hipoglikemii wśród chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 w USA oszacowany bezpośredni koszt epizodu hipoglikemii wyniósł: 11 USD, 66 USD i 1161 USD odpowiednio dla lekkich lub umiarkowanych epizodów, epizodów ciężkiej hipoglikemii niewymagających i wymagających pomocy medycznej. Analogiczne koszty pośrednie wyniosły odpowiednio 11 USD, 176 USD i 579 USD [27]. Lekkie lub umiarkowane epizody hipoglikemii, których leczenie polega zwykle na szybkim spożyciu 10-20 g glukozy (np. w postaci żelu, tabletek zawierających glukozę, słodkiego napoju), nie generują wysokich kosztów. Ponadto, koszt ten ponoszony jest zwykle wyłącznie przez chorego i jest trudny do wiarygodnego oszacowania. W ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego zidentyfikowano jedną pracę, w której oceniano koszt lekkich lub umiarkowanych epizodów w warunkach polskich oszacowany miesięczny koszt wyniósł ok. 172,40 PLN (Widz 2012). Zgodnie z definicją, ciężkie epizody wymagają pomocy osób trzecich, a niekiedy również hospitalizacji. Sposób postępowania przy leczeniu epizodów ciężkiego niedocukrzenia ma realny wpływ na ponoszone koszty. Kategorie epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności od sposobu postępowania analizowano w publikacji Jakubczyk 2015. Celem analizy było określenie zużycia zasobów związanych z epizodami ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 poprzez przegląd literatury oraz metaanalizę wyników. W publikacji wyróżniono trzy kategorie epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności od sposobu postępowania: wymagające hospitalizacji, wymagające profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji) oraz niewymagające profesjonalnej pomocy medycznej. Nie wykazano znaczących różnic pomiędzy poszczególnymi kategoriami dla cukrzycy typu 1 i typu 2, dlatego wyniki połączono. Otrzymane wyniki wskazują, że większość (67,73%) epizodów ciężkiej hipoglikemii nie wymagało profesjonalnej pomocy medycznej, a hospitalizacja była konieczna w około 9,97% przypadków. Wyniki z badania Jakubczyk 2015 przedstawiono w tabeli poniżej por. Tab. 17 [58]. 84

Tab. 17. Struktura epizodów ciężkiej hipoglikemii (95% CI). nie wymagające profesjonalnej pomocy medycznej Cukrzyca typu 1 67.78% (59.51%; 74.81%) Cukrzyca typu 2 65.18% (49.22%; 77.47%) Oszacowanie łączne 67.73% (59.68%; 74.42%) epizody ciężkiej hipoglikemii wymagające profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji) 23.61% (17.06%; 30.67%) 19.54% (9.20%; 32.75%) 22.30% (16.35%; 29.04%) wymagające hospitalizacji 8.61% (4.91%; 13.84%) 15.28% (6.59%; 27.61%) 9.97% (6.06%; 15.08%) Źródło: [58]. Badania zidentyfikowane w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego literatury wskazują, że koszt epizodu ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji wynosi od 117,18 PLN (Hałdaś 2015) do 2438,64 PLN (Jakubczyk 2016). Epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji) generuje koszt 242,27 PLN (Jakubczyk 2016), a koszt epizodu niewymagającego profesjonalnej pomocy to 20,52 PLN (Jakubczyk 2016). Wyższy koszt epizodu niewymagającego hospitalizacji oszacowano w badaniu Rutkowski 2015 wyniósł on 815 PLN. 7.3 Koszty pośrednie i bezpośrednie Zwykle największy udział w całkowitym koszcie epizodu hipoglikemii stanowią koszty bezpośrednie. Udział kosztów pośrednich (związanych głównie z utraconą produktywnością) zmienia się wraz z nasileniem ciężkości epizodów. We wspomnianej powyżej analizie eksperckiej dotyczącej kosztów leczenia hipoglikemii w Czechach, koszty pośrednie stanowiły ok. 24% i 14,9% całkowitych kosztów leczenia odpowiednio umiarkowanej i ciężkiej hipoglikemii. Całkowite koszty pośrednie oszacowano na 4,6 mln EUR, co stanowiło ok 1,32% wszystkich kosztów [64]. W analizie Foos 2015 udział kosztów pośrednich w kosztach całkowitych wyniósł 50%, 73% i 33% odpowiednio dla epizodów lekkich lub umiarkowanych, ciężkich niewymagających i wymagających pomocy medycznej [27]. Publikacje dotyczące kosztów hipoglikemii w Polsce wskazują, że koszty pośrednie stanowią od 4,55% (Widz 2012) do 25,89% (Widz 2014) całkowitych kosztów związanych z epizodami ciężkiej hipoglikemii. W badaniu Widz 2014 szacowano całkowite roczne koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w Polsce w zależności od stopnia ich kosztochłonności. Wyniki przedstawiono w Tab. 18. Zgodnie z analizą koszty bezpośrednie wyniosły ok. 23 mln PLN, a koszty pośrednie ok. 8 mln PLN. 85

Tab. 18. Koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w analizie Widz 2014. bezpośrednie Koszty [PLN] pośrednie nisko kosztochłonne 3 134 504 3 940 896 średnio kosztochłonne 14 596 061 2 419 539 wysoko kosztochłonne 5 247 645 1 665 169 ŁĄCZNIE 22 978 209 8 025 599 31 003 808 Źródło: [18]. Roczne koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w Polsce (i 8 innych krajach europejskich) szacowano również w analizie Jakubczyk 2016. Koszty bezpośrednie oszacowano na podstawie specyficznych dla danego kraju informacji dot. zużycia zasobów dla każdej z kategorii epizodów oraz odpowiadających im cen jednostkowych. W analizie pominięto koszty, które trudno było przypisać do epizodów hipoglikemii, a które mają marginalny wpływ na koszty całkowite. Koszty pośrednie wyznaczono dla osób w wieku produkcyjnym, tj. od 20 do 64 lat, w oparciu o liczbę utraconych dni produktywności (z uwzględnieniem współczynnika aktywności zawodowej) i przy założeniu 21 dni roboczych w ciągu miesiąca (dla każdego kraju) oraz z uwzględnieniem średniego miesięcznego wynagrodzenia w danym kraju. Całkowite koszty pośrednie i bezpośrednia dla Polski przedstawiono w Tab. 19. Zgodnie z analizą całkowity koszt bezpośredni leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce, w przeliczeniu na jednego pacjenta, wyniósł 40,43 PLN, a ogólne koszty społeczne wyniosły 48,01 PLN. Tab. 19. Koszty pośrednie i bezpośrednie leczenia ciężkich epizodów hipoglikemii w analizie Jakubczyk 2016. bezpośredni Koszt [PLN] * pośredni epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji 57 270 197,07 10 261 551,38 epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji) epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej 12 724 818,92 1 191 075,70 3 273 108,65 2 323 687,32 ŁĄCZNIE 73 268 124,59 13 776 314,40 87 044 438,99 Źródło: [57]. Epizody hipoglikemii związane są z utratą lub obniżeniem produktywności. W przypadku epizodów wymagających pomocy osób trzecich utrata lub obniżenie produktywności może wystąpić zarówno u chorego, jak i jego opiekuna. W badaniu Rutkowski 2015 oszacowano, że epizod hipoglikemii niewymagający hospitalizacji związany jest z utratą 4,2 dnia pracy w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia epizodu. Zgodnie z oszacowaniami Widz 2012, hipoglikemia stanowi przyczynę utraty ok. 3,85 godz. pracy w ciągu miesiąca. Miesięczny 86

koszt absenteizmu w przeliczeniu na jednego chorego wynosi zatem 70,12 PLN w przypadku oszacowań w oparciu o PKB lub 73,23 PLN w przypadku oszacowań na podstawie utraconych zarobków. Ponad połowa badanych (52,38%) odnotowała również spadek wydajności, średnio o 44,09%. Oszacowane koszty prezenteizmu (w przeliczeniu na pacjenta i na epizod) wyniosły 64,13 PLN i 66,93 PLN, odpowiednio dla oszacowań na podstawie PKB i utraconych zarobków. Oszacowana przez autorów Hałdaś 2015 liczba dni utraconej produktywności w ciągu roku (wynikająca z epizodów ciężkiej hipoglikemii) jest niższa i wynosi 2,62 dnia. Przy uwzględnieniu 224 dni pracujących w ciągu roku oraz średniego rocznego wynagrodzenia wynoszącego 43 800,72 PLN, oszacowany pośredni roczny koszt związany z epizodami ciężkiej hipoglikemii wyniósł 512,31 PLN. W analizie Jakubczyk 2016 wyznaczono liczbę dni utraconej produktywności dla trzech kategorii epizodów. Wyniosły one 0,22, 0,34 i 6,6 dnia, odpowiednio dla epizodów niewymagających profesjonalnej pomocy medycznej, wymagających profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji i wymagających hospitalizacji. W opracowaniu przyjęto, że liczba dni roboczych w ciągu miesiąca wynosi 21, a oszacowany koszt pośredni jednego epizodu ciężkiej hipoglikemii wyniósł 58,49 PLN. Według danych NFZ, w 2016 roku odnotowano 2242 epizody hipoglikemii wymagających hospitalizacji w ramach JGP K35 Cukrzyca z powikłaniami i inne stany hipoglikemiczne, a mediana czasu hospitalizacji wyniosła 6 dni [84]. Przy założeniu 224 dni roboczych w ciągu roku [44] oraz przeciętnego miesięcznego wynagrodzenia wynoszącego 4047,21 PLN [36] każdy epizod hospitalizacji związany był z utratą ok. 1300,89 PLN. Tym samym oszacowany całkowity koszt pośredni związany z hospitalizacją z powodu hipoglikemii w Polsce wyniósł w 2016 roku 2 916 595 PLN. Jak wspomniano w rozdz. 5.1, częstość występowania ciężkich hipoglikemii raportowana w systemie NFZ może być zaniżona, a zatem również związany z nimi i oszacowany powyżej koszt pośredni jest prawdopodobnie znacznie wyższy. 7.4 Pacjenci w podeszłym wieku W niniejszej analizie wyznaczono koszty leczenia hipoglikemii wśród pacjentów w podeszłym wieku. Do oszacowań wykorzystano dane przedstawione w opracowaniu Jakubczyk 2016 [57]. Założono, że koszt leczenia lekkich lub umiarkowanych epizodów hipoglikemii jest ponoszony wyłącznie przez chorego i tym samym trudny do wiarygodnego oszacowania, w związku z czym został pominięty. Wyznaczono zatem wyłącznie koszt związany z ciężkimi epizodami hipoglikemii wśród osób w wieku co najmniej 65 lat. Odsetek pacjentów z cukrzycą typu 1 wynosi 6,30%, a odsetek osób w wieku 65 lat odpowiednio 16,35% i 52,73% wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Przyjmując, że w Polsce jest 1 813 255 chorych na cukrzycę, oszacowana liczba chorych w wieku co najmniej 65 lat wynosi 914 571. Po uwzględnieniu struktury rynku leków przeciwcukrzycowych w Polsce oraz średniej rocznej liczby epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności od stosowanego leczenia, oszacowano liczbę epizodów ciężkiego niedocukrzenia ogółem i w analizowanej subpopulacji. Liczba epizodów ciężkiej hipoglikemii oszacowana dla całej populacji wyniosła 236 066 epizodów, a dla pacjentów 65 lat wyniosła 96 899 (41,05%). Wartość ta jest zbliżona do średniego odsetka wynikającego ze struktury zapadalności rejestrowanej wg wieku i zamieszkania pacjenta (por. Rys. 6). Wyznaczony przez autorów opracowania Jakubczyk 2016 całkowity koszt ponoszony na leczenie ciężkiej hipoglikemii w Polsce wyniósł ok. 87 044 tys. PLN, a zatem koszt leczenia 87

