Zastosowanie polimerów niedegradowalnych w stentach naczyniowych uwalniaj¹cych leki

Transkrypt

1 Zastosowanie polimerów niedegradowalnych w stentach naczyniowych uwalniaj¹cych leki 187 Wiktoria LEFFLER Politechnika Œl¹ska, Wydzia³ In ynierii Biomedycznej Zastosowanie polimerów niedegradowalnych w stentach naczyniowych uwalniaj¹cych leki Streszczenie. W niniejszym artykule przedstawiona zosta³a problematyka zastosowania protez wewn¹trznaczyniowych, jakimi s¹ stenty uwalniaj¹ce leki antyproliferacyjne (Drug Eluting Stents DES). Zawarto krótk¹ charakterystykê powy szych implantów oraz omówiono warunki ich pracy. Poruszono tak e problem zastosowania materia³ów polimerowych w kontekœcie pow³ok nanoszonych na stenty naczyniowe, jak równie zaprezentowano w³aœciwoœci u ytkowe wykorzystywanych tworzyw. THE USE OF NONDAGRADABLE POLYMERS IN DRUG ELUTING STENTS Abstract. This article presents the problem of the use of endovascular prostheses, which are drug eluting stents (DES). Contained a brief description of these implants and discusses their working conditions. Also raised the problem of the use of polymeric materials in the context of coatings applied to the vascular stents, as well as presents properties of resin. Wprowadzenie Choroby uk³adu naczyniowo-sercowego, rozwijaj¹ce siê g³ównie na skutek mia d ycy têtnic (Rys. 1), stanowi¹ obecnie jeden z wa - niejszych problemów medycyny, zajmuj¹c czo- ³owe miejsce w statystyce chorób i zgonów. Schorzenia tego uk³adu stanowi³y w Polsce 41,3% wszystkich zgonów w 1960 roku. Prze³omowy jednak okaza³ siê rok 1964, kiedy Dotter i Jukins wprowadzili elastyczny prowadnik do têtnicy obwodowej wykorzystuj¹c do tego technikê Seldingera, polegaj¹c¹ na poszerzeniu œwiat³a têtnicy podczas zabiegu przezskórnej, œródnaczyniowej angioplastyki wieñcowej (Percutaneous Transluminar Coronary Angioplasty PTCA). Natomiast w 1969 roku zosta³a przeprowadzona przez Dottera pierwsza próba wszczepienia do têtnic udowych psów metalowych rurek, bêd¹cych pierwowzorami Rys. 1. Etapy powstawania przewê eñ w obrêbie têtnic wieñcowych [1, 4]: a przekrój zdrowej têtnicy, b wczesne stadium odk³adania siê cholesterolu, c powsta³a blaszka mia d ycowa, d blaszka mia d ycowa z tworz¹cym siê zakrzepem

2 188 Wiktoria LEFFLER Rys. 2. Stent wieñcowy [8] stentów. Punktem zwrotnym w walce z chorob¹ niedokrwienn¹ serca okaza³ siê jednak rok 1986, w którym Sigwart umieœci³ pierwszy samorozprê alny stent w naczyniach wieñcowych cz³owieka. W nastêpnych latach dokonywano kolejnych udoskonaleñ kszta³tu oraz konstrukcji stosowanych implantów, jak równie techniki implantacji. Wskutek tego nast¹pi³o skrócenie czasu, a tak e uproszczenie wykonywanego zabiegu chirurgicznego oraz zmniejszenie prawdopodobieñstwa wyst¹pienia restenozy, bêd¹cej procesem prowadz¹cym do nawrotu zwê enia œwiat³a naczynia krwionoœnego, co z kolei przyczyni³o siê do poprawy wyników leczenia [1 6]. Zastosowanie stentów (Rys. 2.), bêd¹cych wewn¹trznaczyniowymi implantami zyska³o miano jednego z najwiêkszych osi¹gniêæ w dziedzinie kardiologii interwencyjnej w leczeniu mia d ycy naczyñ têtniczych. Implanty te, umieszczane wewn¹trz zwê