ISSN: PRZEGLĄD LEKARSKI. Rok założenia Tom 57 ORGAN TOWARZYSTWA LEKARSKIEGO KRAKOWSKIEGO - ODDZIAŁU PTI

Transkrypt

1 PRZEGLĄD LEKARSKI ISSN: Rok założenia 1862 Tom 57 ORGAN TOWARZYSTWA LEKARSKIEGO KRAKOWSKIEGO - ODDZIAŁU PTI

2

3 ISSN Wydawany od 1862 roku RADA NAUKOWA (Scientific Advisory Committee) Prof. dr S. Angielski (Gdańsk) Prof. dr A. Basta (Kraków) Prof. dr Z. Chodorowski (Gdańsk) Prof. dr S. Czekalski (Poznań) Prof. dr J. Dubiel (Kraków) Prof. dr K. Gibiński (Katowice) Prof. dr P. Hirszel (Bethesda, USA) Prof. dr K. Janicki (Kraków) Prof. dr D. Karcz (Kraków) Prof. dr K. Kawecka-Jaszcz (Kraków) Prof. dr J. Kocemba (Kraków) Prof. dr F. Kokot (Katowice) Prof, dr A. Królewski (Boston, USA) Prof, dr A. Książek (Lublin) Prof. dr R. Kurzawa (Rabka) Prof, dr A. Kubler (Wrocław) Prof. dr J. Musiał (Kraków) Prof. dr M. Myśliwiec (Białystok) Prof. dr E. Niźankowska (Kraków) Prof. dr T. Orłowski (Warszawa) Prof, dr W. Ostrowski (Kraków) Prof. dr J. Pach (Kraków) Prof. dr J. Pawlęga (Kraków) Prof. dr L. Pączek (Warszawa) Prof, dr W. Rokicki (Katowice) Prof. dr B. Rutkowski (Gdańsk) Prof. dr M. Rybakowa (Kraków) Prof, dr A. Skotnicki (Kraków) Prof, dr A. Szczeklik (Kraków) Prof, dr W. Szostak (Warszawa) Prof, dr W. Tracz (Kraków) Prof. dr J. Woy-Wojciechowski (Warszawa) Dr med. A. Urbanik (Kraków) Przewodniczący Rady Naukowej (President) Prof. dr Tadeusz Popiela (Kraków) Z-ca Przewodniczącego Rady Naukowej (Vice-President) Prof. dr Henryk Gaertner (Kraków) KOLEGIUM REDAKCYJNE (Editorial Board) Redaktor Naczelny (Editor-in-Chief) Prof, dr Władysław Sułowicz Z-ca Redaktora Naczelnego (Vice-Editor) Prof. dr Jacek Sieradzki Redaktor Działu (Deputy-Editor) Prof, dr Jerzy W. Naskalski Sekretarz Naukowy (Scientific Secretary) Dr med. Danuta Galicka-Latała tel Z-ca Sekretarza Naukowego (Vice-Secretary) Lek. med. Barbara Tabor Sekretarz Techniczny (Technical Secretary) Stanisława Uwer Adres Redakcji (Address) Kraków, ul. Kopernika 15 tel./fax (012) PRZEGLĄD LEKARSKI 2000 / 57/9 PRACE ORYGINALNE - ORIGINAL PAPERS 441 W. Jędrychowski, E. Flak, E. Mróz, G. Lis Uczulenie na alergeny wziewne u dzieci szkolnych z astmą oskrzelową Sensitization to common airbone allergens in the schoolchildren with asthma 446 K. Obtułowicz, E. Kolarzyk.T. Łączkowska, G. Porębski, I. Zapolska, A. Hudzik Alergiczne choroby zawodowe w hutnictwie. Badania populacyjne Occupational allergic diseases in the steel industry. Population studies 451 I. A. Kostecka, B. Haponowicz, P. Sienkiewicz, M. W ierzbicka Stężenie fragmentów protrombiny 1 +2 (F1 +2) i kompleksów trombinaantytrombina III (TAT) u pacjentów z pierwotnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, przed i po resekcji Concentration of prothrombin fragments 1 +2 (F1 +2) and thrombin-antithrombin III complexes (TAT) in patients with primary non-small cell lung cancer, before and after resection 455 M. Kośmicki, Z. Sadowski Ocena skuteczności przeciwdławicowej terapii przewlekłej niższymi dawkami dwuazotanu izosorbitolu u chorych ze stabilną chorobą wieńcową Evaluation of antianginal efficacy of long-term therapy with isosorbide dinitrate in lower doses in patients with stable angina pectoris 459 J. Giedrojć, M. Klimiuk, B. Janczarek, D. Żabicki, J. Kłoczko Interakcje płytek krwi z monocytami z uwzględnieniem kwasu arachidonowego Interaction of platelets with monocytes including metabolites of arachnoic acid 465 S. Słowiński, P. Moszczyński, E. Krupa, A. Sm ołucha Pęknięcie wolnej ściany serca w przebiegu świeżego zawału mięśnia sercowego. Obserwacje własne Cardiac wall rupture in patients with acute myocardial infarction in own observations PRACE POGLĄDOWE - REVIEW PAPERS 469 M. Janion, D. Bąkowski Zmiana stylu życia jako istotna terapia po zawale serca Change of a lifestyle as a relevant therapy after myocardial infarction 474 T. Kostka Fizjo-patologiczne aspekty starzenia się - możliwości oddziaływania przez trening fizyczny na sprawność fizyczną Physio-pathological aspects of ageing - effects of physical training on health-related fitness 477 M. Olszowska, W. Tracz, M. Hlawaty Zastosowanie tkankowej dopplerowskiej echokardiografii Tissure Doppler Echocardiography - a new diagnostic method