epizodów ciężkiego niedocukrzenia w Polsce w populacji pacjentów w podeszłym wieku wynosi 35 729 tys. PLN. Według danych Głównego Urzędu Statystycznego, odsetek pacjentów w wieku 65 lat w 2013 roku wyniósł 14,74%. Zgodnie z Prognozą ludności na lata 2014-2015 opracowaną przez GUS, odsetek ten będzie w kolejnych latach wzrastał, a w 2050 roku wyniesie 32,69% [40]. Zakładając konserwatywnie, że zapadalność i zachorowalność na cukrzycę w Polsce w tym okresie nie wzrośnie (zgodnie z danymi IDF oczekiwany jest wzrost liczby chorych na cukrzycę w kolejnych latach), można oczekiwać ponad dwukrotnego wzrostu liczby chorych w wieku 65 lat z cukrzycą w Polsce. Tym samym oszacowane koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii w Polsce w grupie pacjentów w wieku 65 lat również wzrosną ponad 2-krotnie i będą wynosić ok. 79,3 mln PLN. 7.5 Podsumowanie Stopień ciężkości hipoglikemii jest głównym czynnikiem determinującym koszty jej leczenia im cięższy epizod tym wyższy koszt. Lekkie lub umiarkowane zdarzenia niedocukrzenia nie generują znacznych kosztów i do ich leczenia zwykle wystarczy spożycie 10-20 g glukozy. Zgodnie z wynikami badania Widz 2012, oszacowny miesięczny koszt leczenia tych zdarzeń w Polsce wynosi ok. 172,40 PLN. Ciężkie epizody hipoglikemii (zgodnie z definicją) wymagają pomocy osoby trzeciej, a w niektórych przypadkach również pomocy medycznej, w tym hospitalizacji. Sposób postępowania przy leczeniu ciężkich zdarzeń niedocukrzenia wpływa w sposób znaczący na całkowite koszty leczenia hipoglikemii. Zgodnie z wynikami badania Jakubczyk 2016 koszt leczenia epizodu ciężkiej hipoglikemii niewymagającego profesjonalnej pomocy medycznej i wymagającego profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji oszacowano na odpowiednio 20,52 PLN i 242,27 PLN. Oszacowany w badaniu Rutkowski 2015 koszt epizodu niewymagającego hospitalizacji wynosi 815 PLN. Koszt epizodu wymagającego hospitalizacji wynosi od 117,18 PLN (Hałdaś 2015) do 2438,64 PLN (Jakubczyk 2016). Oszacowany roczny koszt leczenia hipoglikemii (w tym jej powikłań) w Polsce wynosi od 31 004 tys. PLN do 87 044 tys. PLN. Największy udział mają koszty bezpośrednie. Koszty pośrednie związane są z utratą lub obniżeniem produktywności i mogą dotyczyć zarówno chorego, jak i osób trzecich (udzielających pomocy), np. opiekuna. Zgodnie z wynikami odnalezionych badań koszty pośrednie leczenia hipoglikemii w Polsce stanowią od 4,55% (Widz 2012) do 25,89% (Widz 2014) kosztów całkowitych leczenia ciężkich zdarzeń niedocukrzenia. Istotną grupę pacjentów stanowią chorzy w podeszłym wieku ( 65 lat), którzy generują ok. 41,05% całkowitych kosztów ponoszonych na leczenie hipoglikemii wg oszacowań ok. 35 729 tys. PLN. Zgodnie z prognozą ludności GUS w 2050 roku można oczekiwać ponad 2- krotnie wyższego odsetka ludności w podeszłym wieku w Polsce, a zatem prognozowane na rok 2050 koszty będą wielokrotnie wyższe. 88

8 Podsumowanie W niniejszym opracowaniu przeprowadzono analizę wpływu hipoglikemii na jakość i komfort życia pacjentów z cukrzycą oraz ryzyko występowania powikłań związanych z ośrodkowym układem nerwownym oraz układem sercowo-naczyniowym w oparciu o wyniki najnowszych (opublikowanych w ciągu ostatnich 5 lat) badań zidentyfikowanych w ramach przeprowadzonych przeglądów systematycznych. Zbadano również koszty ponoszone na leczenie epizodów hipoglikemii w Polsce i oszacowano ich wartość w populacji pacjentów w podeszłym wieku ( 65 lat). Hipoglikemia zaburza codzienną aktywność chorego z cukrzycą i wywołuje objawy, które mają negatywny wpływ na emocje oraz samopoczucie. Wyniki odnalezionych badań dotyczących wpływu epizodów niedocukrzenia na jakość życia chorego z cukrzycą typu 1 i typu 2 wskazują na istotny związek pomiędzy występowaniem hipoglikemii a funkcjonowaniem chorego, jego stanem fizycznym (m.in. zmęcznie, niższa uwaga) i emocjonalnym (m.in. niskie samopoczucie, zmienny nastrój) oraz użytecznością stanu zdrowia (oszacowaną z wykorzystaniem odpowiednich kwestionariuszy). Wykazano również istotny wpływ na stosowanie się chorego do zalecanego leczenia w następstwie zdarzeń niedocukrzenia część badanych redukowała, pomijała lub stosowała o niewłaściwej porze dawkę insuliny. U chorych doświadczających epizodów hipoglikemii zaobserwowano większy lęk przed hipoglikemią i mniejsze zadowolenie z leczenia. Wyniki badań wskazują również, że występowanie nocnych zdarzeń niedocukrzenia wpływa na sen chorego oraz jego aktywność i samopoczucie w dniu następnym. Ponadto, hipoglikemia ma wpływ nie tylko na chorego, ale również na jego bliskich. Hipoglikemia istotnie wpływa na zdrowie chorego z cukrzycą i związana jest z poważnymi oraz długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi. Opublikowano wiele badań, w których wykazano istotny związek pomiędzy zdarzeniami niedocukrzenia a powikłaniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (m.in. demencja, funkcje poznawcze, depresja) lub układu sercowo-naczyniowego (m.in. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, choroba niedokrwienna serca). W ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego zidentyfikowano zarówno badania potwierdzające te zależności, jak i badania, w których nie wykazano istotnego związku pomiędzy analizowanymi czynnikami. Tym samym jednoznaczne potwierdzenie związku pomiędzy hipoglikemią a analizowanymi zdarzeniami nie jest możliwe bez przeprowadzenia metaanaliz uwzględniających wyniki ze starszych badań. Należy przy tym uwzględnić różnice w charakterystyce pacjentów włączonych do poszczególnych badań. Szczególną uwagę należy zwrócić na zdarzenia, dla których zidentyfikowano co najmniej jedno badanie potwierdzające istotny związek pomiędzy hipoglikemią a wyższym ryzykiem wystąpienia danego zdarzenia. Koniecznym wydaje się również prowadzenie dalszych badań analizujących te zależności. Głównym czynnikiem determinującym koszty leczenia hipoglikemii jest stopień ciężkości epizodów niedocukrzenia i wynikający z tego sposób ich leczenia (ilość i rodzaj zużytych zasobów). W zidentyfikowanych badaniach dotyczących kosztów leczenia hipoglikemii w Polsce oszacowano, że całkowity koszt leczenia cukrzycy wynosi od 31 004 tys. PLN do 87 044 tys. PLN, przy czym większość stanowią koszty bezpośrednie. Udział kosztów ponoszonych na leczenie pacjentów w podeszłym wieku, oszacowany m.in. w oparciu o 89

liczbę epizodów hipoglikemii w poszczególnych grupach wiekowych, wynosi ok. 41,05%. Zgodnie z prognozą ludności GUS w 2050 roku należy oczekiwać, że koszty te bedą wielokrotnie wyższe. Hipoglikemia jest najczęściej występującym ostrym powikłaniem cukrzycy i stanowi nieodłączny element jej terapii. Jednym z najważniejszych wyzwań leczenia cukrzycy jest utrzymanie docelowych wartości glukozy we krwi przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka wystąpienia niedocukrzenia. Istotnym elementem zapobiegania epizodom hipoglikemii jest edukacja, zarówno pacjenta i jego rodziny, jak również lekarza i pielęgniarek. W przypadku gdy epizodów hipoglikemii nie można wytłumaczyć czynnikami konwencjonalnymi (np. pominięciem posiłku, nadmiernym wysiłkiem fizycznym), ich przyczyną może być zbyt wysoka dawka stosowanych leków przeciwcukrzycowych. W takim przypadku konieczna może być modyfikacja stosowanego schematu leczenia i zastosowanie nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych. Zapobieganie występowaniu hipoglikemii i związanych z nią powikłań uzależnione jest od wielu czynników. Istotną rolę odgrywa nie tylko edukacja i stosowanie się pacjenta do zaleceń lekarza, ale również łatwy dostęp do optymalnej terapii przeciwcukrzycowej, w tym nowoczesnych leków, których stosowanie związane jest z niższym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niedocukrzenia. Istotną rolę odgrywa podstawowa opieka zdrowotna, w tym lekarz rodzinny, który prowadzi terapię chorego. Należy mieć świadomość, że zastosowanie rozwiązań pozwalających na unikanie bądź redukcję liczby epizodów hipoglikemii pozwoli na istotne obniżenie kosztów ponoszonych przez system ochrony zdrowia na opiekę nad pacjentem w stanie hipoglikemii. 90

