WPŁYW POLIFENOLI Z ŻURAWINY NA ZDROWIE CZŁOWIEKA

Transkrypt

1 dr n. farm. Agnieszka Bazylko, dr hab. n. med. Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska WPŁYW POLIFENOLI Z ŻURAWINY NA ZDROWIE CZŁOWIEKA EFFECTS OF POLYPHENOLS FROM CRANBERRY ON HUMAN HEALTH Streszczenie Spożycie owoców i warzyw łączy się ze zmniejszonym ryzykiem zachorowania na schorzenia serca, a także choroby nowotworowe. Owoce żurawiny, bogate w polifenole, głównie antocyjany i procyjanidyny, wykazują korzystny wpływ na zdrowie człowieka, szczególnie jako środki chroniące przed infekcjami bakteryjnymi dróg moczowych. Działanie to związane jest z zawartymi w owocach polifenolami. Surowiec (szczególnie w postaci soków) jest od wieków stosowany jako profilaktyczny i leczniczy w schorzeniach układu moczowego. W badaniach in vitro wykazano ponadto, że związki obecne w owocach żurawiny zmniejszają przyleganie bakterii Helicobacter pylori do błony śluzowej żołądka. A codzienne picie soku z żurawin zmniejsza poziom oksydowanych lipoprotein (ox-ldl) oraz molekuł adhezyjnych w osoczu. Słowa kluczowe: antocyjany, procyjanidyny, sok żurawinowy, schorzenia dróg moczowych Abstract Consumption of fruit and vegetables is associated with a decreased risk of heart disease and cancer. Cranberry, which is rich in polyphenols, including anthocyanins and proanthocyanidins, has been found to have various effects beneficial to human health, including prevention of urinary tract infections. These effects have been associated with polyphenols in the fruit. Cranberries (particularly in the form of cranberry juice) have been used widely for several decades for the prevention and treatment of urinary tract infections. Cranberry constituents are known to exert antiadhesion activity on Helicobacter pylori in vitro. The daily cranberry juice consumption is associated with decreases concentrations of ox-ldl and adhesion molecules in plasma. Key words: anthocyanins, procyanidins, cranberry juice, urinary tract infections Żurawina wielkoowocowa Vaccinium macrocarpon Aiton (syn. Oxycoccus macrocarpon), Ericaceae; zwana też żurawiną amerykańską, rośnie dziko we wschodniej części Ameryki Północnej, od Karoliny do Kanady. W Stanach Zjednoczonych jest uprawiana na dużą skalę od początku XIX wieku. Poza USA uprawia się żurawinę amerykańską w Kanadzie oraz próbuje się jej uprawy w Europie, także w Polsce [1, 2]. Powszechnie występuje w Polsce żurawina błotna Vaccinium oxycoccus L. (syn. Oxycoccus quadripelatus) o mniejszych owocach i nieco różniącym się od żurawiny amerykańskiej składzie chemicznym [2]. Skład chemiczny Związkami dominującymi w owocach żurawiny amerykańskiej są polifenole takie, jak flawonoidy, kwasy fenolowe, ich połączenia, antocyjany oraz proantocyjanidyny. Flawonoidy występują głównie w formie glikozydowej i są to przede wszystkim 3-β-glukozydy, 3-β-ksylozydy, 3-β-galaktozydy oraz 3-α-arabinozydy kwercetyny i mirycetyny. Stwierdzono także obecność 3-α-ramnozydu kwercetyny oraz 3-α-ksylozydu i 3-β-galaktozydu 3 -metoksykwercetyny (izoramnetyny). Aglikony (kwercetyna i mirycetyna) występują w niewielkich ilościach [3 5, 9]. Połączenia flawonoidów z kwa- 57

2 sami wykryte w owocach V. macrocarpon to: 3-O-(6 -p-kumaroilo)-β-galaktozyd kwercetyny i 3-O-(6 -benzoilo)-β-galaktozyd kwercetyny [3]. Wśród antocyjanów dominują pochodne cyjanidyny i peonidyny, ich 3-galaktozydy, 3-glukozydy i 3-arabinozydy [4, 6 8]. Istotne znaczenie dla działania owoców mają występujące w nich pochodne flawan-3-olu i ich połączenia (proantocyjanidyny): (+)-katechina, (-)-epikatechina i jej dimery, trimery oraz tetramery. Wśród tri- i tetramerów dominuje typ A (jedno wiązanie podwójne w oligomerze), dimery galokatechiny i epigalokatechiny [9, 10, 14]. Owoce są także bogate w dużą ilość kwasów organicznych, takich jak benzoesowy, cytrynowy i chinowy [1]. Szczególne znaczenie ma zawartość kwasu benzoesowego, który jest naturalnym konserwantem. Ponadto w hydrolizowanym wyciągu z owoców oznaczono następujące kwasy fenolowe: p-kumarowy, kawowy, ferulowy, p-hydroksybenzoesowy, elagowy [13]. Poza tym stwierdzono obecność estru 3-o-p-hydroksycynamoilowego kwasu ursolowego [11] i stylbenu resweratrolu [12]. Skład jakościowy soku żurawinowego pod względem grup związków nie odbiega od składu świeżych owoców. Występują jednak różnice w obecności poszczególnych związków, co najprawdopodobniej związane jest z procesami technologicznymi stosowanymi przy sporządzaniu soku. W sokach komercyjnych stwierdzono obecność: kwasów organicznych: benzoesowego [16], kwasów fenolowych: kawowego, p-kumarowego, protokatechowego, chlorogenowego, rozmarynowego i elagowego [15, 16], antocyjanów: 3-galaktozydy, 3-glukozydy i 3-arabinozydy cyanidyny i peonidyny oraz galaktozydy i arabinozydy pelargonidyny, malwidyny, delfinidyny i petunidyny [17, 18], katechin i ich połączeń (proantocyjanidyn): (+)-katechina, oligomery katechiny i epikatechiny typu A [16, 18, 20], stylbenu: resweratrolu [15], irydoidów: monotropeiny, 6,7-dihydromonotropeiny [19]. Chen H. i wsp. [16] badali zarówno sok otrzymany przemysłowo, jak i świeżo przygotowany. Stwierdzili, że zawartość kwasu benzoesowego jest w obu sokach porównywalna, ponadto w świeżym soku występował kwas p-anyżowy, a katechiny było ok. 8 razy więcej niż w soku komercyjnym. Nie potwierdzili natomiast w świeżym soku obecności kwasu chlorogenowego. Chemizm owoców żurawiny błotnej różni się od żurawiny amerykańskiej nieznacznie. Wśród zawartych w owocach związków wymieniane są: flawonoidy kwercetyna [21], antocyjany 3-galaktozyd cyanidyny, 3-arabinozyd cyjanidyny, 3-galaktozyd peonidyny, 3-arabinozyd peonidyny [22, 23], kwasy organiczne cytrynowy, jabłkowy, benzoesowy, chinowy [22, 23], kwasy fenolowe cynamonowy, ferulowy, p-kumarowy, galusowy [21, 23], stylben resweratrol [21], witamina C, karotenoidy [23], cukry [2] oraz związek o charakterze triterpenu [24]. Nie ma natomiast doniesień o obecności proantocyjanidyn. Jednym z głównych działań owoców żurawiny jest ich działanie przeciwbakteryjne. Wykorzystywany jest głównie ich wpływ na bakterie E. coli wywołujące zakażenia dróg moczowych. Zakażenia dróg moczowych są powszechną dolegliwością kobiet, zwłaszcza starszych, gdyż rokrocznie około 30% populacji kobiet leczonych jest z tego powodu doraźnie lub przewlekle. Nierzadko efektem ubocznym stosowanej powszechnie terapii przeciwbakteryjnej jest zniszczenie naturalnej flory jelit. Badania naukowe, doświadczalne i kliniczne dowiodły, że sok z żurawin może stanowić skuteczną alternatywę dla leków przeciwbakteryjnych, głównie zabezpieczając przed nawrotami infekcji lub skracając czas jej trwania. Początkowo uważano, że mechanizm takiego działania związany jest z dużą zawartością kwasów organicznych w surowcu oraz zdolnością zakwaszania moczu. Jednak stwierdzono, że pomimo spadku ph po podaniu przetworów z żurawiny nie osiąga ono wartości bakteriobójczych, a ponadto efekt ten jest zbyt krótkotrwały [1, 20]. Obecne badania dowiodły, że mechanizmem działania przeciwbakteryjnego jest hamowanie przylegania bakterii do błon śluzowych, a odpowiedzialne za to działanie są głównie proantocyjanidyny [20], a także frakcja otrzymana z soku żurawinowego wykazująca właściwości garbników (NDM, nondialyzable material), której dokładnego składu chemicznego nie udało się ustalić z powodu jej dużej masy cząsteczkowej (>15 000) i nieudanych prób degradacji do mniejszych cząsteczek przy użyciu dostępnych metod [26, 27]. Wykazano