4 PRZEGLĄD LEKARSKI 2000 / 57/9 PRACE POGLĄDOWE - REVIEW PAPERS 479 K. L. May, T. Hofman Astma spowodowana uczuleniem na sierść kota Asthma caused by allergy to cats fur 483 H. Jaworska, H. Gregorek, K. Madaliński Obrzęk naczynioruchowy zależny od defektu syntazy C1-inhibitora Angioedema dependent on the deficit of C1 -inhibitor synthesis 489 P. Kopiński, Z. Chłap, J. Owsiński, J. Soja, Z. Stankiewicz, M. Biernat-Silczuk, E. Czarnobilska, P. Czunko Podstawy optymalnego przygotowania materiału z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (bronchoalveolar lavage, BAL) do badań cytoimmunologicznych w chorobach śródmiąższowych płuc Principles of optimum bronchoalveolar lavage (BAL) preparation for cytoimmunological examinations in interstitial lung disease 493 P. Kopiński Fenotyp limfocytów pęcherzykowych - przesłanki teoretyczne i uwagi praktyczne Alveolar lymphocyte subsets - theory and practical implications SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE - CLINICAL NOTES 499 B. Zelwiańska, A. Gergont, M. Kaciński Choroba Canavan u młodego niemowlęcia Canavan disease in a smali infant MATERIAŁY SZKOLENIOWE - EDUCATIONALS 501 A. Obtułowicz Alergia na lateks Allergy to latex 503 A. Obtułowicz Alergia na leki Allergy to drugs Przegląd Lekarski jest czasopismem cytowanym przez EXCERPTA MEDICA i INDEX MEDICUS. Streszczenia prac w języku angielskim znajdują się w bazie danych MEDLINE i CHEMICAL ABSTRACTS Warunki prenumeraty w roku 1999 Prenumerata indywidualna 12 miesięcy: 60,00 zł Prenumerata dla Instytucji 12 miesięcy: 150,00 zł Prenumerata zagraniczna 100% droższa. Warunki prenumeraty w roku 2000 Prenumerata indywidualna 12 miesięcy: 60,00 zł Prenumerata dla Instytucji 12 miesięcy: 150,00 zł Prenumerata zagraniczna 100% droższa. Prenumeratorzy od roku 1998 otrzymują suplementy Prenumeratę prosimy wpłacać na konto: Wydawnictwo Przegląd Lekarski s.c Kraków, ul. Kopernika 15 I Oddział PKO Kraków, ul. Wielopole 19 Nr Wszystkie artykuły zam ieszczone w Przeglądzie Lekarskim nie m ogą być kopiowane, tłum aczone bez pisemnej zgody Redakcji. This journal is published by Wydawnictwo Przegląd Lekarski (Medical Review). Recommended annual subscription rate: (12 issues and supplements) 1999 year in Poland Individuals: zł Institutions: zł Outside Poland substription rate: additional 100% Subscriptions are entered with prepayment only year in Poland Individuals: zł; Institutions: zł Outside Poland substription rate: additional 100% Subscriptions are entered with prepayment only. Orders should be addressed to: Wydawnictwo Przegląd Lekarski s.c Kraków, ul. Kopernika 15 Bank Account: I Oddział PKO Kraków, Poland, ul. Wielopole 19 Nr All articles published in Przegląd Lekarski" are protected by copyright, which covers the exposure rights to reproduce and distribute the articles, as well as all translation rights. No articles m ay be reproduced without first written permission from the publisher. Redakcja i W ydaw ca nie ponoszą odpowiedzialności za treść zam ieszczonych ogłoszeń i reklam. Projekt okładki (Cover design) Władysław Pluta Wydawca (Editor) W Kraków, ul. Kopernika 15 tel./fax (012) Wydawnictwo Przegląd Lekarski Skład: DANBERT, Druk: Drukarnia BIS b o 1

5 Od Wydawcy: Jest to kolejna, świetna książka Ewy Donesch-Jeżo. Książka niezbędna w nowoczesnej nauce specjalistycznej terminologii medycznej. Układ książki przemyślany w każdym szczególe. Poprzednia książka autorstwa Ewy Donesch-Jeżo ENGLISH in DENTISTRY, wydana w roku 1999 również przez Wydawnictwo Przegląd Lekarski cieszy się dużym uznaniem w środowisku zarówno lekarzy stomatologów jak i młodych adeptów tego zawodu - studentów stomatologii. Ewa Donesch-Jeżo Ewa Donesch-Jeio jest starszym wykładowcą języka angielskiego dla studentów i absolwentów wydziałów lekarskiego, stomatologii, farmacji i pielęgniarstwa Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. Prowadzi także kursy języka specjalistycznego dla lekarzy i pielęgniarek. Jest autorką podręczników do nauki języka angielskiego dla w/w wydziałów. Wydawnictwo Przegląd Lekarski W Celem ENGLISH for MEDICAL STUDENTS and DOCTORS jest zapoznanie studentów i lekarzy, zarówno rodzinnych jak i specjalistów z różnych dziedzin medycyny z fachowym językiem angielskim, przygotowanie ich do prowadzenia wywiadu z pacjentem, pisania historii chorób, skierowań do specjalistów, wypełniania kart chorobowych stosując przyjęte skróty medyczne, komunikowania się z innymi lekarzami i personelem medycznym podczas praktyk i stypendiów zagranicznych. Podręcznik ten podzielony jest na dwie części. Część pierwsza zawiera trzy rozdziały: (I) English in Anatomy and Physiology; (II) English in Medical Practice; (III) English Grammar Practice (I). Część druga zawiera cztery rozdziały: (I) Common Diseases and Ailments; (II) Selected Case Reports; (III) Letter Writing; (IV) English Grammar Practice (II). Na końcu każdej części podręcznika umieszczony jest słownik angielsko-polski (English-Polish Dictionary) wraz z transkrypcją fonetyczną oraz polsko-angielski (Polish-English Dictionary).