9 Przegląd dot. kosztów hipoglikemii w Polsce 9.1 Metodyka Wykonano przegląd systematyczny mający na celu odnalezienie badań pierwotnych i opracowań wtórnych odnoszących się do kosztów związanych z leczeniem epizodu hipoglikemii w Polsce. Przeglądem objęto bazy MEDLINE (PubMed) oraz Cochrane Library. Data przeszukiwania baz to 12.09.2017 r. Strategię wyszukiwania przedstawiono odpowiednio w Tab. 23 i Tab. 24. Włączano opracowania spełniające następujące kryteria: publikacje, w których autorzy przedstawiali koszt związany z leczeniem epizodu hipoglikemii w warunkach polskich, u pacjentów z cukrzycą, publikacja w języku polskim, angielskim, niemieckim lub francuskim. Wykluczono prace spełniające następujące kryteria: poglądowy i przeglądowy charakter publikacji, opracowania odnoszące się do mechanizmów choroby lub mechanizmów jej leczenia. Selekcji badań dokonywało niezależnie od siebie dwóch badaczy (E.R., B.W.). W toku przeszukiwania bazy danych oceniono wstępnie 250 artykułów i abstraktów pod kątem zgodności tytułu i abstraktu z tematem opracowania. Po wykluczeniu powtórzeń i poddaniu abstraktów uzyskanych wyników szczegółowej analizie, zakwalifikowano 15 artykułów do analizy w oparciu o pełny tekst. Wykluczono publikacje nie spełniające predefiniowanych kryteriów włączenia. W wyniku analizy pełnych tekstów publikacji do przeglądu włączono 3 publikacje. Dodatkowo w wyniku przeszukiwania stron internetowych znaleziono 4 prace spełniających kryteria włączenia. Ostatecznie zidentyfikowano 7 publikacji (6 badań), które scharakteryzowano poniżej. Diagram selekcji prac przedstawiono na Rys. 1. Wykaz prac włączonych do niniejszego przeglądu przedstawiono w Tab. 25, zaś wykaz prac wykluczonych z przeglądu przedstawiono w Tab. 26. 9.2 Omówienie wyników Poniżej scharakteryzowano poszczególne prace zidentyfikowane w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego dotyczącego kosztów hipoglikemii w Polsce. Grzeszczak 2012 W analizie efektywności kosztowej Grzeszczak 2012 porównano efekty zdrowotne oraz koszty stosowania saksagliptyny i insuliny w skojarzeniu z metforminą lub sulfonylomocznikiem po wcześniejszym niepowodzeniu monoterapii z wykorzystaniem ww. leków. Analizę prowadzono dla populacji chorych na cukrzycę typu 2 w Polsce. Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako epizod z co najmniej jednym objawem i wymagający 91

pomocy osoby trzeciej (określonej jako pomoc medyczna lub pomoc rodziny/przyjaciela/innej osoby), któremu towarzyszyła wartość glukozy w osoczu <3,5 mmol/l (63 mg/dl), i z szybkim powrotem do dobrej kondycji (tj. którego początek i koniec nastąpiły w tym samym dniu). Przy szacowaniu kosztu epizodu hipoglikemii autorzy opracowania uwzględnili rozkład kosztów związanych z hospitalizacją, oddziałem ratunkowym oraz wizytami lekarskimi. Koszt ciężkiej hipoglikemii (szacowany na rok 2009) wynosi 597 PLN. Hałdaś 2015 W publikacji Hałdaś 2015 szacowano oszczędności (z perspektywy płatnika publicznego i społeczeństwa) wynikające ze zmniejszenia powikłań cukrzycy poprzez utrzymanie celów terapeutycznych ustalonych przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Bezpośredni koszt leczenia ciężkiej hipoglikemii wyznaczono w oparciu o dane NFZ i wynosi on 117,18 PLN. Oszacowana przez autorów liczba dni utraconej produktywności w ciągu roku, wynikająca z epizodów ciężkiej hipoglikemii, wynosi 2,62 dnia. Przy uwzględnieniu 224 dni pracujących w ciągu roku i średniego rocznego wynagrodzenia wynoszącego 43 800,72 PLN, pośredni roczny koszt związany z epizodami ciężkiej hipoglikemii wynosi 512,31 PLN. Holko 2011 W analizie użyteczności i efektywności kosztów Holko 2011 oceniano system monitorowania poziomu glukozy we krwi CONTOUR TS z perspektywy płatnika publicznego (NFZ) i wspólnej (pacjent + NFZ) w 26-letnim horyzoncie. W analizie szacowano koszt hospitalizacji z powodu ciężkiej hipoglikemii na podstawie danych NFZ. Koszt ten wyniósł 1360 PLN. Jakubczyk 2016 W pracy Jakubczyk 2016 szacowano całkowite roczne (bezpośrednie i pośrednie) koszty ciężkich epizodów hipoglikemii w dziewięciu europejskich krajach: Bułgarii, Chorwacji, Czechach, Grecji, Hiszpanii, Macedonii, Polsce, Słowenii i na Węgrzech. Oszacowania prowadzono w oparciu o dane epidemiologiczne, strukturę leczenia, zużycie zasobów związane z ciężkimi epizodami niedocukrzenia oraz koszty jednostkowe. Ciężką hipoglikemię definiowano jako epizod niskiego poziomu cukru, w wyniku którego chory wymaga pomocy osoby trzeciej. W zależności od sposobu postępowania wyróżniono trzy kategorie ciężkich epizodów hipoglikemii: epizody wymagające hospitalizacji, epizody wymagające profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji), epizody niewymagające profesjonalnej pomocy medycznej. Koszty bezpośrednie oszacowano na podstawie specyficznych dla danego kraju informacji dot. zużycia zasobów dla każdej z kategorii epizodów oraz odpowiadających im cen jednostkowych. W analizie pominięto koszty, które trudno było przypisać do epizodów hipoglikemii (np. koszty generowane przez lekarzy pierwszego kontaktu, wizyty lekarskie w dniu po epizodzie ciężkiej hipoglikemii) oraz środki finansowane w formie zryczałtowanej 92

(np. wizyty u lekarzy pierwszego kontaktu w niektórych krajach) a więc koszty, które mają marginalny wpływ na koszty całkowite. Koszty pośrednie wyznaczono dla osób w wieku produkcyjnym, tj. od 20 do 64 lat, w oparciu o liczbę utraconych dni produktywności (uwzględniono przy tym współczynnik aktywności zawodowej). Koszty te szacowano poprzez pomnożenie liczby utraconych dni i średniego miesięcznego wynagrodzenia w danym kraju założono przy tym, że liczba dni roboczych w ciągu miesiąca wynosi 21 (dla wszystkich krajów). Liczbę utraconych dni produktywności wyznaczono w oparciu o przegląd literatury założono, że epizody niewymagające profesjonalnej pomocy medycznej związane są ze średnią utratą 0,22 dnia pracy. W przypadku epizodów wymagających profesjonalnej pomocy medycznej (bez hospitalizacji) absenteizm wyznaczono w oparciu o dobowy schemat wystąpień przyjęto, że 40% epizodów występuje pomiędzy północą i godz. 8 rano (utrata 0,50 dnia), 16% występuje pomiędzy godziną 8 i 13 (utrata 0,75 dnia) i 9% występuje pomiędzy godziną 13 i 18 (utrata 0,25 dnia). Pozostałe 35% epizodów występuje pomiędzy godziną 18 i 24, i nie ma wpływu na utratę produktywności. Powyższe założenia skutkują utratą 0,34 dnia produktywności. Epizody wymagające hospitalizacji związane były z 6,6 dniami pobytu w szpitalu wartość tę przyjęto jako odpowiadającą im utratę produktywności. W Tab. 20 przedstawiono koszty epizodów ciężkiej hipoglikemii w zależności od sposobu postępowania oraz bezpośrednie, pośrednie i ogólne koszty społeczne w przeliczeniu na jeden epizod ciężkiej hipoglikemii dla Polski oraz pozostałych analizowanych krajów. W Tab. 21 przedstawiono roczne, a w Tab. 22 w przeliczeniu na pacjenta koszty pośrednie, bezpośrednie i ogólne społeczne epizodów ciężkiej hipoglikemii. 93

Tab. 20. Koszty epizodów ciężkiej hipoglikemii (Jakubczyk 2016). Koszt epizodu ciężkiej hipoglikemii [EUR] Bułgaria Chorwacja Czechy Grecja Hiszpania Macedonia Polska Słowenia Węgry HT 279,00 709,26 640,65 776,00 1076,05 530,41 565,81 1175,78 300,28 PT 30,35 47,99 33,37 43,14 209,28 22,25 56,21 164,21 23,97 FT 3,14 0,15 1,20 0,81 0,46 2,00 4,76 0,00 0,06 koszt bezpośredni 36,71 81,52 72,12 87,53 172,33 59,20 72,17 153,84 35,33 koszt pośredni 5,65 10,37 13,27 19,43 21,50 3,79 13,57 25,10 12,72 koszt całkowity 42,36 91,89 85,39 106,96 193,83 62,99 85,74 178,94 48,05 HT epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji (ang. hospital treated); PT epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji (ang. medical professional treated); FT epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej (ang. family treated). Źródło: [57]. 94

Tab. 21. Roczne koszty pośrednie, bezpośrednie i ogólne społeczne epizodów ciężkiej hipoglikemii (Jakubczyk 2016). koszt bezpośredni Koszt epizodu ciężkiej hipoglikemii [EUR] Bułgaria Chorwacja Czechy Grecja Hiszpania Macedonia Polska Słowenia Węgry HT 1 566 808,77 1 184 188,22 6 197 455,90 3129 744,17 32 339 530,58 319 000,57 13 287 748,74 1 053 427,13 3 182 788,12 PT 381 223,96 179 224,10 721 975,38 389 131,77 19 513 354,64 29 930,17 2952 394,18 329 072,59 568 366,27 FT 119 791,87 1 661,85 78 542,88 22 138,31 94 856,70 8181,26 759 421,96 0,00 4511,18 łącznie 2 067 824,60 1 365 074,17 6 997 974,16 3 541 014,25 51 947 741,91 357 112,00 16 999 564,87 1 382 499,72 3 755 665,57 koszt pośredni HT 236 823,85 129 401,77 958 770,49 585 213,86 4 828 198,89 17 012,25 2 380 870,39 167 998,81 1 007 908,73 PT 27 488,55 15 019,88 111 286,12 67 926,77 560 417,25 1974,64 276 351,67 19 499,91 116 989,68 FT 53 627,81 29 302,51 217 109,75 132 519,31 1 093 326,35 3852,36 539 138,59 38 042,66 228 236,91 łącznie 317 940,21 173 724,17 1287 166,36 785 659,97 6 481 942,49 22 839,25 3196 360,65 225 541,38 1353 135,32 ogólny koszt społeczny 2 385 764,81 1 538 798,34 8 285 140,52 4 326 674,21 58 429 684,40 379 951,25 20 195 925,52 1 608 041,10 5 108 800,89 HT epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji (ang. hospital treated); PT epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji (ang. medical professional treated); FT epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej (ang. family treated). Źródło: [57]. 95