również, że związki zawarte w żurawinie zmniejszają nie tylko przyczepność bakterii E. coli do nabłonka dróg moczowych, lecz również ograniczają namnażanie się tych bakterii. Badania kliniczne z zastosowaniem soku żurawinowego i/lub suplementów diety w postaci tabletek przyniosły średnio 20% redukcję nawrotów infekcji dróg moczowych, jednakże tylko u kobiet [17, 28, 29]. Zastosowanie soku żurawinowego w profilaktyce chorób infekcyjnych dróg moczowych u mężczyzn po prostatektomii i radioterapii nie dało oczekiwanych efektów zmniejszenia częstości infekcji [30]. Warto jednak zaznaczyć, że podawanie soku żurawinowego w ilości 500 ml dziennie powoduje wzrost o 30% 58

3 poziomu witaminy C w surowicy krwi, jak również znamiennie zwiększa aktywność antyoksydacyjną organizmu [31]. Z tego względu żurawina znajduje więc coraz szersze zastosowanie w leczeniu zapaleń pęcherza i łagodnych zakażeń układu moczowego. Warto nadmienić, iż istnieją doniesienia, że owoc ten może być bezpiecznie stosowany przez chorych na kamicę moczową, a nawet powinien być polecany przewlekle, gdyż redukuje nawroty kamicy oraz współtowarzyszące infekcje [32, 33]. Niezwykle obiecujące są dotychczasowe badania z zastosowaniem soku żurawinowego w terapii infekcji Helicobacter pylori. Pamiętać należy, iż infekcja Hp jest uznanym czynnikiem ryzyka choroby wrzodowej, jak również stanowi zagrożenie powstawania nowotworów żołądka. Badacze izraelscy wykazali, że zastosowanie do klasycznego leczenia pacjentów z Hp (omeprazol, amoksycylina i klarytromycyna) dwa razy dziennie 250 ml soku żurawinowego powoduje, co prawda tylko u kobiet, blisko o 15% wyższą, znamienną częstość eradykacji w porównaniu z pacjentkami nieotrzymującmi soku [27, 34]. Potwierdzono, że związki proantycjanidynowe zawarte w żurawinie i być może związki o właściwościach garbników zmniejszają zdolność mikroorganizmów: Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Porphyromonas gingivalis, Candida albicans do przyczepiania się do nabłonka błon śluzowych narządów efektorowych i zagnieżdżania w nim [15, 35]. Jednakże obserwacje te wymagają dalszych badań, podobnie jak doniesienia o zapobieganiu formowania się płytki nazębnej i chorom przyzębia pod wpływem proantycyjanidyn [36]. Ostatnio pojawiły się również doniesienia o działaniu przeciwwirusowym soku z owoców żurawiny amerykańskiej. Lipson i wsp. [25] badali wpływ soków: żurawinowego, pomarańczowego i grejpfrutowego na bakteriofagi T2 i T4 oraz małpiego rotawirusa SA-11. Nierozcieńczony sok z owoców V. macrocarpon hamował zakażalność bakteriofagu T2 w T0 (czas zaraz po wymieszaniu próbki) w 100%, a bakteriofagu T4 w około 92%. Tak szybkie hamowanie sugeruje, że badany sok hamuje replikację wirusa w początkowym stadium. Efekt ten obserwowano zarówno w niskiej (4 C), jak i wyższej (23 C) temperaturze (badania przeprowadzone dla bakteriofagu T4). Badano także aktywność soku w różnych rozcieńczeniach i stwierdzono, że działanie utrzymywało się do rozcieńczenia 0,01%. W niższych stężeniach efekt był zerowy. Natomiast przy użyciu mikroskopu elektronowego zaobserwowano zahamowanie przyłączania fagów do komórek bakterii-żywicieli (E. coli). Badając wpływ soku na rotawirusa, stwierdzono brak charakterystycznych dla wirusa okrągłych cząstek na komórkach MA-104 (komórki nerki małpy), co świadczy o hamowaniu przez sok wnikania wirusów do komórek żywiciela oraz hamowaniu jego replikacji. Aktywność tę potwierdzono stopniem inhibicji hemaglutynacji krwinek czerwonych. Stężenie soku wyższe lub równe 20% hamowało hemaglutynację całkowicie. Działanie przeciwwirusowe soku żurawinowego potwierdzili także Weiss i wsp. [26]. Badali oni wpływ NDM (nondialyzable material) frakcji otrzymanej z soku na aktywność