6 Gwarancja optymalnego leczenia Flixotide n a jn o w o c z e ś n ie js z y s te ro id w z ie w n y - o s z y b k im p o c z ą tk u d z ia ła n ia - o n a jk o rz y s tn ie js z y m w s k a ź n ik u s k u te c z n o ś ć /b e z p ie c z e ń s tw o 1" - s to s o w a n y w d a w k a c h 2 x m n ie js z y c h n iż b u d e z o n id i b e k lo m e t a z o n 12 Dysk n a jn o w o c z e ś n ie js z y in h a la t o r p ro s z k o w y - ła t w y w u ż y c iu - m o ż e b yć s to s o w a n y p rz e z k a ż d e g o p a c je n ta - n ie w y m a g a w y s iłk u w d e c h o w e g o 13'4* - g w a r a n t u je p o w ta r z a ln o ś ć p r z y ję te j d a w k i(5) Szybkie i skuteczne opanowanie objawów astmy oskrzelowej Piśmiennictwo: 1. Jarvis B.: Drugs 1999; 57(5): Barnes NC Respir. Med, (1998) 92; Clement Clarke International Ltd: data on file. 4. Malton A.: Eur J Clin Research, 1995; 7: Malton A :J. Pharm Med. 1996;6: Skrócona informacja o leku: Postać fa rm ace utyczna: propionian flutikazonu w postaci proszku do inhalacji. S kład: 1 dawka preparatu Flixotide Dysk zawiera odpowiednio 50, 100, 250 lub 500 pg propionianu flutikazonu; substancja pomocnicza - laktoza. W skazania i sposób działa nia: propionian flutikazonu stosuje się w astmie oskrzelowej u dorosłych i dzieci. Lek zmniejsza nasilenie objawów i częstość występowania napadów duszności u osób poprzednio leczonych nieskutecznie lekami rozszerzającymi oskrzela i/lub innymi lekami zapobiegającymi napadom astmy. Zalecane środki ostrożności: ciąża i okres karmienia piersią. Propionian flutikazonu stosowany w zalecanych dawkach zwykle nie powoduje upośledzenia czynności kory nadnerczy. Zaostrzenia astmy w trakcie leczenia propionianem flutikazonu są wskazaniem do zwiększenia jego dawki lub dołączenia steroidów doustnych i/lub antybiotyku w przypadkach zakażenia. F lixo tid e Dysk nie je s t lekiem do przeryw ania napadó w duszności. Zmiana dotychczas stosowanego leczenia steroidami w postaci doustnej na propionian flutikazonu wymaga specjalnej kontroli z powodu możliwości wystąpienia przejściowej niedoczynności kory nadnerczy. D ziałania niepożądane: u niektórych chorych może wystąpić drożdżyca jamy ustnej (pleśniawki) lub chrypka: w tych sytuacjach należy zapobiegawczo po inhalacji płukać wodą jamę ustną. Pełnoobjawową grzybicę należy leczyć miejscowo lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując leczenie propionianem flutikazonu. P rzeciw w skazania: nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatu. D aw kow anie i sposób podania: Flixotide Dysk jest przeznaczony do podawania leku drogą wziewną. Początkowa dawka leku zależy od nasilenia choroby i aktualnego stanu chorego. Dorośli (powyżej 16 rż.): astma o łagodnym przebiegu: pg 2 x na dobę, astma o średniociężkim przebiegu: pg 2 x na dobę, astma ciężka: pg 2 x na dobę. Dzieci powyżej 4 rż.: pg 2 x na dobę. Nie ma potrzeby zmieniania dawki leku u osób z niewydolnością nerek lub w chorobach wątroby. O p a k o w a n ia : Flixotide Dysk - proszek do inhalacji po 60 dawek propionianu flutikazonu, 50, 100, 250 lub 500 pg na dawkę. Dostępny również: Flixotide aerozol po 60 lub 120 dawek propionianu flutikazonu po 25, 50, 125, lub 250 pg na dawkę. Fit 3 3 /0 5 /0 0 Glaxo Wellcome SA z siedzibą w Poznaniu, ul. Grunwaldzka 189, Poznań, tel.: (0 61) , fax: (0 61) Biuro w Warszawie, Al. Jana Pawła II 34, Warszawa, tel.: (0 22) , fax: (0 22) ellcom e.pl GlaxoWdlcomc

7 PRACE POGLĄDOWE W iesław JĘDRYCHOW SKI1 Elżbieta FLAK1 Elżbieta MRÓZ1 Grzegorz LIS2 Uczulenie na alergeny wziewne u dzieci szkolnych z astmą oskrzelową 1Katedra Epidemiologii i Medycyny Zapobiegawczej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr habil. med. Wiesław Jędrychowski 2Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr habil. med. Jacek Pietrzyk Dodatkowe słowa kluczowe: alergeny wziewne dzieci szkolne astma oskrzelowa Additional key words: airbone allergens schoolchildren asthma Badania finansowane były z grantu US-Polish Maria Skłodowska-Curie Foundation (no. MZ/HHS ) oraz w ramach prac własnych Collegium Medicum UJ (W Ł/C/P/117/97). Adres do korespondencji: Prof. dr habil. med. W iesław Jędrychowski Katedra Epidemiologii i Medycyny Zapobiegawczej CM UJ Kraków, ul. Kopernika 7 myjedryc@ cyf-kr.edu.pl