Tab. 22. Koszty pośrednie, bezpośrednie i ogólne społeczne epizodu ciężkiej hipoglikemii w przeliczeniu na pacjenta (Jakubczyk 2016). Koszt epizodu ciężkiej hipoglikemii [EUR] Bułgaria Chorwacja Czechy Grecja Hiszpania Macedonia Polska Słowenia Węgry Całkowity koszt bezpośredni/ pacjent 4,74 6,28 8,44 7,20 15,77 5,28 9,38 14,36 6,97 Całkowity koszt pośredni/ pacjent 0,73 0,80 1,55 1,60 1,97 0,33 1,76 2,34 2,51 Całkowity ogólny koszt społeczny/ pacjent 5,47 7,08 9,99 8,80 17,74 5,61 11,14 16,70 9,48 HT epizod ciężkiej hipoglikemii wymagający hospitalizacji (ang. hospital treated); PT epizod ciężkiej hospitalizacji wymagający profesjonalnej pomocy medycznej bez hospitalizacji (ang. medical professional treated); FT epizod ciężkiej hipoglikemii niewymagający profesjonalnej pomocy medycznej (ang. family treated). Źródło: [57]. 96

Rutkowski 2015 Celem badania Rutkowski 2015 było określenie utraty produktywności z powodu epizodu ciężkiej hipoglikemii lub mikro- lub makronaczyniowych powikłań cukrzycy typu 2 w Polsce. Autorzy ograniczyli się do analizy abstenteizmu i prezenteizmu pozostałe kategorie (np. przedwczesny zgon) nie były uwzględnione. Było to badanie wieloośrodkowe, przeprowadzone w 18 podgrupach, w każdej szacowano utratę produktywności związaną z jednym powikłaniem. Do badania włączono 920 osób w wieku produkcyjnym, u których w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem badania wystąpiło co najmniej jedno spośród analizowanych powikłań cukrzycy. Spośród tych pacjentów 640 było zatrudnionych i włączonych do analizy. Utratę produktywności szacowano z wykorzystaniem kwestionariusza WPAI-SHP (Work Productivity and Activity Impairment Specific Health Problem Questionnaire). Epizod hipoglikemii niewymagający hospitalizacji związany był z utratą 4,2 dnia pracy w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia epizodu. Oszacowany koszt jednego epizodu niewymagającego hospitalizacji wyniósł 815 PLN. Widz 2012 Celem badania Widz 2012 było oszacowanie kosztów pośrednich oraz wybranych kosztów bezpośrednich związanych z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2. Badanie przeprowadzono w 4 ośrodkach w Polsce i objęło 180 pacjentów ze zdiagnozowaną cukrzycą, którzy doświadczyli ciężkiej (wymagającej pomocy osoby trzeciej) bądź lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii. W badaniu oszacowano koszty pośrednie (abstenteizm, prezenteizm) oraz bezpośrednie (dodatkowe paski testowe do glukometrów, hospitalizacje, ratownictwo medyczne, szpitalny oddział ratunkowy i dodatkowe konsultacje diabetologiczne). Koszty pośrednie szacowano przy wykorzystaniu podejścia opartego na utraconym PKB i utraconym dochodzie, zaś koszty bezpośrednie szacowano w oparciu o zużyte zasoby i ich koszty jednostkowe. Oszacowany średni miesięczny koszt ciężkiej hipoglikemii wyniósł 699,77 EUR, w tym koszty pośrednie stanowiły ok 4,55%. Miesięczny koszt lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii, tj. bez hospitalizacji, ratownictwa medycznego i szpitalnego oddziału ratunkowego, oszacowano na 40 EUR. 23% badanych było aktywnych zawodowo. Średni utracony czas pracy wyniósł 3,85 godz./miesiąc (SD=2,7) oszacowany miesięczny koszt absenteizmu (w przeliczeniu na osobę) wyniósł zatem 16,27 EUR w przypadku oszacowań na podstawie PKB i 16,99 EUR przy oszacowaniach w oparciu o utracone zarobki. Spośród osób zatrudnionych, 52,38% odnotowało spadek produktywności (średnio o 44,09%) w trakcie pracy. Oszacowany koszt prezenteizmu (w przeliczeniu na pacjenta i na epizod) wyniósł 14,88 EUR i 15,53 EUR, odpowiednio dla oszacowań na podstawie PKB i utraconych zarobków. 97

Rys. 1. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego kosztu hipoglikemii. Wstępnie zidentyfikowane prace (N=250): Cochrane Library: N=165, MEDLINE (PubMed): N=85. Eliminacja powtórzeń. Selekcja na podstawie abstraktów i tytułów. Prace odrzucone na podstawie przeglądu abstraktów i tytułów: N=235. Przegląd pełnych tekstów: N=15. Prace zakwalifikowane: N=3 Prace odrzucone na podstawie przeglądu pełnych tekstów publikacji (N=12): w publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii: N=9 w publikacji nie przedstawiono wartości kosztu przyjętego dla epizodu hipoglikemii: N=2 protokół badania: N=1 Prace zidentyfikowane z referencji odnalezionych prac: N=4. Prace zakwalifikowane: N=7 (6 badań) 98

Identyfikator zapytania Tab. 23. Strategia przeszukiwania bazy MEDLINE (PubMed) 2017.09.12. Słowa kluczowe Wynik #1 "Diabetes Mellitus"[Mesh] 367 783 #2 "Diabetes Complications"[Mesh] 117 336 #3 "Hypoglycemia"[Mesh] 25 356 #4 Diabetes Mellitus 425 200 #5 Diabetes Complications 216 387 #6 Hypoglycemia 43 275 #7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 481 768 #8 "Cost of Illness"[Mesh] 22 152 #9 "Costs and Cost Analysis"[Mesh] 207 714 #10 "Economics"[Mesh] 545 818 #11 "economics" [Subheading] 380 728 #12 Cost of Illness 33 353 #13 cost 725 326 #14 economics 697 860 #15 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 909 756 #16 "Poland"[Mesh] 43 499 #17 Poland 164 254 #18 polish 197 033 #19 #16 OR #17 OR #18 311 244 #20 #7 AND #15 AND #19 85 99

Identyfikator zapytania Tab. 24. Strategia przeszukiwania bazy Cochrane Library 2017.09.12. Słowa kluczowe Wynik #1 MeSH descriptor: [Diabetes Mellitus] explode all trees 20 708 #2 MeSH descriptor: [Diabetes Complications] explode all trees 5616 #3 MeSH descriptor: [Hypoglycemia] explode all trees 1568 #4 Diabetes Mellitus 387 04 #5 Diabetes Complications 11 441 #6 Hypoglycemia 5955 #7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 44 501 #8 MeSH descriptor: [Cost of Illness] explode all trees 1337 #9 MeSH descriptor: [Costs and Cost Analysis] explode all trees 25 450 #10 MeSH descriptor: [Economics] explode all trees 27 575 #11 Cost of Illness 6338 #12 cost 64 159 #13 economics 26 407 #14 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 69 356 #15 MeSH descriptor: [Poland] explode all trees 399 #16 Poland 5005 #17 polish 1064 #18 #15 OR #16 OR #17 5437 #19 #7 AND #14 AND #18 165 cochrane reviews 155 other reviews 3 trials 2 economic evaluations 4 cochrane groups 1 100

N r Tab. 25. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. kosztów hipoglikemii. Oznacze nie Publikacja Prace zidentyfikowane w ramach przeglądu systematycznego 1 Grzeszcz ak 2012 2 Holko 2011 3 Jakubcz yk 2016 Prace odnalezione dodatkowo 4 Hałdaś 2015 5 Rutkows ki 2015 6 Widz 2012 Grzeszczak W, Czupryniak L, Kolasa K, et al. The cost-effectiveness of saxagliptin versus NPH insulin when used in combination with other oral antidiabetes agents in the treatment of type 2 diabetes mellitus in Poland. Diabetes Technology & Therapeutics 2012;14(1):65-73. Holko P, Kawalec P. Cost effectiveness and cost utility of the noncoding blood glucose meter CONTOUR TS. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2011;4:79-88. Jakubczyk M, Lipka I, Pawęska J, et al. Cost of severe hypoglycaemia in nine European countries. Journal of Medical Economics 2016;19(10):973-82. Hałdaś M, Chudzicka A, Ziobro M, et al. Reaching Therapeutic Goals Impacts on Estimated Cost of Illness for Patients with Type 2 Diabetes in Poland. Journal of Health Policy & Outcome Research 2015;1:44-55. Rutkowski J, Chudzicka A, Bebrysz M, et al. Work productivity loss due to hypoglycemia and diabetes complications. Results of polish cross-sectional multicenter study. The 13th International Conference of the PTFe. ISPOR POLAND 2015, Warsaw 2-4 XII. http://hta.pl/wpcontent/uploads/sites/5/2016/07/2015_ptfe_warsaw.pdf, ostatni dostęp: 2017.10.04 Widz K, Czech M, Hermanowski T. Cost of hypoglycaemia in patients with diabetes in Poland. Value in Health 2012; 15:A526-7. Widz K, Czech M, Hermanowski T. Cost of hypoglycaemia in patients with diabetes in Poland. https://farmakoekonomika.wum.edu.pl/sites/farmakoekonomika.wum.edu.pl/file s/kaja_widz_poster_ptfe.pdf, ostatni dostęp: 2017.10.02 101

Tab. 26. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. kosztów hipoglikemii. Nr Publikacja Przyczyna wykluczenia 1 Arsenijevic J, Pavlova M, Rechel B, et al. Catastrophic Health Care Expenditure among Older People with Chronic Diseases in 15 European Countries. PLoS One. 2016 Jul 5;11(7):e0157765. doi: 10.1371/journal.pone.0157765 2 Bond C,Bruhn H, de Bont A, et al. The impact on practice, outcomes and costs of New roles for health professionals: a study protocol for MUNROS. BMJ Open 2016;6:e010511. doi:10.1136/bmjopen-2015-010511 3 Czech M, Jaron N, Pietrzyk A, et al. Cost of Severe Hypoglycaemia in Hospitalized Patients In Poland- Is It Financed and Reported in a Right Way? Value in Health 2014;17(7):A360-1. 4 Fu AZ, Qiu Y, Radican L, et al. Impact of concurrent macrovascular co-morbidities on healthcare utilization in patients with type 2 diabetes in Europe: a matched study. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010;12(7):631-7. 5 Kissimova-Skarbek K, Pach D, Płaczkiewicz E, et al. Ocena ekonomicznego obciążenia cukrzycą społeczeństwa Polski. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2001;106(3):867-73. 6 Leśniowska J, Schubert A, Wojna M, et al. Costs of diabetes and its complications in Poland. The European Journal of Health Economics 2014;15(6):653-60. 7 Malinowski KP, Kawalec PP, Moćko P. Indirect costs of absenteeism due to rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, and ulcerative colitis in 2012: a study based on real-life data from the Social Insurance Institution in Poland. Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research 2016;16(2):295-303. 8 Palmer JL, Goodall G, Nielsen S, et al. Cost-effectiveness of insulin aspart versus human soluble insulin in type 2 diabetes in four European countries: subgroup analyses from the PREDICTIVE study. Current Medical Research and Opinion 2008;24(5):1417-1428 9 Szmurlo D, Drzal R, Plisko R, et al. Cost Effectiveness Evaluation of Canagliflozin in Combination with Metformin and Sulfonylurea in Comparison To Nph Insulin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus In Poland. Value in Health 2014;17(7):A351. 10 Szmurlo D, Drzal R, Plisko R, et al. Cost Effectiveness Evaluation of Canagliflozin In Combination With Metformin in the Treatment Of Type 2 Diabetes Mellitus In Poland. Value in Health 2014;17(7):A346. 11 Szmurło D, Schubert A, Kostrzewska K, et al. Economic analysis of the implementation of guidelines for type 2 diabetes control developed by Diabetes Poland: what increase in costs is justified by clinical results? Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2011;121(10):345-50. 12 Valentine WJ, Pollock RF, Plun-Favreau J, et al. Systematic review of the cost-effectiveness of biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes. Current Medical Research & Opinion 2010;26(6):1399-412. W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii Protokół badania W publikacji nie przedstawiono wartości kosztu przyjętego dla epizodu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii W publikacji nie przedstawiono wartości kosztu przyjętego dla epizodu hipoglikemii W publikacji nie analizowano kosztu hipoglikemii 102