wirusa grypy. Stwierdzili hamowanie hemaglutynacji krwinek czerwonych przez wszystkie badane szczepy wirusa traktowane sokiem. Ponadto nie obserwowali zmian degeneracyjnych w komórkach nerki psa MDCK (Madine-Darby canine kidney) pod wpływem wirusa inkubowanego uprzednio z badanym sokiem, a także zahamowanie hemaglutynacji w medium z zakażonymi komórkami. W wielu badaniach wykazano, że flawonoidy zawarte w żurawinie mają własności antyoksydacyjne. Zapobiegają utlenianiu cholesterolu i hamują tworzenie krążących oksydowanych lipoprotein (ox-ldl) oraz redukują stężenie molekuł adhezyjnych, przez co zmniejszają ryzyko rozwoju zmian miażdżycowych w naczyniach, a tym samym wystąpienia choroby wieńcowej [18, 37]. Ponadto wykazano również korzystny wpływ na rozszerzanie naczyń krwionośnych poprzez wzrost syntezy NO. W bieżącym roku ukazały się obiecujące badania Yao i Vieira, którzy stwierdzili, że antocyjanidyny pochodzące z różnych roślin, w tym również z żurawiny, wykazują silną zdolność antyoksydacyjną. Aktywność taką obserwowali szczególnie w odniesieniu do hamowania stresu oksydacyjnego w komórkach dopaminergicznych, który stanowi o zagrożeniu rozwojem chorób neurodegeneracyjnych, np. choroby Parkinsona. W neuronach i innych komórkach układu nerwowego stres oksydacyjny prawdopodobnie zwiększa nieprawidłowe uwalnianie cytochromu c i innych białek mitochondrialnych do cytoplazmy, co skutkuje apoptozą komórek. Utrata ciągłości błon komórkowych mitochondriów leżąca u podstawy chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem przyczynia się do uwalniania cytochromu c, którego wielkość jest wykładnikiem rozmiaru dysfunkcji mitochondriów. Zastosowanie przez nich antocyjanidyn w badaniu in vitro w 50% przyczyniło się do zahamowania procesów oksydacyjnych [39]. Obserwacje te jednak wymagają wielu dalszych badań i obserwacji klinicznych, nie tylko w odniesieniu do chorób neurodegeneracyjnych, ale i chorób układu krążenia. Dostępne na rynku preparaty z żurawiny to suplementy diety. Głównie są to kapsułki zawierające wyciąg z owoców, takie jak: VITABUTIN firmy Jemo-Pharm A/S wyciąg z owoców żurawiny amerykańskiej 59

4 (450 mg/kapsułka). Zalecana profilaktyczna dawka dzienna to 2 kapsułki. W wypadku rozpoznanego zakażenia dawkę należy zwiększyć do 6 kapsułek dziennie (3 x 2 kapsułki). ACTIVE-LIFE WYCIĄG Z AMERY- KAŃSKIEJ ŻURAWINY firmy Unipharm (140 mg/kapsułka). Zalecana dawka: 1 do 2 kapsułek dziennie. ŻURAWINA firmy Solgar wyciąg ze świeżych owoców żurawiny amerykańskiej (400 mg/kapsułka). Zalecana dawka: 1 do 2 kapsułek dziennie. URETIN firmy Krotex Poland wyciąg z owoców żurawiny amerykańskiej (200 mg/ kapsułka). Zalecana dawka: 1 do 2 kapsułek dziennie. URINAL firmy Walmark wyciąg z owoców żurawiny błotnej (200 mg/kapsułka). Zalecana dawka: 1 kapsułka dziennie. Gdy objawy się nasilą, dawkę należy zwiększyć do 6 kapsułek dziennie. Niestety, jakiekolwiek porównanie wymienionych preparatów nie jest możliwe, ponieważ żaden z nich nie jest normalizowany na zawartość któregokolwiek aktywnego związku czy grupy związków. Co za tym idzie, nie wiadomo również, jaka będzie aktywność poszczególnych preparatów, a nawet różnych serii tego samego preparatu. Także dawkowanie (jeżeli przyjąć dawkę dzienną w przeliczeniu na wyciąg) mieści się w dość szerokich granicach. Zalecana przez producentów profilaktycznie dawka dzienna to od 140 mg (ACTIVE-LIFE WYCIĄG Z AMERYKAŃSKIEJ ŻURAWINY) do 900 mg (VITABUTIN) wyciągu, a w przypadku rozpoznanego zakażenia i nasilenia objawów: od 1200 mg (URINAL) do 2700 mg (VITABUTIN) wyciągu. Innym zagadnieniem jest to, czy producenci tego typu preparatów powinni sugerować stosowanie ich jako leków przy stwierdzonym schorzeniu. Poza preparatami w postaci