Sensitization to common airbone allergens in the schoolchildren with asthma Głównym celem badania było oszacowanie częstości występowania różnego rodzaju alergii w populacji dzieci szkolnych w Krakowie na podstawie badań alergologicznych, oraz zbadanie zależności pomiędzy alergią a występowaniem objawów przewlekłych ze strony układu oddechowego, które są patognostyczne dla astmy oskrzelowej. Badania przeprowadzono wśród 311 dzieci szkolnych w wieku 12 lat, które stanowiły podgrupę kohorty dzieci wcześniej poddanej trzyletniej obserwacji prospektywnej w Krakowie. Badanie stanu zdrow ia dzieci obejmowało standaryzowany wywiad zdrowotny z rodzicami dziecka oraz wykonanie punktowych skórnych testów alergicznych na wziewne alergeny sezonowe i całoroczne. Ogółem u 32,5% badanych dzieci stwierdzono reakcję alergiczną przynajmniej na jeden testowany alergen, przy czym u chłopców obserwowano występowanie alergii istotnie częściej niż u dziewczynek (40,4% vs 28,1%). U 9,7% badanych występowała alergia tylko na alergeny całoroczne (środowiska domowego), także u 9,7% dzieci alergia na alergeny sezonowe (środowiska poza-domowego); uczulenie jednocześnie na alergeny domowe i pozadomowe występowało u 13,0% dzieci. Najczęściej stwierdzono alergię na pyłki traw (18,5% ) i pyłki żyta (17,9%), nieco rzadziej na roztocze kurzu domowego Dermatophagoides pter. (16,2%) i roztocze Dermatophagoides farinae (12,0%) oraz na sierść kota (11,4%). Częstość objawów astmopodobnych występowała u 11,0% dzieci, a astma rozpoznana przez lekarza u 7,8% dzieci. Wyniki badań potwierdziły, że częstość występowania astmy rozpoznanej przez lekarza było dwa razy większe u chłopców niż u dziewcząt. Ryzyko objawów astmatycznych i/lub rozpoznania astmy przez lekarza zależało w sposób istotny od liczby d o d atn ich te s tó w a le rg ic zn y c h. (ISZ=1,30; 95%PU: 1,11-1,52) i cech atopii matki dziecka (ISZ=1,84; 95% PU: 1,03-3,37). Wprowadzenie Zapadalność i chorobowość na choro- The main purpose of the paper was to assess the prevalence of atopy in the population of preadolescent children in Krakow on the basis of allergic skin testing to airborne allergens and to look into the relationship between atopy and chronic asthma-like respiratory symptoms. The field study was carried out in 1998 among 311 children being the subgroup of the cohort of 1044 children included in the 3-year follow-up in Krakow. The health assessment accounted for the standardised interviews and skin prick testing to 11 common airborne allergens. In the total, the positive allergic reaction at least to only one allergen was found in 32.5% children, and it was more prevalent in boys than in girls (40.4% vs 28.1%). Allergy only to indoor allergens was present in 9.7% children, allergy only to outdoor allergens in 9.7%, and allergy both to outdoor and indoor allergens was confirmed in 13% persons. Most frequently, allergy was established to house mites: Dermatophagoides pter. (16.2% ), D erm atophagoides farinae (12.0%) and to cat dander (11.4%). Asthma-like symptoms occurred in 11.0% of children and asthma diagnosed by physician in 7.8% of the sample under the study. The results of this study proved that the prevalence of asthma was about twice so high in boys than in girls. The risk of asthma-like symptoms and/or asthma diagnosed by physician increased significantly with the number of positive allergic tests to airborne allergens (OR=1.30; 95%CI: ) and atopy in mother (OR=1.84; 95% Cl: ). by atopowe wraz z astm ą uległa znacznemu nasileniu na przestrzeni ostatnich kilku

8 dziesięcioleci [2,4,15]. S ą pew ne podstawy, aby sądzić, źe nie tylko częstość stanów alergicznych je st dzisiaj w yższa niż dawniej, ale także stopień tych zaburzeń je st cięższy. P rzykła d o w o, w S zkocji (A berdeen) stwierdzono, że na przestrzeni 25 lat ( ) u 8-13-letnich dzieci nastąpił w zrost chorobow ości na astm ę z 4,1% do 10,2%, na wyprysk z 5,3% do 12%, na alergię pyłkow ą z 3,2% do 11,9% [7]. Podobne doniesienia p ochodzą z Finlandii, Australii, N o w ej Z elandii i Tajw anu [8,15]. Co w ięcej, notuje się też olbrzym i w zrost hospitalizacji z pow odu a stm y u dzieci na przestrzeni ostatnich 10 lat. C hociaż niektóre czynniki ułatw iające alergizację zostały już poznane, przyczyny w zrostu