10 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia 10.1 Metodyka Wykonano przegląd systematyczny mający na celu odnalezienie najnowszych badań pierwotnych i opracowań wtórnych (przeglądów systematycznych) odnoszących się do wpływu hipoglikemii na jakość życia i komfort chorych na cukrzycę (lub ich bliskich). Przeglądem objęto bazy MEDLINE (PubMed) oraz Cochrane Library. Data ostatniego przeszukiwania baz to 10.10.2017 r. Strategię wyszukiwania przedstawiono odpowiednio w Tab. 27 i Tab. 28. Włączano opracowania spełniające następujące kryteria: opracowania wtórne przeglądy systematyczne, tj. z przeszukaniem co najmniej dwóch medycznych baz danych, badania pierwotne przeprowadzone w populacji 100 pacjentów, dotyczące wpływu hipoglikemii na jakość życia pacjentów lub ich bliskich, u pacjentów z cukrzycą, publikacja w języku polskim, angielskim, niemieckim lub francuskim, opublikowana w ciągu ostatnich 5 lat. Wykluczono prace spełniające następujące kryteria: poglądowy i przeglądowy charakter publikacji, opracowania odnoszące się do mechanizmów choroby lub mechanizmów jej leczenia, analizy ekonomiczne, studia przypadku, badania dostępne wyłącznie w postaci abstraktów konferencyjnych, badania pierwotne i wtórne, w których użyteczność badana była w zależności od stosowanego leczenia lub schematu postępowania, publikacje, w których oceniano wyłącznie wpływ lęku przed wystąpieniem hipoglikemii na jakość życia i komfort pacjentów, badania dotyczące jakości życia pacjentów z cukrzycą ogółem (tj. w których użyteczność związana z hipoglikemią oceniana była wyłącznie jako jedna z domen kwestionariusza użytego do oceny jakości życia). Selekcji badań dokonywało niezależnie od siebie dwóch badaczy (E.R., B.W.). W toku przeszukiwania bazy danych oceniono wstępnie 856 artykułów i abstraktów pod kątem zgodności tytułu i abstraktu z tematem opracowania. Po wykluczeniu powtórzeń i poddaniu abstraktów uzyskanych wyników szczegółowej analizie, zakwalifikowano 48 artykułów do analizy w oparciu o pełny tekst. Wykluczono publikacje nie spełniające predefiniowanych 103

kryteriów włączenia. W wyniku analizy pełnych tekstów publikacji do przeglądu włączono 24 publikacje, w tym jedno opracowanie wtórne. Diagram selekcji prac przedstawiono na Rys. 2. Wykaz prac włączonych do niniejszego przeglądu przedstawiono w Tab. 29, zaś wykaz prac wykluczonych z przeglądu przedstawiono w Tab. 30. 10.2 Omówienie wyników W wyniku przeprowadzonego przeglądu systematycznego baz danych zidentyfikowano jedno opracowanie wtórne (przegląd systematyczny) Beaudet 2014. Badania włączone do tego przeglądu nie spełniały kryteriów włączenia przedstawionych w rozdz. 10.1 (badania opublikowane przed czasem odcięcia), w związku z czym nie zostały one włączone do niniejszej analizy, a wyników z opracowania Beaudet 2014 nie analizowano. Spośród odnalezionych badań pierwotnych wpływu epizodów hipoglikemii na jakość życia pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 analizowano w 7 publikacjach (Brod 2013, Evans 2013, Fulcher 2014, Harris 2014, Kuniss 2016, McCoy 2013, Orozco-Beltrán 2014), 6 publikacji dotyczyło chorych z cukrzycą typu 1 (Bahia 2017, Böhme 2013, Herbert 2015, Jacobson 2013, Johnson 2013, Stahl-Pehe 2014) i 10 publikacji dotyczyło chorych z cukrzycą typu 2 (Depablos-Velasco 2014, Gilet 2012, Jódar-Gimeno 2015, Lopez 2014, Mitchell 2013, Nicolucci 2015, Pagkalos 2017, Rombopoulos 2013, Simon 2015, Wieringa 2017). Badania te szczegółowo omówiono w rozdz. 5.2. 104

Rys. 2. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego wpływu hipoglikemii na jakość życia. Wstępnie zidentyfikowane prace (N=856): Cochrane Library: N=272, MEDLINE (PubMed): N=584. Eliminacja powtórzeń. Selekcja na podstawie abstraktów i tytułów. Prace odrzucone na podstawie przeglądu abstraktów i tytułów: N=808. Przegląd pełnych tekstów: N=48. Prace zakwalifikowane: N=24 Prace odrzucone na podstawie przeglądu pełnych tekstów publikacji (N=24): publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego: N=6 publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią: N=6 analiza prowadzona w populacji <100 pacjentów: N=3 nie jest to przegląd systematyczny: N=3 populacja niezgodna z kryterium włączenia: N=2 publikacja w języku rosyjskim: N=2 niewłaściwy typ publikacji: N=1 publikacja dotyczy stworzenia i walidacji nowego narzędzia do oceny lekkich epizodów hipoglikemii: N=1 105

Identyfikator zapytania Tab. 27. Strategia przeszukiwania bazy MEDLINE (PubMed) 2017.10.10. Słowa kluczowe Wynik #1 "Hypoglycemia"[Mesh] 25 438 #2 Hypoglycemia 43 408 #3 #1 OR #2 43 408 #4 Quality of Life[Mesh] 152 354 #5 quality of life 309 625 #6 utilit* 165 277 #7 #4 OR #5 OR #6 465 100 #8 #3 AND #7 1 394 #9 #8 Filters: published in the last 5 years 584 Identyfikator zapytania Tab. 28. Strategia przeszukiwania bazy Cochrane Library 2017.10.10. Słowa kluczowe Wynik #1 MeSH descriptor: [Hypoglycemia] explode all trees 1 577 #2 Hypoglycemia 5 996 #3 #1 OR #2 5 999 #4 MeSH descriptor: [Quality of Life] explode all trees 20 493 #5 quality of life 70 381 #6 utilit* 15 471 #7 #4 OR #5 OR #6 79 217 #8 #3 AND #7 444 #9 #8 Publication Year from 2012 (Word variations have been searched) 272 #10 Cochrane Reviews 40 #11 Trials 224 #12 Technology Assessment 5 #13 Economic Evaluation 3 106

Tab. 29. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia. Nr Oznaczenie Publikacja 1 Bahia 2017 Bahia L, Kupfer R, Momesso D, et al. Health-related quality of life and utility values associated to hypoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus treated in the Brazilian Public Health System: a multicenter study. Diabetol Metab Syndr 2017;9:9. doi: 10.1186/s13098-017-0206-4. 2 Beaudet 2014 Beaudet A, Clegg J, Thuresson PO, et al. Review of utility values for economic modeling in type 2 diabetes. Value Health. 2014;17(4):462-70. 3 Böhme 2013 Böhme P, Bertin E, Cosson E, et al. Fear of hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes: do patients and diabetologists feel the same way? Diabetes Metab. 2013;39(1):63-70. 4 Brod 2013 Brod M, Wolden M, Christensen T, et al. A nine country study of the burden of non-severe nocturnal hypoglycaemic events on diabetes management and daily function. Diabetes Obes Metab. 2013;15(6):546-57. 5 Depablos-Velasco 2014 Depablos-Velasco P, Salguero-Chaves E, Mata-Poyo J, et al. Quality of life and satisfaction with treatment in subjects with type 2 diabetes: results in Spain of the PANORAMA study. Endocrinol Nutr. 2014;61(1):18-26. 6 Evans 2013 Evans M, Khunti K, Mamdani M, et al. Health-related quality of life associated with daytime and nocturnal hypoglycaemic events: a time trade-off survey in five countries. Health Qual Life Outcomes. 2013;11:90. 7 Fulcher 2014 Fulcher G, Singer J, Castañeda R, et al. The psychosocial and financial impact of non-severe hypoglycemic events on people with diabetes: two international surveys. J Med Econ. 2014;17(10):751-61. 8 Gilet 2012 Gilet H, Gruenberger JB, Bader G, et al. Demonstrating the burden of hypoglycemia on patients' quality of life in diabetes clinical trials: measurement considerations for hypoglycemia. Value Health. 2012;15(8):1036-41. 9 Harris 2014 Harris S, Mamdani M, Galbo-Jørgensen CB, et al. The effect of hypoglycemia on health-related quality of life: Canadian results from a multinational time trade-off survey. Can J Diabetes. 2014;38(1):45-52. 10 Herbert 2015 Herbert LJ, Clary L, Owen V, et al. Relations among school/daycare functioning, fear of hypoglycaemia and quality of life in parents of young children with type 1 diabetes. J Clin Nurs. 2015;24(9-10):1199-209. 11 Jacobson 2013 Jacobson AM, Braffett BH, Cleary PA, et al. The long-term effects of type 1 diabetes treatment and complications on health-related quality of life: a 23-year follow-up of the Diabetes Control and Complications/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Diabetes Care. 2013;36(10):3131-8. 12 Johnson 2013 Johnson SR, Cooper MN, Davis EA, et al. Hypoglycaemia, fear of hypoglycaemia and quality of life in children with Type 1 diabetes and their parents. Diabet Med. 2013;30(9):1126-31. 13 Jódar-Gimeno 2015 Jódar-Gimeno E, Álvarez-Guisasola F, Ávila-Lachica L, et al. Quality of life and fear for hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Rev Clin Esp. 2015;215(2):91-7. 107