kapsułek dostępne są również soki z owoców żurawiny amerykańskiej, m.in. SAM SOK firmy Viands oraz napoje żurawinowe firmy OCEAN SPRAY. Adres do korespondencji: dr n. farm. Agnieszka Bazylko Katedra i Zakład Farmakognozji i Molekularnych Podstaw Fitoterapii Wydział Farmaceutyczny Akademii Medycznej w Warszawie Warszawa, ul. Banacha 1 tel.: (022) oklyzab@farm.amwaw.edu.pl Piśmiennictwo: 1. Bruneton J.: Pharmacognosy Phytochemistry Medicinal Plants 2. Lavoisier Publishing/Intercept Ltd, New York 1999, Słownik botaniczny, Szweykowscy A. i J. (red.). Wiedza Powszechna, Warszawa 1993, Vvedenskaya I.O., Rosen R.T, Guido J.E. et al.: Characterization of flavonols in cranberry (Vaccinium macrocarpon) powder. J. Agric. Food Chem. 2004, 52(2): Yan X., Murphy B.T., Hammond G.B. et al.: Antioxidant activities and antitumor screening of extracts from cranberry fruit (Vaccinium macrocarpon). J. Agric. Food Chem. 2002, 50(21): Chen H., Zuo Y.: Identification of flavonol glycosides in American cranberry fruit. Food Chemistry 2007, 101(4): Seeram N.P., Momin R.A., Nair M.G. et al.: Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant cyanidin glycosides in cherries and berries. Phytomedicine 2001, 8(5): Zapsalis C., Francis F.J.: Cranberry anthocyanins. J. Food Sci. 1965, 30(3): Fuleki T., Francis F.J.: The co-occurrence of monoglucosides and monogalactosides of cyanidin and peonidin in the American cranberry, Vaccinium macrocarpon. Phytochemistry 1967, 6(12): Kandil F.E., Smith M.A., Rogers R.B. et al.: Composition of a chemopreventive proanthocyanidin-rich fraction from cranberry fruits responsible for the inhibition of 12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate (TPA)-induced ornithine decarboxylase (ODC) activity. J Agric. Food Chem. 2002, 50(5): Prior R.L., Lazarus S.A., Cao G. et al.: Identification of procyanidins and anthocyanins in blueberries and cranberries (Vaccinium spp.) using high-performance liquid chromatography/mass spectrometry. J. Agric. Food Chem. 2001, 49(3): Murphy B.T., MacKinnon S.L., Yan X. et al.: Identification of triterpene hydroxycinnamates with in vitro antitumor activity from whole cranberry fruit (Vaccinium macrocarpon). J. Agric. Food Chem. 2003, 51(12): Rimando A.M., Kalt W., Magee J.B. et al.: Resveratrol, pterostilbene, and piceatannol in vaccinium berries. J. Agric. Food Chem. 2004, 52(15): Häkkinen S., Heinonen M., Kärenlampi S.: Screening of selected flavonoids and phenolic acids in 19 berries. Food Research International 1999, 32(5): Foo L.Y., Lu Y., Howell A.B. et al.: The structure of cranberry proanthocyanidins which inhibit adherence of uropathogenic P-fimbriated Escherichia coli in vitro. Phytochemistry 2000, 54(2): Vattem D.A., Lin Y.-T., Ghaedian R. et al.: Cranberry synergies for dietary management of Helicobacter pylori infections. Process Biochemistry 2005, 40: Chen H., Zuo Y., Deng Y.: Separation and determination of flavonoids and other phenolic compounds in cranberry juice by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. A. 2001, 913: Ohnishi R., Ito 60

5 H., Kasajima N. et al.: Urinary excretion of anthocyanins in humans after cranberry juice ingestion. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2006, 70(7): Duthie S.J., Jenkinson A.M., Crozier A. et al.: The effects of cranberry juice consumption on antioxidant status and biomarkers relating to heart disease and cancer in healthy human volunteers. Eur. J. Nutr. 2006, 45(2): Jensen H.D., Krogfelt K.A., Cornett C. et al.: Hydrophilic carboxylic acids and iridoid glycosides in the juice of American and European cranberries (Vaccinium macrocarpon and V. oxycoccos), lingonberries (V. vitis-idaea), and blueberries (V. myrtillus). J. Agric. Food Chem. 2002, 