alergii u dzieci s ą nadal nie poznane. Przebieg d o tychczasow ych trendów zachorow ań na astm ę i schorzenia atopow e pozw ala przypuszczać, źe schorzenia o podłożu alergicznym będą epidem ią XXI wieku. G łównym celem badania było określenie częstości w ystępow ania uczulenia na alergeny wziewne na podstawie badań alergologicznych w populacji dzieci szkolnych w Krakow ie oraz zbadanie zależności pom iędzy a le rg ią a w ystępow aniem objaw ów przewlekłych ze strony układu oddechow e go. W odniesieniu do objaw ów przewlekłych, szczególną uwagę zwrócono na w ystępowanie objaw ów patognostycznych dla astmy oskrzelowej. Materiał i metody Spośród 1044 dzieci poddanych trzyletniej obserwacji^rospektywnej w Krakowie [6], do badań alergologicznych wylosowano 600 dzieci. Od 400 rodziców uzyskano pisemną zgodę na wykonanie testów alergicznych, ale do badania zgłosiło się ostatecznie 311 dzieci w wieku 12 lat, które w roku 1998 uczęszczały do 5-klas szkół podstawowych. Badanie stanu zdrowia dzieci obejmowało: 1. standaryzowany wywiad zdrowotny z rodzicami dziecka przeprowadzony przez przeszkolonych ankieterów i 2. ocenę alergicznej reakcji skórnej wobec 11 alergenów - sześciu występujących w środowisku domowym (bawełna, pierze mieszane, sierść psa, sierść kota, roztocze kurzu domowego (Dermatophagoides pteronyssimus oraz Dermatophagoides farinae), oraz pięciu alergenów występujących w środowisku pozadomowym (pyłki drzew, traw, żyta, bylicy i babki lancetowatej). Wywiad epidemiologiczny dotyczył szczegółowych danych na temat zdrowia dziecka i jego środowiska domowego, chorób atopowych, ostrych infekcji oskrzeli i płuc, przewlekłych objawów ze strony układu oddechowego takich jak suchy kaszel (trwający przynajmniej przez trzy kolejne miesiące w roku), odkrztuszanie flegmy (trwające przynajmniej przez trzy kolejne miesiące w roku), ataki kaszlu w nocy, zadyszka, świsty niezależnie od przeziębień i chorób gorączkowych, ataki świstów w nocy, napady duszności ze świstami i napady duszności w ciągu dnia. Rozpoznanie astmy oparto na informacji od rodziców, źe lekarz rozpoznał astmę u dziecka i było ono z tego powodu leczone. Jeśli u dziecka występował jakikolwiek rodzaj świstów i/lub napady duszności w ciągu dnia i/lub napady duszności ze świstami, wówczas takie objawy określano jako astmopodobne". Punktowe alergiczne testy skórne wykonane zostały tylko u tych dzieci, które nie pobierały leków przeciwhistaminowych. Pomiary skórnej reakcji alergicznej najczęściej występujących alergenów wziewnych były przeprowadzone przez przeszkolone pielęgniarki z Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii CM UJ pod kierunkiem jednego z autorów pracy (G.L.). Przed wykonaniem badania alergologicznego powierzchnię skóry pleców oczyszczano i zaznaczano miejsca, które będą nakłuwane, po czym umieszczono na skórze kropelki roztwo- Porównanie charakterystyki grupy dzieci poddanych skórnym tesom alergicznym (grupa A), z grupą dzieci z badania prospektywnego (grupa B). Characteristics of the sample of children who underwent skin allergic tests and the total sample of children covered by prospective study. Płeć Rejon miejsca zamieszkania Wykształcenie rodziców Zmienne Grupa A (N = 308) Grupa B (N = 1044) chłopcy ,3% ,1% dziewczynki ,7% ,9% o małym zanieczyszczeniu ,9% ,8% o dużym zanieczyszczeniu ,1% ,2% Zanieczyszczenia komunikacyjne ,6% ,4% podstawowe lub zasadnicze zawodowe 72 23,4% ,2% średnie (jedno z rodziców) ,5% ,6% wyższe (jedno z rodziców) ,1% ,0% Alergia rodziców ,0% ,6% Alergia dzieci stwierdzona przez lekarza ,3% ,3% Tabela II Częstość uczulenia (w %) na poszczególne alergeny wziewne oraz liczba testów dodatnich w badanej grupie chłopców i dziewczynek. Prevalence (in %) of allergy to inhaled allergens and the number of positive tests by gender of the study subjects. Alergeny Płeć Chłopcy (N = 161) Dziewczynki (N = 147) Ogółem (N = 308) 1. Pyłki drzew 6,8 3,4 5,2 2. Pyłki traw 23,0 13,6* 18,5 3. Pyłki żyta 24,2 10,9* 17,9 4. Pyłki bylicy 6,2 4,1 5,2 5. Pyłki babki lancetowej 5,0 2,7 3,9 6. Pierze mieszane 2,5 0,0 1,3 7. Sierść psa 6,2 3,4 4,9 8. Sierść kota 17,4 4,8* 11,4 9. Roztocze D pter. 23,6 8,2* 16,2 10. Roztocze D farine 18,0 5,4* 12,0 Liczba testów dodatnich: 0 59,6 76,2 67,5 1 4,3 10,2 7,1 2 12,4 5,4 9,1 3 i + 23,6 8,2 16,2 * - test Chi2, l.s.s.