Radiofarmacja. ligand. biomolekuła. łącznik. Chemia organiczna. Radiochemia Chemia koordynacyjna. Biologia molekularna

Transkrypt

1 Radiofarmacja

2 Radiofarmacja ligand łącznik biomolekuła Radiochemia Chemia koordynacyjna Chemia organiczna Biologia molekularna

3 Rodzaje rozpadow Rozpad przyklad zastosowanie γ, EC 99m Tc diagnostyczne α 211 At terapeutyczne β - 90 Y terapeutyczne β + 18 F diagnostyczne (PET) Auger 125 I terapeutyczne

4

5 Radionuklidy w medycynie

6 Otrzymywanie radionuklidów Naturalne np. 226 Ra Reaktor jądrowy Cyklotron Generatory radionuklidów

7 Reaktor jądrowy Reaktor jądrowy jest źródłem neutronów - termicznych - wolnych - niskoenergetycznych 59 Co + n 60 Co - szybkich - wysokoenergetycznych 47 Ti + n 47 Sc + p

8 rozszczepienie 235 U 90 Sr, 99 Mo, 103 Ru 235 U 131 I,

9 Akcelerator Bombardowanie protonami 18 O + p 18 F + n Bombardowanie cząstkami α 209 Bi + α 211 At + 2n

10 Generatory radionuklidów 2,75dnia 6godz. 99 Mo 99m Tc 99 Tc Dojenie radionuklidów

11 Radionuklidy diagnostyczne Radioizotop T 1/2 Typ rozpadu E(γ) kev Reakcja jądrowa syntezy 131 I 8 dni β U(n,f) 67 Ga 3,26 d EC (100%) 93, Zn(p,2n) 99 Mo (generator) 2,75 d β - (100%) EC (100%) 181, U(n,f) 98 Mo(n,g) 99m Tc 6,0 h EC(100%) In 2,8 d EC (100) 173, Cd(p,2n) 123 I 13,2 h EC (100) Te(p,n) 201 Tl 3,06 d EC (100) Tl(p,3n) 201 Pb(EC) 201 Tl

12 Diagnostyczna medycyna nuklearna

13 Chemia technet echnetu [ 99m TcO 4 ] - Gamma [ 99 TcO 4 ] - redukcja [ 99m TcO 4 ] - [ 99m TcO 3+ ] redukcja [ 99m Tc 3+ ] O S M S R E S (M = Tc;Re; E = N(R'), S) R O NH 2 S Tc O OC CO CO Tc -cysteina

14 Nowe chelaty Tc/Re M(I) tricarbonylkowe Tc(I) konfiguracja 4d 6 (niskospinowa) OH 2 H 2 O OH 2 M OC CO OH OH CO P OH HO P Cl M OC CO CO + R OC S S CH 3 M CO Cl CO OC M CO CO R R OC N N M CO Cl CO

15 +1 MIBI TBI TBI pozostaje w mięśniu sercowym przez ponad 1 godz.

16 Skany mięśnia sercowego

17 Jak działa pozytonowa tomografia emisyjna (PET) W PET wykorzystuje się nuklidy z niedomiarem neutronów rozpadające się według rozpadu β +. Pozyton emitowany przez nuklid jest natychmiast anihilowany z elektronem e + + e - 2x 511 kev

18

19 Diagnostyczne - PET Radioizotop T 1/2 Typ rozpadu E(γ) kev Reakcja jądrowa syntezy 11 C 20,4 min β + (99.8%) EC (0.2%) N(p,α) 13 N 10,0 min β + (100%) O(p,α) min β + (99.9%) EC (0.1) N(d,n) 15 N(p,n) 18 F min β + + (97%) EC (3%) O(p,n) 20 Ne(d,α) 68 Ge (generator) 68 Ga 271 dni 68 min EC (100%) β + (90%) EC (10%) RbBr(p,spall) 82 Sr (generator) 82 Rb 25 d 1.3 min EC (100%) β + (96%) EC (4%) Mo(p,spall) 85 Rb(p,4n)

20 2-Deoxyglucose HO HO O HO C2 H OH

21 2-Deoxyglucose HO HO HO HO OH O OH HO HO 18 HF O OH Hexokinase Glucose 2-Deoxyglucose (DG) Hexokinase Glucose-6-PO 4 2-DG-6-PO 4 glycogen Cykl Krebsa spułapkowana

22 C 6 H 12 O 6 Glucose HEXOKINASE C 6 H 12 O 5 F HEXOKINASE [ 18 F]fluorodeoxyglucose FDG Metabolizm glukozy C 6 H 11 O 6-6-PO 4 Glucose-6-PO 4 C 6 H 11 O 5 F-6-PO 4 [ 18 F]fluorodeoxyglucose-6-PO 4 FDG glycolysis + TCA cycle (36-38 ATP) glycogen pentose shunt X spułapkowana