50(23): Howell A.B., Reed J.D., Krueger C.G. et al.: A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial anti-adhesion activity. Phytochemistry 2005, 66(18): Ehala S., Vaher M., Kaljurand M.: Characterization of phenolic profiles of Northern European berries by capillary electrophoresis and determination of their antioxidant activity. J. Agric. Food Chem. 2005, 53(16): Huopalahti R., Jarvenpaa E.P., Katina K.: A novel solid-phase extraction-hplc method for the analysis of anthocyanin and organic acid composition of finnish cranberry. Journal of Liquid Chromatography and related Technologies 2000, 23(17): Encyklopedia zielarstwa i ziołolecznictwa, Strzelecka H., Kowalski J. (red.).wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa Witkowska- Banaszczak E., Bylka W.: Badania fitochemiczne owoców żurawiny błotnej. Herba Polonica 2005, 51(suppl. 1): Lipson S.M., Sethi L., Cohen P. et al.: Antiviral effects on bacteriophages and rotavirus by cranberry juice. Phytomedicine 2007, 14(1): Weiss E.I., Houri-Haddad Y., Greenbaum E. et al.: Cranberry juice constituents affect influenza virus adhesion and infectivity. Antiviral Res. 2005, 66(1): Burger O., Ofek I., Tabak M. et al.: A high molecular mass constituent of cranberry juice inhibits Helicobacter pylori adhesion to human gastric mucus. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2000, 29(4): Kontiokari T., Sundqvist K., Nuutinen M., Pokka T., Koskela M., Uhari M.: Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. Br. Med. J. 2001, 322: Stothers L.: A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as prophylaxis against urinary tract infection in women. Can. J. Urol. 2002, 9: Campbell G., Pickles T., D yachkova Y.: A randomized trial of cranberry versus apple juice in the management of urinary symptoms during external beam radiation therapy for prostate cancer. Clin. Oncol. 2003, 15: Pedersen C.B., Kyle J., Jenkinson A.M., Gardner P.T., McPhail D.B., Duthie G.G.: Effects of blueberry and cranberry juice consumption on the plasma antioxidant capacity of healthy female volunteers. Eur. J. Clin. Nutr. 2000, 54: McMurdo M.E., Bissett L.Y., Price R.J., Phillips G., Crombie I.K.: Does ingestion of cranberry juice reduce symptomatic urinary tract infections in older people in hospital? A double-blind, placebo-controlled trial. Age Ageing 2005, 34: Linsenmeyer T.A., Harrison B., Oakley A., Kirshblum S., Stock J.A., Millis S.R.: Evaluation of cranberry supplement for reduction of urinary tract infections in individuals with bladders. A prospective, double-blinded, placebo-controlled, crossover study. J. Spinal Cord Med. 2004, 27: Shmuely H., Yahav J., Samra Z., Chodick G., Koren R., Niv Y., Ofek I.: Effect of cranberry juice on eradication of Helicobacter pylori in patients treated with antibiotics and a proton pump inhibitor. Mol. Nutr. Food Res. 2007, 51: Wittschier N., Lengsfeld C., Vorthems S., Stratmann U., Ernst J.F., Verspohl E.J., Hensel A.: Large molecules as anti-adhesive compounds against pathogens. J. Pharm. Pharmacol. 2007, 59: Howell A.B.: Bioactive compounds in cranberries and their role in prevention of urinary tract infections. Mol. Nutr. Food Res Jun, 51(6): Ruel G., Pomerleau S., Couture P., Lamarche B., Couillard C.: Changes in plasma antioxidant capacity and oxidized low-density lipoprotein levels in men after short-term cranberry juice consumption. Metabolism 2005, 54: Bagchi D., Sen C.K., Ray S.D., Das D.K., Bagchi M., Preuss H.G., Vinson J.A.: Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract. Mutat. Res. 2003, : Yao Y., Vieira A.: Protective activities of Vaccinium antioxidants with potential relevance to mitochondrial dysfunction and neurotoxicity. Neurotoxicology 2007, 28: