Radioizotopy w medycynie

Transkrypt

1 Sympozjum Instytutu Fizyki Doświadczalnej Wydziału Fizyki UW 28 XI 2016 Radioizotopy w medycynie Renata Mikolajczak (renata.mikolajczak@polatom.pl) Ośrodek Radioizotopów POLATOM, Narodowe Centrum Badań Jądrowych Otwock National Centre for Nuclear Research, Radioisotope Centre POLATOM

2 Schemat badania radioizotopowego Radiofarmaceutyk wprowadzany jest do organizmu pacjenta (najczęściej drogą dożylną), wychwytywany z krwioobiegu i selektywnie wbudowywany w konkretny narząd lub tkankę. Emitowane promieniowanie (promieniowanie γ, pozytony) pozwala na wizualizację narządu (promieniowanie "gamma") lub też niszczy zmienione tkanki (promieniowanie β - lub α ).

3 Komory gorące do produkcji 90 Y i 177 Lu Otrzymywanie radionuklidów

4 DEFINICJE Ustawa Prawo Farmaceutyczne: Art ) produktem radiofarmaceutycznym jest produkt leczniczy, z wyłączeniem produktu leczniczego weterynaryjnego, który zawiera jeden lub więcej izotopów radioaktywnych przeznaczonych dla celów medycznych

5 DEFINICJE Farmakopea Europejska / Farmakopea Polska (mon. 0125) Pojęcie preparaty radiofarmaceutyczne obejmuje: -radiofarmaceutyk:produkt leczniczy, który gdy gotowy do użycia, zawiera jeden lub więcej radionuklidów (izotopów promieniotwórczych) do celów medycznych; -generator radionuklidowy: system oparty na trwale związanym radionuklidzie macierzystym, z którego produkowany jest radionuklid pochodny, oddzielany przez elucjęlub wyodrębniany inną metodą i stosowany w postaci preparatu radiofarmaceutycznego;

6 Medycyna Nuklearna Definicja WHO: Dział medycyny zajmujący się wykorzystaniem otwartych źródeł promieniowania jonizującego w badaniach diagnostycznych i w leczeniu.

7 Projektowanie w kierunku obrazowania molekularnego Uwidocznienie procesów biologicznych na poziomie komórkowym i cząsteczkowym u organizmów żywych Receptory i produkty ekpresji genowej, które chcemy uwidocznić w obrazowaniu molekularnym występują w organizmach w minimalnych stężeniach (na poziomie 10-6 do mol/l) Radiofarmaceutyki, których biodystrybucjazależy od oddziaływania biologicznego, np. wiązanie z receptorem, są również podawane w ilościach nanomolarnych S.Liu and D.S.Edwards, Chem.Rev.1999(99)

8 Obrazowanie

9

10 Badania dynamiczne: Badania perfuzyjneserca 99m Tc-sestamibi SA STRESS

11 Pierwsze zastosowania naturalnych izotopów promieniotwórczych Zjawisko promieniotwórczości odkryte zostało przez Henri Becquerela w 1898 r po serii przypadkowych doświadczeń nad świeceniem soli uranowych i stwierdzeniem zaczernienia kliszy przez rudę uranową. W dwa lata później Maria i Piotr Curie, na drodze przeróbki rudy uranowej, wyizolowali dwa nowe pierwiastki promieniotwórcze, polon i rad. Pierwsze zastosowania naturalnych izotopów promieniotwórczych w latach dwudziestych XX wieku do badania mechanizmu reakcji chemicznych były wstępem do rozwoju metod znaczników promieniotwórczych i późniejszego szerokiego zastosowania radioizotopów w różnych dziedzinach wiedzy

12 Pierwsze zastosowania preparatów radiofarmaceutycznych w medycynie r.-frederick Proescheropublikował wyniki pierwszych badań leczenia różnych chorób po dożylnej iniekcji radu r. John Lawrence ( brat Ernesta Lawrenca wynalazcy cyklotronu) po raz pierwszy wprowadził sztuczny izotop promieniotwórczy ( 32 P) do ludzkiego organizmu w celu leczenia białaczki r.-saul Hertz, Arthur Roberts irobleyevans zbadali fizjologię tarczycy stosując jod r.-joseph Gilbert Hamilton, Mayo SoleyiRobleyEvans opublikowali pierwszy artykuł na temat diagnostycznego zastosowania jodu-131. Pierwsze izotopy promieniotwórcze zastosowane w rutynowych badaniach medycznych: 32 P, 131 I, 89 Sr