onego obszaru naczynia krwionoœnego, w celu podparcia œcian oraz poszerzenia jego œwiat³a, stanowi¹ przestrzenne, sprê yste rusztowanie o niewielkich rozmiarach. W ostatnich latach obserwuje siê w Polsce dynamiczny wzrost liczby przezskórnych zabiegów inwazyjnych w kardiologii zabiegowej, w tym tak e liczby zabiegów z wszczepianiem stentów (Rys. 3.) [1 4, 7]. Charakterystyka stentów naczyniowych Prawid³owy stent wieñcowy charakteryzuje szereg w³asnoœci, do których zaliczane s¹, miêdzy innymi, dobra sprê ystoœæ, niezawodna Rys. 3. Liczba zabiegów angioplastyki wieñcowej oraz zabiegów wszczepiania stentów w Polsce w latach [7]

3 Zastosowanie polimerów niedegradowalnych w stentach naczyniowych uwalniaj¹cych leki 189 rozprê alnoœæ, niewielki stopieñ skrócenia implantu oraz ³atwoœæ w przesuwaniu. Z uwagi na fakt, i protezy wewn¹trznaczyniowe umieszczane s¹ w organizmie ludzkim, materia³, z którego zostaj¹ wykonane powinien wykazywaæ zadowalaj¹c¹ odpornoœæ korozyjn¹ oraz wysok¹ biotolerancjê w œrodowisku krwi, rozumian¹ jako hemokompatybilnoœæ, jak równie atrombogennoœæ i dobre w³asnoœci reologiczne. Ze wzglêdu na magnetotropizm komórek krwi, niedopuszczalne jest stosowanie materia³ów zawieraj¹cych w swojej strukturze fazy martenzytyczne oraz ferrytyczne, charakteryzuj¹ce siê w³asnoœciami ferromagnetycznymi. Dlatego te, najczêstszym tworzywem s³u ¹cym do ich wykonania jest stal Cr-Ni-Mo, odznaczaj¹ca siê paramagnetyczn¹ struktur¹ austenityczn¹. Zaleca siê tak e, by stent wykazywa³ jak najmniejszy stopieñ ostentowania (mo liwie ma³¹ powierzchniê tworzywa) oraz dobr¹ widocznoœæ fluoroskopow¹, wykorzystywan¹ podczas badañ radiologicznych [1,9,10]. a) b) Obecnie na rynku dostêpnych jest wiele rozwi¹zañ konstrukcyjnych tego rodzaju implantów w zale noœci od ich kszta³tu, konstrukcji, czy techniki implantacji. Bior¹c pod uwagê kszta³t konstrukcji elementów stentu wyró niæ mo na protezy wewn¹trznaczyniowe przyjmuj¹ce kszta³t zwoju (coil), stenty siateczkowe (mesh stents), stenty rurkowe z naciêciami (slotted tube), stenty pierœcieniowe (ring) oraz stenty z³o one. Uwzglêdniaj¹c technikê implantacji, rynek wyrobów medycznych dysponuje dwoma rozwi¹zaniami (Rys. 4), jakimi s¹ stenty samorozprê alne (self-expanding SE) oraz stenty rozprê alne na baloniku (balloon expandable BE). Natomiast klasyfikuj¹c protezy wewn¹trznaczyniowe wed³ug ich kszta³tu, wyró - niæ mo na stenty proste, w kszta³cie litery Y oraz wygiête T stosowane w odpowiednich miejscach naczyñ krwionoœnych [1]. Stenty wieñcowe uwalniaj¹ce leki Kolejny punkt zwrotny w kardiologii zabiegowej stanowi³o wprowadzenie do u ytku klinicznego stentów uwalniaj¹cych stopniowo leki antyproliferacyjne (Drug Eluting Stents DES Rys. 5), g³ównie surolimus i paklitaksel w celu zmniejszenia niepo ¹danego oddzia³ywania metalowych stentów oraz znacznego ograniczenia powstawania zjawiska restenozy. Ich konstrukcja z³o ona jest z trzech komponentów, do których nale ¹: stent metalowy stanowi¹cy pod³o e doprowadzaj¹ce lokalnie dzia³aj¹cy lek, sam lek oraz polimer bêd¹cy matryc¹ dla stosowanego leku [1,5, 13 17]. Rys. 4. Stenty wieñcowe [11, 12]: a) stent wieñcowy samorozprê alny, b) stent wieñcowy rozprê alny na baloniku Rys. 5. Rozwi¹zanie konstrukcyjne polimerowego stentu uwalniaj¹cego leki [18]