23 Podstawienie nukleofilowe 18 F AcO AcO AcO OTf O 18 F[F - ],K222 OAc AcO AcO AcO 18 F O HCl OAc HO HO HO 18F O OH FDG

24 Bioscan FDG aparat do automatycznej syntezy

25 ACTIVATION STUDIES WITH FDG-PET

26 Metabolizm glukozy w róŝnym wieku

27 FDG diagnostyka nowotworów Ze względu na szybki metabolizm komórki nowotworowe konsumują znacznie więcej glukozy niŝ zdrowe komórki CT FDG - PET

28 67 Ga - cytryniany W komórkach nowotworowych jest więcej receptorów transferyny niŝ w zdrowych Fe 3+ /Fe 2+ Ga 3+ O ile Fe 3+ (z transferyną) jest pochłaniany przez komórki to jest takŝe łatwo wydalany w postaci Fe 2+ Ga nie ma stopnia utl 2+ i nie moŝe być wydalony

29 Terapeutyczne Auger Emitery 123,125 I, 99m Tc, 101m Rh, 1,7 MeV β - α 211 At, 225 Ac, 212,213 Bi, 212 Pb 0,30-0,60 MeV β - α -5,3 MeV Elektrony Augera Zakres mm Miękkie i średnie β I, 153 Sm, 169 Er, 177 Lu, 47 Sc, 105 Rh, 186 Re, Twarde β - 90 Y, 188 Re, 89 Sr

30

31 Radionuklidy terapeutyczne radionuklid T 1/2 typ rozpadu (MeV) max. zasięg

32 Jakie wymagania musi spełnić radionuklid terapeutyczny? 1. odpowiednia energia emitowanej cząstki, 2. T 1/2 między 1 godz. a 10 dni, 3. duŝy przekrój czynny reakcji jądrowej syntezy, 4. dobrze, gdy moŝna go otrzymać w reaktorze jądrowym, 5. łatwe wydzielenie z tarczy, 6. moŝliwość otrzymania w formie beznośnikowej, 7. łatwość wydzielenia z tarczy

33 radionuklidy beznośnikowe 176 Lu + n 177 Lu - nośnikowy 176 Yb +n 177 Yb 177 Lu - beznośnikowy Zalety radionuklidów beznośnikowych - duŝa aktywność właściwa, - znakowanie wszystkich centrów aktywnych biomolekuły - duŝy efekt terapeutyczny

34 125 I, 67 Ga, 103m Rh Emitery elektronów Augera Ogromna efektywność promieniowania, cala energia jest lokalizowana w pobliŝu rozpadu. Uszkodzenia podwójnie niciowe DNA Radiofarmaceutyk musi połączyć się z DNA, np. 125 I DNA prekursor. Sciana komórki Ściana jądra Przyłączenia do DNA zerwanie nici

35 Emitery α 211 At otrzymywany w cyklotronie 209 Bi + α 211 At + 2n 212 Bi, 213 Bi otrzymane z generatorów Bardzo duŝy efekt terapeutyczny

36 Emitery β Grupa 3 + lantanowce oraz 105 Rh, 186,188 Re Zasięg od 1 do 12 mm

37 Połączenia chelatowe lantanowców Ln 3+ DOTA DOTP

38 Radionuklidy w formie prostych jonów 131 I terapia tarczycy, [ 32 P]PO 4-, [ 89 Sr]Sr 2+, [ 90 Y]Y 3+, terapia kości Radionuklidy wbudowują się w strukturę hydroksyapatytów Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2

39 Biomolekuły terapeutyczne Peptydy somastatyna analogi

40

41 Znakowane peptydy 2. internalization 1. receptor binding S S i.v. tumour cell peptidases liver hepatobiliary excretion kidney renal excretion

42 Przeciwcialo monoklonalne z przyczepionym radioizotopem

43 Terapia wychwytu neutronów Niektóre stabilne izotopy wykazują ogromny przekrój czynny dla neutronów. W medycynie znalazły zastosowanie dwa izotopy 10 B (przekrój czynny 3838 barnów) i 157 Gd ( barnów). Przeciwciała znakuje się tymi nuklidami i akumulują się one w chorej tkance. Następnie naświetla się organizm strumieniem neutronów o takiej wielkości aby głównie były pochłaniane przez 10 B lub 157 Gd. Następują reakcje: 10 5 B + n Li α lub 157 Gd +n 158 Gd +γ Po pochłonięciu neutronu emitowana jest cząstka α i 7 Li o duŝej sile niszczącej chore komórki lub wysoenergetyczny kwant γ w przypadku 157 Gd. Metoda terapii 157 Gd moŝe być połączona z obrazowaniem NMR co zwiększa jej efektywność.