=1, różnice istotne statystycznie p < 0,05; ** - test Chi2, l.s.s.=3, różnice istotne statystycznie p<0,05 Tabela III Częstość uczulenia (w %) na poszczególne alergeny wziewne oraz liczba testów dodatnich w badanej populacji dzieci według występujących objawów ze strony układu oddechowego. Prevalence (in %) of allergy to inhaled allergens and the number of positive tests by symptoms category in the study subjects. Kategorie objawów 0 (N = 202) 1 (n = 48) 2 (N = 34) 3 (N=24) 1. Pyłki drzew 3,5 2,1 11,8 16,7* 2. Pyłki traw 14,4 12,5 35,3 41,7* 3. Pyłki żyta 14,4 12,5 32,4 37,5* 4. Pyłki bylicy 4,5 2,1 5,9 16,7 5. Pyłki babki lancetowej 4,0 0,0 5,9 8,3 6. Pierze mieszane 0,0 0,0 2,9 12,5* 7. Sierść psa 5,9 0,0 5,9 4,2 8. Sierść kota 10,4 4,2 8,8 37,5 9. Roztocze D pter. 14,9 10,4 17,6 37,5* 10. Roztocze D farine 12,4 6,2 11,8 20,8 Liczba testów dodatnich:** 0 70,3 77,1 55,9 41,7 1 6,9 8,3 5,9 8,3 2 9,4 8,3 11,8 4,2 3 i + 13,4 6,2 26,5 45,8 *- test Chi2, l.s.s.=3, różnice istotne statystycznie p< 0,05; *- test Chi2, l.s.s.=6, różnice istotne statystycznie p<0,05 Kategorie objawów: 0 - bez objawów przewlekłych, 1 = objawy tylko przewlekłego kaszlu lub odkrztuszanie, 2 = świsty i/lub duszność napadowa, 3 = rozpoznanie astmy przez lekarza kiedykolwiek lub w ostatnim roku.

9 Tabela IV Iloraz szans dla objawów astmatycznych i/lub astmy rozpoznanej przez lekarza w zależności od liczby alergicznych testów skórnych, przy uwzględnieniu potencjalnych zmiennych zakłócających. Odds ratio for asthmatic symptoms and diagnosis of asthma by medical doctor related to the number of allergic skin tests after the adjustment to confounding variables. Zmienne predykcyjne Iloraz szans 95% przedział ufności Płeć 0,73 0,39-1,36 Wykształcenie rodziców 0,70 0,47-1,05 Atopia u matki dziecka 1,84 1,03-3,37 Liczba testów dodatnich 1,30 1,11-1,52 DRZEWA i i i i TRAWY \ I \ j ŻYTO ! P I J BABKA L H "1 T BYLICA j ; l i i! ' SIERŚĆ PSA i i i I SIERŚĆ KOTA j M \ F j ROZTOCZE D. FAR j j i "1 ROZTOCZE D.PTER j j j \ PIERZE ! ! i ! i BAWEŁNA ; ,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 Odległość wiązań. Rycina 1 Diagram skupień dla 11 skórnych testów alergicznych. Pojedyncze wiązanie (1-r Pearsona). Cluster diagram for 11 allergic skin tests. Single links (1-r Pearson). j rów alergenów. Jako kontrole ujemną stosowano roztwór 0,5% fenolu w soli fizjologicznej, jako kontrolę dodatnią 1% roztwór histaminy. Wyniki reakcji skórnej odczytywano po minutach. Odczyty klasyfikowano według średnicy samego bąbla i rumienia. Analiza statystyczna wyników badania obejmowała jednowymiarową statystykę opisową materiału z wyliczeniem ilorazu szans (ISZ) oraz korelację rang Kendalla między poszczególnymi objawami chorobowymi [1,5]. Dla określenia zróżnicowanego znaczenia poszczególnych rodzajów alergii w powiązaniu z objawami chorobowymi zastosowano analizę regresji logistycznej wielowymiarowej korzystając z pakietu statystycznego BMDP. Uzupełniające metody statyczne dotyczyły analizy skupień (cluster analysis) z zastosowaniem metody grupowania przypadków na podstawie współczynników korelacji Pearsona [1]. Wyniki badania W grupie 311 dzieci, które zgłosiły się do badania alergologicznego, dla 308 zbadanych uzyskano pełny komplet danych. Objęta badaniami alergologicznymi grupa dzieci, stanowiąca podgrupę 1044 dzieci wcześniej poddanych trzyletniej obserwacji prospektywnej, nie różniła się istotnie pod względem rejonu zam ieszkania, wykształcenia rodziców, czy narażenia na zanieczyszczenia komunikacyjne w miejscu zamieszkania (tabela I). W grupie przebadanej stwierdzono jednak pew ną nadwyżkę dzieci rodziców z chorobami atopowymi oraz dzieci, u których wcześniej lekarz rozpoznał alergię. O g ó łem u 3 2,5 % b ad a n y c h d zieci stwierdzono reakcję alergiczną przynajmniej na jeden testowany alergen, przyjmując za kryterium średnicę bąbla alergenowego > 3,0 Średnia; Wąs: Średnia:+-2*Błąd std. Błąd standardowy średniej wyliczony przy pomocy wariancji wspólnej DRZEWA 2,5 A TRAWY 0 ŻYTO 0 BYLICA 2,0 SIERŚĆ PSA A SIERŚĆ KOTA 1,5 ROZTOCZE D.PTER. ROZTOCZE D.FAR. j... Bez objawów astmat. Objawy astmat./astma Rycina 2 Rangi dla średnicy bąbli alergenowych. Ranks for diameters of allergic skin reactions.