14 Kuniss 2016 Kuniss N, Kramer G, Müller N, et al. History of mild hypoglycaemia does not affect the prevalence of diabetes-related distress in people with diabetes. Acta Diabetol. 2016;53(5):833-8. 15 Lopez 2014 Lopez JM, Annunziata K, Bailey RA, et al. Impact of hypoglycemia on patients with type 2 diabetes mellitus and their quality of life, work productivity, and medication adherence. Patient Prefer Adherence. 2014;8:683-92. 16 McCoy 2013 McCoy RG, Van Houten HK, Ziegenfuss JY, et al. Self-report of hypoglycemia and health-related quality of life in patients with type 1 and type 2 diabetes. Endocr Pract. 2013;19(5):792-9. 17 Mitchell 2013 Mitchell BD, Vietri J, Zagar A, et al. Hypoglycaemic events in patients with type 2 diabetes in the United Kingdom: associations with patient-reported outcomes and self-reported HbA1c. BMC Endocr Disord. 2013;13:59. 18 Nicolucci 2015 Nicolucci A, Pintaudi B, Rossi MC, et al. The social burden of hypoglycemia in the elderly. Acta Diabetol. 2015;52(4):677-85. 19 Orozco-Beltrán 2014 Orozco-Beltrán D, Mezquita-Raya P, Ramírez de Arellano A, et al. Self-reported frequency and impact of hypoglycemic events in Spain. Diabetes Ther. 2014;5(1):155-68. 20 Pagkalos 2017 Pagkalos E, Thanopoulou A, Sampanis C, et al. The Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Type 2 Diabetes Management in Greece. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2017 Jul 13. doi: 10.1055/s- 0043-109242. [Epub ahead of print] 21 Rombopoulos 2013 Rombopoulos G, Hatzikou M, Latsou D, et al. The prevalence of hypoglycemia and its impact on the quality of life (QoL) of type 2 diabetes mellitus patients (The HYPO Study). Hormones (Athens). 2013;12(4):550-8. 22 Simon 2015 Simon D, de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, et al. Hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes--risk factors and associations with patient-reported outcomes: The PANORAMA Study. Diabetes Metab. 2015;41(6):470-9. 23 Stahl-Pehe 2014 Stahl-Pehe A, Straßburger K, Castillo K, et al. Quality of life in intensively treated youths with early-onset type 1 diabetes: a populationbased survey. Pediatr Diabetes. 2014 Sep;15(6):436-43. 24 Wieringa 2017 Wieringa TH, de Wit M, Twisk JWR, et al. Does hypoglycaemia affect the improvement in QoL after the transition to insulin in people with type 2 diabetes? J Endocrinol Invest. 2017 Aug 12. doi: 10.1007/s40618-017-0744-5. [Epub ahead of print] 108

Tab. 30. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na jakość życia. Nr Publikacja Przyczyna wykluczenia 1 Briggs AH, Bhatt DL, Scirica BM, et al. Health-related qualityof-life implications of cardiovascular events in individuals with type 2 diabetes mellitus: A subanalysis from the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)-TIMI 53 trial. Diabetes Res Clin Pract. 2017;130:24-33. 2 Brod M, Pohlman B, Wolden M, et al. Non-severe nocturnal hypoglycemic events: experience and impacts on patient functioning and well-being. Qual Life Res. 2013;22(5):997-1004. 3 Brod M, Højbjerre L, Bushnell DM, et al. Assessing the impact of non-severe hypoglycemic events and treatment in adults: development of the Treatment-Related Impact Measure-Nonsevere Hypoglycemic Events (TRIM-HYPO). Qual Life Res. 2015;24(12):2971-84. 4 Edelman SV, Blose JS. The Impact of Nocturnal Hypoglycemia on Clinical and Cost-Related Issues in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Educ. 2014;40(3):269-279. 5 Flores NM, Gupta S, Goren A, et al. Recent Hypoglycemia Episodes Are Associated With Poorer Quality Of Life, Healthcare Resource Use, And Work Impairment Among Patients With Type II Diabetes In Brazil. Value Health. 2015;18(7):A865. 6 Florez H, Bahn G, Ge L, et al. Impact of glycemic control on quality of life in older adults with type 2 diabetes. Journal of the american geriatrics society. 2016;64:S148. 7 Geelen CC, Smeets RJEM, Schmitz S, et al. Anxiety affects disability and quality of life in patients with painful diabetic neuropathy. Eur J Pain. 2017;21(10):1632-1641. 8 Gonder-Frederick LA, Vajda KA, Schmidt KM, et al. Examining the Behaviour subscale of the Hypoglycaemia Fear Survey: an international study. Diabet Med. 2013;30(5):603-9. 9 Grammes J, Stock W, Mann CG, et al. Focus group study to identify the central facets of fear of hypoglycaemia in people with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2017 Aug 30. doi: 10.1111/dme.13506. [Epub ahead of print] 10 Holmes-Truscott E, Speight J, Kerr D, et al. Sustained improvement in diabetes-specific quality of life in adults with longstanding Type 1 diabetes and problematic hypoglycaemia: two year results from the HypoCOMPaSS study. Diabetic medicine. 2017;34:13. 11 Ionova TI, Odin VI, Nikitina TP, et al. Quality of life and problems posed by hypoglycemia in type 2 diabetes mellitus during oral hypoglycemic therapy. Klin Med (Mosk). 2013;91(9):34-40. 12 Ionova TI, Odin VI, Nikitina TP, et al. Quality of life and hypoglycemia burden in patients with type 2 diabetes mellitus on basal-bolus insulin therapy. Klin Med (Mosk). 2014;92(10):52-9. Analiza prowadzona w populacji <100 pacjentów Analiza prowadzona w populacji <100 pacjentów Publikacja dotyczy stworzenia i walidacji nowego narzędzia do oceny lekkich epizodów hipoglikemii Nie jest to przegląd systematyczny (brak informacji o przeszukiwanych bazach danych) Publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego Publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego Populacja niezgodna z kryterium włączenia (pacjenci z bolesną nauropatią cukrzycową) Publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią Publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią Publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego Publikacja w języku rosyjskim Publikacja w języku rosyjskim 109

13 Kawata AK, Wilson H, Ong SH, et al. Development and Psychometric Evaluation of the Hypoglycemia Perspectives Questionnaire in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Patient. 2016;9(5):395-407. 14 Lauridsen JT, Lønborg J, Gundgaard J, et al. Diminishing marginal disutility of hypoglycaemic events: results from a time trade-off survey in five countries. Qual Life Res. 2014;23(9):2645-50. 15 Mandrik O, Severens JL, Doroshenko O, et al. Impact of hypoglycemia on daily life of type 2 diabetes patients in Ukraine. J Multidiscip Healthc. 2013;6:249-57. 16 Martyn-Nemeth P, Schwarz Farabi S, Mihailescu D, et al. Fear of hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: impact of therapeutic advances and strategies for prevention a review. J Diabetes Complications. 2016;30(1):167-77. 17 Moghissi E, Ismail-Beigi F, Devine RC. Hypoglycemia: minimizing its impact in type 2 diabetes. Endocr Pract. 2013;19(3):526-35. 18 Rahmani GS, O'Hara MC, Byrne M, et al. Impact of severe hypoglycaemia on healthrelated quality of life and psychological wellbeing before and after participation in a structured education programme for people with Type 1 diabetes in Ireland. Diabetic medicine 2013;30: 134. 19 Rombopoulos G, Hatzikou M, Panitti E, et al. Association of Hypoglycemia With Different Oral Antidiabetic Treatments and Its Impact on Quality of Life and Disease Control In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (The Hypo Study). Value Health. 2014;17(7):A357. 20 Shi L, Shao H, Zhao Y, et al. Is hypoglycemia fear independently associated with health-related quality of life? Health Qual Life Outcomes. 2014;12:167. 21 Shingler S, Fordham B, Evans M, et al. Utilities for treatmentrelated adverse events in type 2 diabetes. J Med Econ. 2015;18(1):45-55. 22 Strandberg RB, Graue M, Wentzel-Larsen T, et al. The relationships among fear of hypoglycaemia, diabetes-related quality of life and psychological well-being in Norwegian adults with Type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017;124:11-19. 23 Vellanki P, Umpierrez GE. Iatrogenic hypoglycemia and quality of life in patients with type 2 diabetes mellitus. Rev Clin Esp. 2015;215(2):104-6. 24 Yfantopoulos J, Hatzikou M, Rombopoulos G, et al. The Prevalence of Hypoglycemia and Its Impact on The Quality of Life of Type 2 Diabetes Mellitus Patients in Greece (The Hypo Study). Value Health. 2014;17(7):A356. Publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią Populacja niezgodna z kryterium włączenia (populacja ogólna, brak pacjentów z cukrzycą) Analiza prowadzona w populacji <100 pacjentów Publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią Nie jest to przegląd systematyczny (brak informacji o przeszukiwanych bazach danych) Publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego Publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego Publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią Nie jest to przegląd systematyczny (przeszukanie prowadzono w 1 bazie danych) Publikacja dotyczy wyłącznie lęku przed hipoglikemią Niewłaściwy typ publikacji (edytorial) Publikacja dostępna w postaci abstraktu konferencyjnego 110

11 Przegląd dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowonaczyniowy 11.1 Metodyka Wykonano przegląd systematyczny mający na celu odnalezienie najnowszych badań pierwotnych i opracowań wtórnych (przeglądów systematycznych) odnoszących się do wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy oraz układ sercowo-naczyniowy. Przeglądem objęto bazy MEDLINE (PubMed) oraz Cochrane Library. Data ostatniego przeszukiwania baz to 18.09.2017 r. Strategię wyszukiwania przedstawiono odpowiednio w Tab. 31 i Tab. 32. Włączano opracowania spełniające następujące kryteria: opracowania wtórne przeglądy systematyczne, tj. z przeszukaniem co najmniej dwóch medycznych baz danych, badania pierwotne przeprowadzone w populacji 100 pacjentów, dotyczące wpływu hipoglikemii na częstość występowania zdarzeń związanych z ośrodkowym układem nerwowym lub układem sercowo-naczyniowym, u pacjentów z cukrzycą, publikacja w języku polskim, angielskim, niemieckim lub francuskim, opublikowana w ciągu ostatnich 5 lat. Wykluczono prace spełniające następujące kryteria: poglądowy i przeglądowy charakter publikacji, opracowania odnoszące się do mechanizmów choroby lub mechanizmów jej leczenia, analizy ekonomiczne, studia przypadku, badania, w których hipoglikemia została wywołana na potrzeby badania, badania, w których grupę kontrolną (dla analizowanego zagadnienia) stanowiły osoby bez cukrzycy, badania, w których analizowano częstość występowania zdarzeń wyłącznie w grupie z epizodami hipoglikemii (bez odniesienia ich do populacji bez epizodów niedocukrzenia), badania pierwotne i wtórne, w których analizowano wpływ stosowanego leczenia na zależność pomiędzy hipoglikemią a ośrodkowym układem nerwowym lub układem sercowo-naczyniowym. 111