13 Test tarczycowy z zastosowaniem radioaktywnego jodu już w 1936 r. Powinowactwo jodu do tkanki tarczycy Jod-131 (odkryty w roku 1938 przez J. Livingooda i G. Seaborga) jest emiterem beta o maksymalnejenergii0.61 MeV (średni zasięg w tkance0.8 mm); okres półtrwania 8.0 dni, energia kwantów gamma 364 kev. Tylko takie związki są przydatne klinicznie, które są wychwytywane w tkance docelowej znacznie intensywniej niż w zdrowych tkankach, tak jak 131 I w tarczycy

14 Radionuklidy Mogą być wytwarzane z wysoką aktywnością właściwą lub jako beznośnikowe(non-carrier added) Reaktory jądrowe: 131 I, 125 I, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu, 47 Sc, 117m Sn Cyklotrony: 47 Sc, 64 Cu, 67 Cu, 89 Zr, 111 In, 211 At Generatory: 188 W/ 188 Re, 90 Sr/ 90 Y, 225 Ac/ 213 Bi, 227 Ac/ 223 Ra

15 1 H 2 He 3 Li 4 Be 5 B 6 C 7 N 8 O 9 F 10 Ne 11 Na 12 Mg 13 Al 14 Si 15 P 16 S 17 Cl 18 Ar 19 K 20 Ca 21 Sc 22 Ti 23 V 24 Cr 25 Mn 26 Fe 27 Co 28 Ni 29 Cu 30 Zn 31 Ga 32 Ge 33 As 34 Se 35 Br 36 Kr 37 Rb 38 Sr 39 Y 40 Zr 41 Nb 42 Mo 43 Tc 44 Ru 45 Rh 46 Pd 47 Ag 48 Cd 49 In 50 Sn 51 Sb 52 Te 53 I 54 Xe 55 Cs 56 Ba * 72 Hf 73 Ta 74 W 75 Re 76 Os 77 Ir 78 Pt 79 Au 80 Hg 81 Tl 82 Pb 83 Bi 84 Po 85 At 86 Rn 87 Fr 88 Ra ** 104 Rf 105 Db 106 Sg 107 Bh 108 Hs 109 Mt 110 Ds 111 Rg 112 Cn 113 Uut 114 Fl 115 Uup 116 Iv 117 Uus 118 Uuo * Lantanowce 57 La 58 Ce 59 Pr 60 Nd 61 Pm 62 Sm 63 Eu 64 Gd 65 Tb 66 Dy 67 Ho 68 Er 69 Tm 70 Yb 71 Lu ** Aktynowce 89 Ac 90 Th 91 Pa 92 U 93 Np 94 Pu 95 Am 96 Cm 97 Bk 98 Cf 99 Es 100 Fm 101 Md 102 No 103 Lr Radionuklidy w medycynie Diagnostyczne γ (SPECT) Diagnostyczne β+ (PET) Terapeutyczne β- Terapeutyczne α Diagnostyczne/ Terapeutyczne

16 Radionuklidy najczęściej stosowane w medycynie Radionuklid Okres półtrwania T1/2 Rodzaj i energia promieniowania (kev) Zastosowanie w medycynie Węgiel-11 ( 11 C) min β+ : maks. 960 γ: 511 PET Azot-13 ( 13 N) min β+ : maks γ: 511 PET Tlen-15 ( 15 O) s β+ : maks γ: 511 PET Fluor-18 ( 18 F) min β+ : maks. 633 γ: 511 PET Fosfor-32 ( 32 P) d β-: maks Radioterapia Miedź-64 ( 64 Cu) 12.7 h γ: 511, 1350 PET Gal-68 ( 68 Ga) min β+ : maks. 836 X: 9-10 γ: 511, 1077 PET Rubid-82 ( 82 Rb) 76 s β γ: 511 PET Stront-89 ( 89 Sr) d β-: maks Terapia paliatywna Itr-90 ( 90 Y) h β-: maks Terapia Technet-99m ( 99m Tc) 6.01 h X: γ: 141 SPECT Ind-111 ( 111 In) d γ: 172, 247 SPECT Jod-123 ( 123 I) h γ: 141, 159 SPECT Jod-131 ( 131 I) 8.02 d β-: śr. 192 γ: 364, 637 Ksenon-133 ( 133 Xe) 5.24 d β-: śr. 101 X: 31 γ: 80 Samar-153 ( 153 Sm) h β-maks. 810 γ: Scyntygrafia / Terapia Scyntygrafia Terapia paliatywna Tal-201 ( 201 Tl) h X: 10, 69-71, 83 γ: 135, 167 SPECT