4 190 Wiktoria LEFFLER Rys. 6. Proces wprowadzania stentu rozprê alnego na baloniku uwalniaj¹cego lek antyproliferacyjny [25] Zadaniem pow³ok polimerowych naniesionych na protezy wewn¹trznaczyniowe jest wytworzenie bariery obojêtnej pomiêdzy tkankami naczyñ krwionoœnych, a powierzchni¹ metalow¹ stentu. Tworzywa polimerowe, przeznaczone do kontaktu z krwi¹, znajduj¹ce zastosowanie na pow³oki stentów uwalniaj¹cych leki powinny spe³niaæ szereg wymagañ, w sk³ad których wchodzi hemozgodnoœæ polimeru. Wyró niaæ j¹ powinna minimalna tendencja tworzywa do aktywizacji enzymów zawartych we krwi, uszkodzenia upostaciowionych elementów krwi, hemolizuj¹cego dzia³ania na erytrocyty, a tak e stymulowania tworzenia zakrzepów krwi. Natomiast w³asnoœci fizykochemiczne powierzchni polimeru warunkuje wiele czynników, do których zaliczane s¹: zwil alnoœæ powierzchni, k¹t zwil ania, wielkoœæ powierzchniowej przewodnoœci tworzywa, wielkoœæ zmian potencja³u elektrycznego na powierzchni styku polimer przep³ywaj¹ca krew oraz wielkoœæ, rodzaj i rozmieszczenie ³adunku elektrycznego powierzchni [1, 9, 19 24]. Obecnie, najwiêksz¹ grupê tworzyw polimerowych wykorzystywanych do utworzenia pow³ok implantów stanowi¹ polimery syntetyczne niebiodegradowalne, do których nale ¹ poliuretan, fosforycholina, polisiloksan, politereftalan etylenu oraz politereftalan glikolu etylowego. Poliuretany, ze wzglêdu na swoj¹ strukturê mikrofazow¹, dobre w³asnoœci mechaniczne oraz odpornoœæ na utlenianie stosowane s¹ w przypadku protez naczyñ krwionoœnych o niewielkim przekroju, których œrednica nie przekracza 6 mm. Badania nad konstrukcj¹ jednego ze stentów wykaza³y, i przy nanoszeniu na jego powierzchniê pow³oki z fosforycholiny nale y uwzglêdniæ fakt, i zastosowanie tego tworzywa powoduje zaokr¹glenie geometrii implantu, jednoczeœnie zwiêkszaj¹c stopieñ ostentowania. Natomiast politereftalan etylenu zyska³ swoje zastosowanie ze wzglêdu na wykazywanie znacznej odpornoœci na degradacjê w œrodowisku tkankowym oraz p³ynów ustrojowych [1, 9, 17, 26 30]. Od kilku lat na rynku wyrobów medycznych dostêpne s¹ równie stenty uwalniaj¹ce leki nowej generacji, uwalniaj¹ce nowe substancje, do których nale ¹ ewerolimus, zotarolimus oraz biolimus. Implanty te zawieraj¹ w swoim sk³adzie polimery wykazuj¹ce wy - sz¹ biotolerancjê, m.in. polimery biodegradowalne [16]. Bibliografia 1. Marciniak J., Paszenda Z., Walke W., Kaczmarek M., Tyrlik-Held J., Kajzer W., Stenty w chirurgii ma³oinwazyjnej, Wydawnictwo Politechniki Œl¹skiej, Gliwice Maciejewska M., Nowe generacje protez wewn¹trznaczyniowych w leczeniu choroby wieñcowej, Walke W., Paszenda Z., Marciniak J., Optymalizacja cech geometrycznych stentu wieñcowego z wykorzystaniem metody elementów skoñczonych, 12th International Scientific Conference, Achievements in Mechanical & Materials Engineering, Amme, 2003: Paszenda Z., Tyrlik-Held J., Badania odpornoœci korozyjnej stentów wieñcowych ze stali Cr Ni Mo,

5 Zastosowanie polimerów niedegradowalnych w stentach naczyniowych uwalniaj¹cych leki th Jubilee International Scientific Conference Achievements in Mechanical & Materials Engineering, Amme, 2001: Gabryel J., Ocha³a A., Wojakowski W. i inni, Mechanizmy zapalne a restenoza po zabiegach implantacji stentów metalowych i uwalniaj¹cych leki, Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009, 5, 1 (15): Dzielski D., Buszman P., Zapalenie a restenoza po implantacji stentu do têtnicy wieñcowej, Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2005, 1, 1: Dudek D., Legutko J., Siudak Z. i inni, Kardiologia interwencyjna w Polsce w 2011 roku. Raport Zarz¹du Asocjacji Interwencji Sercowo-Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2012, 8, 2 (28): Strona internetowa Marciniak J., Biomateria³y, Wydawnictwo Politechniki Œl¹skiej, Gliwice Œwierczyñska-Machura D., Kieæ-Œwierczyñska M., Krêcisz B. i inni, Alergia na sk³adowe implantów, Alergia Astma Immunologia, 2004, 9 (3): Strona internetowa Strona internetowa Lobodzinski S. S., Bioabsorbowalne stenty wieñcowe, Folia Cardiologica Excerpta 2009, 4, 4: Milewski K., Tajstra M., Stenty bioresorbowalne aktualny stan wiedzy, Folia Cardiologica Excerpta 2012, 7, 4: Depukat R., Dudek D., Biodegradowalne stenty wieñcowe czwart¹ rewolucj¹ w kardiologii inwazyjnej, Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009, 5, 3 (17): Kübler P., Reczuch K., Zastosowanie stentów uwalniaj¹cych leki w œwie ym zawale serca czy batalia dobiega koñca? Od zw¹tpienia do aprobaty, Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2013, 9, 1 (31): Pregowski J., Witkowski A., Chmielak Z., Comparison of safety and efficacy of paclitaxel-eluting sents with durable versus biodegradable polymer implanted in saphenous vein graft lesions. Nine-month angiographic and intravascular ultrasound follow-up, Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2012, 8, 4 (30): Strona internetowa Kurtyk M., Serruys P., Current state of coronary stenting, Fourth Thoraxcenter Course of Coronary Stenting, Roterda, Agrawal C., Haas D., Leopold D., Clark H., Evaluation of polylactic acid as a material for intravascular polymeric stents, Biomaterials, 1992, 13: Hoffamann R., Minta G., Coronaty in-stent restenosis predictors, treatment and prevention, European heart Journal, 2000, 21: Violaris A., Ozaki Y., Serruys P., Endovascular stents: a break through technology, future challenges, International Journal of Cardiac Imaging 1997, 13: Gunn J., Cumberland D., Stent coatings and local drugs delivery, European Heart Journal 1999, 20: Peng T., Gibula P., De Yao K., Goosen F., Role of polymers in improving the results of stenting in coronary arteries, Biomaterials 1996, 17: Strona internetowa Serruys P. W., Buller C., Bonnier J. J. R., Quantitative angiographic results of the phosphorylcholine coated biodivysio stent in the SOPHOS study, Eur. Heart J. 1999, 20: Lelach M. D., Cooper L. S., Biometerials, Plenum Press. New York Ratner B., Biomaterials Science. Introduction to Materials in Medicine, Academic Press, San Diego, Cal Kurtyk M., Serruys P., Current state of coronary stenting, Fourth Thoraxcenter Course of Coronary Stenting, Rotterdam, 1997.