Selekcji badań dokonywało niezależnie od siebie dwóch badaczy (E.R., B.W.). W toku przeszukiwania bazy danych oceniono wstępnie 1176 artykułów i abstraktów pod kątem zgodności tytułu i abstraktu z tematem opracowania. Po wykluczeniu powtórzeń i poddaniu abstraktów uzyskanych wyników szczegółowej analizie, zakwalifikowano 50 artykułów do analizy w oparciu o pełny tekst. Wykluczono publikacje nie spełniające predefiniowanych kryteriów włączenia. W wyniku analizy pełnych tekstów publikacji do przeglądu włączono 32 publikacje. Dodatkowo w wyniku przeszukiwania stron internetowych i referencji zidentyfikowanych prac znaleziono 3 prace spełniające kryteria włączenia. Ostatecznie zidentyfikowano 35 publikacji. Diagram selekcji prac przedstawiono na Rys. 3. Wykaz prac włączonych do niniejszego przeglądu przedstawiono w Tab. 33, zaś wykaz prac wykluczonych z przeglądu przedstawiono w Tab. 34. 11.2 Omówienie wyników W wyniku przeprowadzonego przeglądu systematycznego baz danych zidentyfikowano: 1 przegląd systematyczny i 4 badania pierwotne przeprowadzone w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2, 1 przegląd systematyczny i 4 badania pierwotne przeprowadzone w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1, 3 przeglądy systematyczne i 20 badań pierwotnych przeprowadzonych w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. Prace te szczegółowo omówiono w rozdz. 6. 1. W ramach przeglądu systematycznego zidentyfikowano również opracowanie wtórne Li 2017 [69], w którym omówiono zależność hipoglikemii i funkcji poznawczych, przy czym nie przedstawiono wartości liczbowych z poszczególnych włączonych badań, nie przeprowadzono również metaanalizy wyników. Sprawdzono referencje włączonych prac i w przypadku spełniania kryteriów włączenia do niniejszego przeglądu zostały do niego dodatkowo włączone. 112

Rys. 3. Selekcja badań włączonych do opracowania w ramach przeglądu dotyczącego wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. Wstępnie zidentyfikowane prace (N=1176): Cochrane Library: N=421, MEDLINE (PubMed): N=755. Eliminacja powtórzeń. Selekcja na podstawie abstraktów i tytułów. Prace odrzucone na podstawie przeglądu abstraktów i tytułów: N=1126. Przegląd pełnych tekstów: N=50. Prace zakwalifikowane: N=32 Prace odrzucone na podstawie przeglądu pełnych tekstów publikacji (N=18): nie jest to przegląd systematyczny: N=4 do badania włączono <100 pacjentów: N=3 niewłaściwy typ publikacji: N=2 publikacja w języku rosyjskim: N=1 inny powód: N=8 Prace zidentyfikowane z referencji odnalezionych prac: N=7. Prace odrzucone na podstawie przeglądu pełnych tekstów publikacji (N=4): Prace zakwalifikowane: N=35, w tym: opracowania wtórne: N=6 badania pierwotne: N=28 (29 publikacji) do badania włączono <100 pacjentów: N=2 w badaniu epizody hipoglikemii i hiperglikemii analizowano łącznie (jako ostry stan metaboliczny): N=1 inny powód: N=1 113

Identyfikator zapytania Tab. 31. Strategia przeszukiwania bazy MEDLINE (PubMed) 2017.09.18. Słowa kluczowe Wynik #1 "Diabetes Mellitus"[Mesh] 369 424 #2 Diabetes Mellitus 426 754 #3 #1 OR #2 426 754 #4 "Hypoglycemia"[Mesh] 25 456 #5 Hypoglycemia 43 361 #6 #4 OR #5 43 361 #7 #3 AND #6 16 510 #8 Cardiovascular System[Mesh] 1 144 589 #9 Cardiovascular System 1 208 758 #10 Cardiovascular Systems 1 221 000 #11 Circulatory System 1 215 363 #12 Circulatory Systems 1 210 694 #13 "Arrhythmias, Cardiac"[Mesh] 187 547 #14 arrhythmia 221 802 #15 "Thrombosis"[Mesh] 118 811 #16 thrombosis 196 582 #17 "Inflammation"[Mesh] 285 615 #18 inflammation 581 486 #19 "Atherosclerosis"[Mesh] 34 087 #20 atherosclerosis 125 689 #21 "Heart Rate"[Mesh] 157 132 #22 heart rate 312 869 #23 "Heart Failure"[Mesh] 103 530 #24 heart failure 214 587 #25 "Myocardial Ischemia"[Mesh] 394 692 #26 myocardial ischemia 444 576 #27 myocardial infarction 224 568 #28 "Coronary Disease"[Mesh] 201 303 #29 coronary heart disease 294 133 #30 "Angina Pectoris"[Mesh] 41 837 #31 angina 65 759 #32 QTc 6795 #33 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 2 639 905 #34 "Central Nervous System"[Mesh] 1 201 947 #35 Central Nervous System 1 340 437 #36 Cerebrospinal Axi 1 340 437 #37 Cerebrospinal Axis 1 340 698 114

#38 "Cognition"[Mesh] 132 843 #39 cognitive function 267 736 #40 "Dementia"[Mesh] 140 158 #41 dementia 174 326 #42 "Depression"[Mesh] 96 062 #43 depression 376 211 #44 "Brain Injuries"[Mesh] 58 962 #45 brain injuries 81 828 #46 "Brain Damage, Chronic"[Mesh] 34 302 #47 brain damage 145 206 #48 brain function 1 249 655 #49 mild cognitive impairment 39 677 #50 #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 2 287 402 #51 #33 OR #50 4 708 185 #52 #7 AND #51 2759 #53 #52 Filters: published in the last 5 years 755 115

Identyfikator zapytania Tab. 32. Strategia przeszukiwania bazy Cochrane Library 2017.09.18. Słowa kluczowe Wynik #1 "Diabetes Mellitus"[Mesh] 20 813 #2 Diabetes Mellitus 39 075 #3 #1 OR #2 41 577 #4 "Hypoglycemia"[Mesh] 1577 #5 Hypoglycemia 5996 #6 #4 OR #5 5999 #7 #3 AND #6 4632 #8 Cardiovascular System[Mesh] 19 988 #9 Cardiovascular System 12 793 #10 Cardiovascular Systems 2014 #11 Circulatory System 750 #12 Circulatory Systems 189 #13 "Arrhythmias, Cardiac"[Mesh] 7983 #14 arrhythmia 7043 #15 "Thrombosis"[Mesh] 4389 #16 thrombosis 16 990 #17 "Inflammation"[Mesh] 7826 #18 inflammation 24 831 #19 "Atherosclerosis"[Mesh] 1096 #20 atherosclerosis 7957 #21 "Heart Rate"[Mesh] 17 964 #22 heart rate 57 510 #23 "Heart Failure"[Mesh] 6992 #24 heart failure 25 916 #25 "Myocardial Ischemia"[Mesh] 24 971 #26 myocardial ischemia 5835 #27 myocardial infarction 24 175 #28 "Coronary Disease"[Mesh] 11 757 #29 coronary heart disease 17 193 #30 "Angina Pectoris"[Mesh] 4306 #31 angina 11 279 #32 QTc 1600 #33 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 165 483 #34 "Central Nervous System"[Mesh] 11 611 #35 Central Nervous System 20 416 #36 Cerebrospinal Axi - #37 Cerebrospinal Axis 51 116

#38 "Cognition"[Mesh] 8785 #39 cognitive function 10 667 #40 "Dementia"[Mesh] 4609 #41 dementia 15 720 #42 "Depression"[Mesh] 7366 #43 depression 49 449 #44 "Brain Injuries"[Mesh] 1422 #45 brain injuries 2232 #46 "Brain Damage, Chronic"[Mesh] 1242 #47 brain damage 2535 #48 brain function 9153 #49 mild cognitive impairment 2639 #50 #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 107 078 #51 #33 OR #50 255 237 #52 #7 AND #51 724 #53 #52 Publication Year from 2012 421 cochrane reviews 27 other reviews 1 trials 392 technology assessment 1 117

Tab. 33. Wykaz prac włączonych do przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. Nr Oznaczenie Publikacja Prace zidentyfikowane w ramach przeglądu systematycznego 1 Akhavan 2016 Akhavan P, Aghili R, Malek M, et al. Hypoglycemia: Adverse Cardiovascular Outcomes in Non-Critically Ill People with Type 2 Diabetes. Arch Iran Med. 2016;19(2):82-6. 2 Bedenis 2014 Bedenis R, Price AH, Robertson CM, et al. Association between severe hypoglycemia, adverse macrovascular events, and inflammation in the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes Care. 2014;37(12):3301-8. 3 Bordier 2015 Bordier L, Buysschaert M, Bauduceau B, et al. Predicting factors of hypoglycaemia in elderly type 2 diabetes patients: Contributions of the GERODIAB study. Diabetes Metab. 2015;41(4):301-3. 4 Cavender 2014 Cavender M, Scirica B, Braunwald E, et al. Major hypoglycemia is associated with cardiovascular death and hospitalization for heart failure: Findings from SAVOR-TIMI 53. European heart journal 2014;35:342. 5 Chevalier 2016 Chevalier P, Vandebrouck T, De Keyzer D, et al. Cost and co-morbidities associated with hypoglycemic inpatients in Belgium. J Med Econ. 2016;19(1):44-52. 6 Chin 2016 Chin SO, Rhee SY, Chon S, et al. Hypoglycemia is associated with dementia in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: An analysis based on the Korea National Diabetes Program Cohort. Diabetes Res Clin Pract. 2016;122:54-61. 7 Fährmann 2015 Fährmann ER, Adkins L, Loader CJ, et al. Severe hypoglycemia and coronary artery calcification during the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications (DCCT/EDIC) study. Diabetes Res Clin Pract. 2015;107(2):280-9. 8 Feinkohl 2014 Feinkohl I, Aung PP, Keller M, et al. Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes Care. 2014;37(2):507-15. 9 Freemantle 2016 Freemantle N, Danchin N, Calvi-Gries F, et al. Relationship of glycaemic control and hypoglycaemic episodes to 4-year cardiovascular outcomes in people with type 2 diabetes starting insulin. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):152-8. 10 Geijselaers 2015 Geijselaers SLC, Sep SJS, Stehouwer CDA, et al. Glucose regulation, cognition, and brain MRI in type 2 diabetes: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(1):75-89. 11 Gorska-Ciebiada 2014 Gorska-Ciebiada M, Saryusz-Wolska M, Ciebiada M, et al. Mild cognitive impairment and depressive symptoms in elderly patients with diabetes: prevalence, risk factors, and comorbidity. J Diabetes Res. 2014;2014:179648. 12 Haroon 2015 Haroon NN, Austin PC, Shah BR, et al. Risk of dementia in seniors with newly diagnosed diabetes: a population-based study. Diabetes Care. 2015;38(10):1868-75. 13 Heller 2017 Heller SR, Bergenstal RM, White WB, et al. Relationship of glycated haemoglobin and reported hypoglycaemia to cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndrome events: The EXAMINE trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(5):664-671. Heller SR, Bergenstal R, Cannon CP, et al. Hypoglycaemia is associated with increased risk of cardiovascular events: Results from the EXAMINE trial. Diabetologia. 2016;59(Supplement 1):S44. 118