17 Radiofarmaceutyki Preparat radiofarmaceutyczny zawiera określony radionuklid: jako pierwiastek w postaci atomowej lub cząsteczkowej, np. 133 Xe, [ 15 O]O 2 ; jako jon, np. [ 131 I]jodek, [ 99m Tc]nadtechnecjan; wbudowany, zaadsorbowany lub przyłączony do cząsteczek przez chelatowanie, np. [ 111 In]indu oksyna, lub przez kowalencyjne związanie, np. 2-[ 18 F]fluoro-2- deoksy-d-glukoza. TARGET (recepto) Ligand Linker Chelator

18 Rodzaje radiofarmaceutyków Gotowe do użycia preparaty radiofarmaceutyczne: produkty lecznicze, które gdy gotowe do użycia, zawierają jeden lub więcej radionuklidów do celów medycznych. Postacie radiofarmaceutyków gotowych do użycia: roztwory do wstrzykiwań drogą dożylną lub inną znakowane cząstki w postaci zawiesiny do wstrzykiwań kapsułki doustne roztwory doustne aerozole wziewne

19 131 I kaspułki do diagnostyki i terapii Diagnostyczne Terapeutyczne 1-6 MBq MBq

20 Generator radionuklidowy 99 Mo/ 99m Tc Obecnie w świecie przeprowadza się ponad 80 milionów procedur diagnostycznych rocznie 2.75 dnia 6 godz. 99 Mo 99m Tc 99 Tc W żargonie laboratoryjnym zwany jest krową

21 Rodzaje radiofarmaceutyków Zestawy do sporządzania preparatów radiofarmaceutycznych: preparaty przeznaczone do łączenia z radionuklidami w gotowe preparaty radiofarmaceutyczne, bezpośrednio przed podaniem leku.

22 1a: 99m Tc-HMPAO (Ceretec), 1b: 99m Tc-ECD (Neurolite), 1c: 99m Tc-MAG3 (Technescan), 1d: 99m Tc-sestamibi (Cardiolite)

23 Przerzuty nowotworowe do kośćca zlokalizowane przy pomocy 99m Tc-MDP

24 TEKTROTYD pierwszy zestaw zawierający analog somatostatyny do znakowania 99m Tc, do diagnostki guzów neuroendokrynnych (NET) 99m Tc Generator radionuklidu 99m Tc -Tektrotyd Zestaw radiofarmaceutyczny Tektrotyd

25 Przykłady radiofarmaceutyków Diagnostyczne Terapeutyczne Mózg: 99m Tc-HMPAO, 99m Tc-ECD; Wątroba: 99m Tc-mebrofenina; Nerki: 99m Tc-DMSA, 99m Tc-DTPA, 123 I-Hippuran, Płuca: 99m Tc-mikrosfery albuminowe; Rak rdzeniasty tarczycy: 131 I-MIBG Paliatywne leczenie przerzutów nowotworowych do kości : 32 P-ortofosforan 89 Sr-chlorek strontu 90 Y-cytrynian itru 153 Sm- EDTMP Guzy neuroendokrynne: 177 Lu-DOTATATE Szkielet: 99m Tc-MDP; Serce: 99m Tc-CuMIBI;

26 Radiofarmaceutyki do terapii znakowane radiometalami 89 SrCl Sm-EDTMP 186 Re-HEDP 90 Y-ibritumomab (Zevalin) 90 Y-DOTA-TOC 177 Lu-DOTA-TATE 26

27 Oddziaływanie promieniowania w tkance Mały guz większość energii pochłaniana poza guzem Duży guz większość energii pochłaniana wewnątrz guza Zalutsky M., First Co-ordination meeting of the Co-ordinated research programme Comparative Evaluation of therapeutic Radiopharmaceuticals October 2002, Bucharest, Romania

28 Absorbed fractions as a function of tumor size Amato et al: Phys. Med. Biol. 54 (2009)

29 Łańcuch rozpadu 223 Ra (Alpharadin) 223 Ra 11.4 d α 211 Po 0.5 s analog wapnia 219 Rn 4.0 s 215 Po 1.8 ms α-emiter (94% emitowanej energii) α α β 211 Bi 2.2 m β 211 Pb 36.1 m α α 207 Pb stable β 207 Tl 4.8 m całkowita energia / rozpad: około. 28 MeV

30 Mały zasięg = Zlokalizowane działanie Zasięg cząstki beta Szpik kostny Zasięg cząstki alfa Guz Alfa emitery Zlokalizowany obszar działania Minimalna toksyczność Bezpieczne (dla personelu) Kość Powierzchnia kości