10 Rycina 3 Wykres rozrzutu objawów i nasilenia alergii skórnej. Spatial distribution of symptoms and allergic skin reactions. 3mm. U 9,7% dzieci występowała alergia tylko na tzw. alergeny całoroczne (środowisko domowe), także u 9,7% dzieci alergia tylko na alergeny sezonowe (środowisko pozadomowe), a uczulenie jednocześnie na alergeny domowe i pozadomowe występowało u 13,0% badanych. U chłopców częstość występowania alergii była znacznie wyższa niż u dziewczynek (40,4% vs 23,8% ), jednak uczulenie na niektóre alergeny np. sierści kota było prawie 4 razy częstsze u chłopców niż u dziewczynek (17,4% vs. 4,8% ). Ponad połowa dzieci z dodatnimi testami alergicznymi była uczulona na 3 lub więcej alergenów, przy czym było to obserwowane trzykrotnie częściej u chłopców niż u dziewcząt (tabela II). Najczęściej stwierdzono alergię na pyłki traw (18,5% ) lub pyłki żyta (17,9% ), nieco rzadziej uczulenie na roztocze kurzu domowego D. pter (16,2% ) i roztocze D. far. (12,0% ) oraz na sierść kota (11,4% ). Częstość alergii potwierdzonej testami alergicznymi wobec innych alergenów była znacznie niższa i wynosiła dla pyłków drzew 5,2%, bylicy 5,2%, dla sierści psa 4,9%, dla babki lancetowatej 3,9% i pierza mieszanego 1,3%. Przeprowadzona analiza występowania skupień (cluster analysis) reakcji alergicznych na testowane alergeny, wskazuje na silniejszą tendencję powiązań między reakcjami dodatnimi na alergeny pochodzenia pozadomowego niż pochodzenia domowego. Poszczególne rodzaje alergii były mniej lub bardziej powiązane ze sobą, ale alergia na pyłki traw i żyta, drzew i babki lancetowatej oraz alergia na roztocze D.pter. i D. far. a także alergia na sierść kota i psa korelowały ze sobą najsilniej (rycina 1). U 65,6% przebadanych dzieci nie stwierdzono żadnych objawów przewlekłych ze strony układu oddechowego. Spośród pozostałych 34,4%, tylko przewlekły kaszel i/ lub przewlekłe odkrztuszanie wydzieliny oskrzelowej stwierdzono u 15,6% dzieci, objawy astmopodobne u 11,0% a astmę oskrzelową rozpoznaną przez lekarza kiedykolwiek u 7,8%. Rozkłady częstości objawów u chłopców i dziewczynek nie były istotnie różne z wyjątkiem rozpoznania astmy oskrzelowej, co miało miejsce prawie dwukrotnie częściej u chłopców (10,6% vs 4,8% ). Z danych zamieszczonych w tabeli III wynika, ze wśród dzieci z objawami astmopodobnymi (kategoria 2) uczulenie na alergeny sezonowe (pyłki traw i żyta) było prawie dwa razy częstsze niż u dzieci bez tych objawów, natomiast w grupie dzieci z astm ą zarówno uczulenie na alergeny całoroczne (roztocze i sierść kota) jak uczulenie na alergeny sezonowe było trzykrotnie częstsze niż w grupie bez objawów. Występowanie alergii wśród dzieci z objawami kaszlu i odkrztuszania nie było istotnie różne w porównaniu z dziećmi bez objawów ze strony układu oddechowego i dlatego w dalszych etapach analizy dzieci te zostały połączone w jedną grupę. Nasilenie uczulenia na poszczególne alergeny wyrażone liczbą dodatnich testów alergicznych było niewielkie w grupie dzieci bez objawów przewlekłych lub tylko wykazujących objawy kaszlu i/lub odkrztuszania, u dzieci z objawami astmopodobnymi uczulenie na 3 lub więcej alergenów było spotykane dwa razy częściej, natomiast u dzieci z rozpoznanąastma oskrzelową było obserwowane około cztery razy częściej (tabela III). Rycina 2 przedstawia rangi wielkości bąbli alergenowych w grupie dzieci bez objawów astmatycznych i w grupie dzieci z objawami astmopodobnymi i/lub z rozpoznaną astmą. Rangi zostały przypisane badanym na podstawie średnicy bąbla jeśli jego średnica wynosiła 3 mm lub więcej. Analiza danych przedstawionych na tej rycinie dowodzi, że w grupie dzieci z objawami astmopodobnymi i z rozpoznana astm ą intensywność reakcji alergicznej była wyraźnie większa w odniesieniu do pyłków traw i żyta oraz alergenów sierści kota i roztoczy kurzu domowego. Liczba testów dodatnich korelowała wyraźnie z sumaryczną średnicą bąbli alergenowych. Zaobserwowano istotny związek między rangami objawów (0-brak objawów, 1=tylko kaszel lub odkrztuszanie wydzieliny, 2= objawy astmopodobne, 3=astma rozpoznana przez lekarza) i liczbą dodatnich testów alergicznych