14 Hsu 2013 Hsu PF, Sung SH, Cheng HM, et al. Association of clinical symptomatic hypoglycemia with cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes: a nationwide population-based study. Diabetes Care. 2013;36(4):894-900. 15 Kiec-Wilk 2016 Kiec-Wilk B, Matejko B, Razny U, et al. Hypoglycemic episodes are associated with inflammatory status in patients with type 1 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2016;251:334-338. 16 Leong 2016 Leong A, Berkowitz SA, Triant VA, et al. Hypoglycemia in Diabetes Mellitus as a Coronary Artery Disease Risk Factor in Patients at Elevated Vascular Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):659-68. 17 Li 2015 Li Y, Mu Y, Ji Q, et al. Hypoglycaemia, Abnormal Lipids, and Cardiovascular Disease among Chinese with Type 2 Diabetes. Biomed Res Int. 2015;2015:862896. 18 Li 2017 Li W, Huang E, Gao S. Type 1 Diabetes Mellitus and Cognitive Impairments: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2017;57(1):29-36. 19 Lin 2013 Lin CH, Sheu WH. Hypoglycaemic episodes and risk of dementia in diabetes mellitus: 7-year follow-up study. J Intern Med. 2013;273(1):102-10. 20 Mattishent 2016 Mattishent K, Loke YK. Bi-directional interaction between hypoglycaemia and cognitive impairment in elderly patients treated with glucoselowering agents: a systematic review and,meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18(2):135-41. 21 Mehta 2016 Mehta HB, Mehta V, Goodwin JS. Association of Hypoglycemia With Subsequent Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1110-1116. 22 Mita 2017 Mita T, Katakami N, Shiraiwa T, et al. Relationship between frequency of hypoglycemic episodes and changes in carotid atherosclerosis in insulin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Sci Rep. 2017;7:39965. 23 Nathan 2014 Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014;37(1):9-16. 24 Nunes 2017 Nunes AP, Iglay K, Radican L, et al. Hypoglycaemia seriousness and weight gain as determinants of cardiovascular disease outcomes among sulfonylurea users. Diabetes Obes Metab. 2017;19(10):1425-1435. 25 Ojo 2015 Ojo O, Brooke J. Evaluating the Association between Diabetes, Cognitive Decline and Dementia. Int J Environ Res Public Health. 2015;12(7):8281-94. 26 Prinz 2017 Prinz N, Ebner S, Grunerbel A, et al. Female sex, young age, northern German residence, hypoglycemia and disabling diabetes complications are associated with depressed mood in the WHO-5 questionnaire A multicenter DPV study among 17,563 adult patients with type 2 diabetes. Journal of affective disorders 2017;208:384-391. 27 Saremi 2016 Saremi A, Bahn GD, Reaven PD; et al. A Link Between Hypoglycemia and Progression of Atherosclerosis in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Diabetes Care. 2016;39(3):448-54. 28 Shao 2013 Shao W, Ahmad R, Khutoryansky N, et al. Evidence supporting an association between hypoglycemic events and depression. Curr Med Res Opin. 2013;29(12):1609-15. 29 Tonoli 2014 Tonoli C, Heyman E, Roelands B, et al. Type 1 diabetes-associated cognitive decline: a meta-analysis and update of the current literature. J Diabetes. 2014;6(6):499-513. 119

30 Yaffe 2013 Yaffe K, Falvey CM, Hamilton N, et al. Association between hypoglycemia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus. JAMA Intern Med. 2013;173(14):1300-6. 31 Zhang 2014 Zhang Z, Lovato J, Battapady H, et al. Effect of hypoglycemia on brain structure in people with type 2 diabetes: epidemiological analysis of the ACCORD-MIND MRI trial. Diabetes Care. 2014;37(12):3279-85. Prace odnalezione dodatkowo 32 Goto 2013 Goto A, Arah OA, Goto M, et al. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ. 2013;347:f4533. 33 Khunti 2014 Khunti K, Davies M, Majeed A, et al. Hypoglycemia and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in insulin-treated people with type 1 and type 2 diabetes: a cohort study. Diabetes Care. 2015;38(2):316-22. 34 Weinstock 2016 Weinstock RS, DuBose SN, Bergenstal RM, et al. Risk Factors Associated With Severe Hypoglycemia in Older Adults With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(4):603-10. 120

Tab. 34. Wykaz prac wykluczonych z przeglądu dot. wpływu hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. Nr Publikacja Przyczyna wykluczenia 1 Bordier L, Doucet J, Boudet J, et al. Update on cognitive decline and dementia in elderly patients with diabetes. Diabetes Metab. 2014;40(5):331-7. 2 Chou IC, Wang CH, Lin WD, et al. Risk of epilepsy in type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study. Diabetologia. 2016;59(6):1196-203. 3 Cox C, Larner AJ. Recurrent hypoglycaemia and cognitive impairment: a 14-year follow up. Br J Hosp Med (Lond). 2016;77(9):540-1. 4 Exalto LG, Biessels GJ, Karter AJ, et al. Risk score for prediction of 10 year dementia risk in individuals with type 2 diabetes: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Nov;1(3):183-90. 5 Hanefeld M, Duetting E, Bramlage P. Cardiac implications of hypoglycaemia in patients with diabetes a systematic review. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:135. 6 Hannonen R1, Komulainen J, Riikonen R, et al. Academic skills in children with early-onset type 1 diabetes: the effects of diabetes-related risk factors. Dev Med Child Neurol. 2012;54(5):457-63. 7 Jeon JY, Kim SR, Kim HJ, et al. Risk factors of severe hypoglycemia requiring medical assistance and neurological sequelae in patients with diabetes: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2016;95(47):e5365. 8 Kawada T. Hypoglycemia and dementia in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2017;125:65. 9 Lee SA, Cho SJ, Jeong MH, et al. Hypoglycemia at admission in patients with acute myocardial infarction predicts a higher 30- day mortality in patients with poorly controlled type 2 diabetes than in well-controlled patients. Diabetes Care. 2014;37(8):2366-73. 10 Lee AS, Brooks BA, Simmons L, et al. Hypoglycaemia and QT interval prolongation: Detection by simultaneous Holter and continuous glucose monitoring. Diabetes Res Clin Pract. 2016;113:211-4. 11 Lung TW, Petrie D, Herman WH, et al. Severe hypoglycemia and mortality after cardiovascular events for type 1 diabeticnpatients in Sweden. Diabetes Care. 2014;37(11):2974-81. Nie jest to przegląd systematyczny (brak informacji o przeszukiwanych bazach danych) Wyniki w grupie z hipoglikemią i bez porównywano wyłącznie ze zdrową grupą kontrolną Niewłaściwy typ publikacji (list) W badaniu epizody hipoglikemii i hiperglikemii analizowano łącznie (jako ostry stan metaboliczny) Nie jest to przegląd systematyczny (przeszukano jedną bazę danych) Do badania włączono <100 pacjentów Nie przedstawiono porównania wyników dot. powikłań neurologicznych w grupie z hipoglikemią i bez Niewłaściwy typ publikacji (list) Oceniano wyłącznie wpływ hipoglikemii na śmiertelność Do badania włączono <100 pacjentów Oceniano wyłącznie wpływ hipoglikemii na śmiertelność z dowolnej przyczyny po wystąpieniu zdarzeń sercowonaczyniowych 121

12 Matsunaga S, Tanaka S, Fujihara K, et al. Association between all-cause mortality and severity of depressive symptoms in patients with type 2 diabetes: Analysis from the Japan Diabetes Complications Study (JDCS). J Psychosom Res. 2017;99:34-39. 13 ORIGIN Trial Investigators, Mellbin LG, Rydén L, Riddle MC, et al. Does hypoglycaemia increase the risk of cardiovascular events? A report from the ORIGIN trial. Eur Heart J. 2013;34(40):3137-44. 14 Remvig LS, Elsborg R, Sejling AS, et al. Hypoglycemia-related electroencephalogram changes are independent of gender, age, duration of diabetes, and awareness status in type 1 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2012;6(6):1337-44. 15 Rodrigues Vilela V, de Castro Ruiz Marques A, Schamber CR, et al. Hypoglycemia induced by insulin as a triggering factor of cognitive deficit in diabetic children. ScientificWorldJournal. 2014;2014:616534. 16 Semenkovich K, Patel PP, Pollock AB, et al. Academic abilities and glycaemic control in children and young people with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. 2016;33(5):668-73. 17 Sheen YJ, Sheu WH. Association between hypoglycemia and dementia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2016;116:279-87. 18 Silva TP, Rolim LC, Sallum Filho C, et al. Association between severity of hypoglycemia and loss of heart rate variability in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(2). 19 Speight J, Barendse SM, Singh H, et al. Cognitive, behavioural and psychological barriers to the prevention of severe hypoglycaemia: A qualitative study of adults with type 1 diabetes. SAGE Open Med. 2014; 2: 2050312114527443. 20 Surkova EV. Diabetes mellitus and the central nervous system. Ter Arkh. 2016;88(10):82-86. 21 Trief PM, Xing D, Foster NC, et al. Depression in adults in the T1D Exchange Clinic Registry. Diabetes Care. 2014;37(6):1563-72. 22 Zhang Y, Ting R, Lam M, et al. Measuring depressive symptoms using the Patient Health Questionnaire-9 in Hong Kong Chinese subjects with type 2 diabetes. J Affect Disord. 2013;151(2):660-6. Analizowano związek pomiędzy depresją a zgonem z dowolnej przyczyny z uwzględnieniem hipoglikemii Niewłaściwa populacja (do badania włączono również pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy i nieprawidłowym poziomem glukozy na czczo) Do badania włączono <100 pacjentów Nie jest to przegląd systematyczny (brak informacji o przeszukiwanych bazach danych) Do badania włączono <100 pacjentów Nie jest to przegląd systematyczny (brak informacji o przeszukiwanych bazach danych) Do badania włączono <100 pacjentów W badaniu nie szacowano ryzyka wystąpienia funkcji poznawczych w zależności od występowania hipoglikemii Publikacja w języku rosyjskim Analizowano częstość występowania hipoglikemii w zależności od depresji Analizowano częstość występowania hipoglikemii w zależności od depresji 122

Załączone rysunki Cukrzyca epidemiologia Rys. 4. Zapadalność (A) i chorobowość (B) rejestrowana w 2014 roku wg województwa zamieszkania pacjenta. Źródło: [78]. Rys. 5. Wskaźnik zapadalności (A) i chorobowości (B) rejestrowanej na 100 tys. ludności w 2014 roku wg zamieszkania pacjenta. Źródło: [78]. 123

Rys. 6. Struktura zapadalności rejestrowanej wg wieku i zamieszkania pacjenta. Źródło: [78]. 124