31 90 Y/ 177 Lu-DOTA-TATE -efekt celowanejterapii receptorowej guzów neuroendokrynnych NET (PeptideReceptor RadionuclideTherapy, PRRT) Before therapy 12 months follow-up 24months follow-up

32

33 Wymagania dla idealnego radiofarmaceutyku Okres półtrwania radionuklidu powinien być wystarczająco długi, tak żeby radiofarmaceutyk dotarł do zmiany a radiofarmaceutyk niezwiązany ze zmianą został usunięty z organizmu (in vivoresidence time) Okres półtrwania radionuklidu powinien być wystarczająco długi, żeby radioaktywność radiofarmaceutyku była odpowiednia do uzyskania oczekiwanego efektu obrazowania lub terapii Radionuklid powinien być związany z nośnikiem w sposób trwały in vivo, stąd własności chemiczne radiopierwiastka musza być dobrze znane, żeby zastosować najbardziej stabilne połączenie go z nośnikiem

34 Personalizing Therapeutic Radiopharmaceuticals Radionuclidic properties Radionuclide Production Matching Pairs (Therapy/Diagnosis) Targets Administration modes Protocols Nanda, P.K. et al., Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes. 17(1): 69-76, 2010.

35 68 Gaa 99m Tc generator chemia koordynacyjna synteza z zestawów 68 Ga β m PET/ CT generator chemia koordynacyjna synteza z zestawów 99m Tc γ140 kev 6.0 h SPET /CT

36 od podejścia one size fits all From one size fits all to personalized do personalizowanej radioterapii therapy 18 FDGPET-CT przed 89 Zr-rituximab przed 89 Zremiter pozytonów o okresie półtrwania 72 h 18 FDGPET-CT 3 miesiace po terapii Terapia 90 Y- rituximab Courtesy: K. Muylle, P. Flamen, Brussels and G. van Dongen, VUmc, Amsterdam

37 Pary radionuklidowe β + /β - 44 Sc/ 47 Sc 64 Cu/ 67 Cu 86 Y/ 90 Y 124 I/ 123/131 I Bliźniacze izotopy tego samego pierwiastka: emiter β + może być stosowany do obrazowania w badaniach diagnostycznych, planowaniu terapii i ocenie skuteczności terapii, emiter β - może być zastosowany do radioterapii przy użyciu tej samej cząsteczki biologicznie czynnej jako nośnika Matched Radionuclide Pairs for Imaging and Therapy (edited by A. Bockish) Eur J Nucl Med Mol Imaging, Vol 38, Suppl 1, June 2011

38 Receptors studied by many researchers groups, considering different and optimized peptide analogs Reubi, JC and Macke HR

39 Radioizotopy w medycynie nuklearnej Ciągle jeszcze niewyczerpane możliwości w projektowaniu radiofarmaceutyków Okres półtrwania radionuklidu (energia emitowanego promieniowania) dopasowany do farmakokinetyki ligandu Zwiększająca się dostępność, również egzotycznych radiometali Nowe zastosowania dla znanych radiometali

40 Badania przedkliniczne Farmakokinetyka i biodystrybucja

41 Biodistribution studies of the radioactive CP04 complexes in animal tumour models Cerenkov imaging of 68 Ga-CP04 30 min p.i.v. 60 min p.i.v. Tumor uptake and tumor/tissue ratios favour 177 Lu-CP04 over 68 Ga-CP04 in tumour-bearing mice Narodowe Centrum Badań Jądrowych, Ośrodek Radioizotopów POLATOM

42 Pomysł na projekt CERAD na mapie IB CERAD Centrum Projektowania i Syntezy Radiofarmaceutyków Ukierunkowanych Molekularnie Wykorzystanie potencjału: OR POLATOM, reaktora MARIA, Centrum Informatycznego Świerk, wnioskujemy o nowy cyklotron 30 MeV Imaging of GLP-1 receptor expressing tumors Narodowe Centrum Badań Jądrowych Ośrodek Radioizotopów POLATOM

43 Podziękowania Helmut R Maecke, Basel Marion de Jong, Rotterdam W.A.P. Breeman, Rotterdam Richard Baum, Bad Berka Alicja Hubalewska-Dydejczyk, Krakow Katarzyna Fröss, Krakow Anna Staszczak, Krakow Jaroslaw Cwikla, Warsaw Jolanta Kunikowska, Warsaw Leszek Krolicki, Warsaw Piotr Garnuszek, Warsaw Clemens Decristoforo and Radiopharmacy Commit D. Pawlak, B. Janota, W. Wojdowska, E. Koumarianou NCNR, Radioisotope Centre POLATOM IAEA coordinated research projects COST Actions D38 and BM0607 NUTECH 2011, Krakow, Poland