oraz sumaryczną średnicą bąbli (rycina 3). Związek statystyczny był jednak znacznie silniejszy pomiędzy rangami objawów i liczbą dodatnich testów alergicznych (tau Kendalla 0,116; Z = 3,0 5 4, p=0,002) niż pomiędzy rangami objawów i sum aryczną średnicą bąbli alergenowych u d anego dziecka ( tau K endalla = ; Z=2,016, p=0,044). W końcowej fazie analizy wykonano wielowymiarową regresję logistyczną dla objawów astmopodobnych i/lub astmy rozpoznanej przez lekarza w zależności od liczby dodatnich reakcji alergicznych oraz przy uwzględnieniu potencjalnych zmiennych zakłócających, takich jak płeć dziecka, choroby atopowe matki, wykształcenie rodziców i zagrzybienie mieszkania (tabela IV). W y niki tej analizy dow odzą źe ryzyko pojawienia się objawów astmopodobnych i/lub rozpoznanie astmy u dziecka wzrasta o 30% (ISZ=1,30; 95% PU: 1,11-1,52) z każdym dodatnim skórnym testem alergicznym. Obecność chorób atopowych - ale tylko u matki - także związana była z większym ryzykiem występowania objawów astmopodobnych i/lub astmy u dziecka (ISZ=1,84; 95% PU: 1,03-3,37). Dyskusja Wyniki naszych badań dowodzą że częstość uczulenia na alergeny wziewne wśród dzieci w Krakowie jest bardzo wysoka i zbliżona do krajów Europy zachodniej, gdzie chorobowość na alergię dzieci ocenia się na % [15]. W yniki naszych badań nie potwierdzająwięc wcześniejszych spostrzeżeń przeprowadzonych u letnich dzieci w Polsce przez Brabacka i wsp. [3]. Autorzy ci podają że częstość uczulenia przynajmniej na jeden testowany alergen u dzieci na terenie Konina wynosiła 13,7%, co świadczyłoby, źe rozpowszechnienie alergii w na

11 szym kraju jest znacznie mniejsze niż w krajach skandynawskich i w Europie zachodniej [9-14]. Potwierdziliśmy, źe rozpowszechnienie uczulenia na alergeny sezonowe (trawy, pyłki żyta) u chłopców było prawie dwukrotnie wyższe niż u dziewczynek. Jeśli chodzi o uczulenie na alergeny całoroczne (kurz domowy, sierść psa lub kota), to było one najczęściej wywołane przez roztocze kurzu domowego D. pter. (16,2% ) a występowały prawie trzykrotnie częściej u chłopców niż u dziewczynek. Interesujące, że również rozpoznanie astmy kiedykolwiek przez lekarza było prawie dwa razy częstsze u chłopców niż u dziewczynek (10,6% vs 4,8% ). W iększa częstość astmy u chłopców była obserwowana już od dość dawna i przypisywana jest częstszemu występowaniu atopii u chłopców, pewnym właściwościom dróg oddechowych (chłopcy m ają mieć mniejszą średnicę dróg oddechowych stosunku do wielkości płuc), różnicom w reaktywności oskrzeli, w iększej podatności chłopców na infekcje oraz także tendencji do częstszego rozpoznawania astmy na podstawie występowania świstów u chłopców niż u dziewczynek z tymi samymi objawami. Na podstawie naszych badań można sądzić, że przynajmniej część nadwyżki astmy u chłopców, może być wyjaśniona częstszym występowaniem atopii u chłopców, tym bardziej, źe różnice w częstości astmy oraz objawów astmopodobnych pomiędzy chłopcami i dziewczętami przestają być istotne, jeśli w modelu regresji logistycznej uwzględni się również stan atopii dziecka. Przyczyna częstszego występowania atopii u chłopców nie jest do tej pory wyjaśniona. Prawdopodobnie wynika to nie tylko z większej ekspozycji chłopców, ale także z odmienności ich biologicznej predyspozycji do reakcji na alergeny, ukształtowanej - być może - już we wcześniejszych okresach życia. W naszych badaniach zwróciliśmy uwagę na fakt, źe u dzieci z objawami astmopodobnymi, częściej występowała alergia na alergeny sezonowe, natomiast u dzieci z rozpoznaną astm ą przez lekarza częściej obserwowana była alergia na alergeny całoroczne (roztocze, sierść kota). Trudno wyjaśnić przyczynę obserwowanych różnic, ale wydaje się, że jest to najprawdopodobniej związane ze zróżnicowanym nasileniem objawów w obydwu grupach dzieci. Ponieważ alergeny roztoczy obecne są w kurzu domowym przez okrągły rok, dzieciom na nie uczulonym, alergia daje się bardziej we znaki niż dzieciom uczulonym na alergeny sezonowe. Zapew ne rodzice tych pierwszych poszukują częściej pomocy i porady lekarza i stąd większa szansa rozpoznania astmy u dzieci z alergią na alergeny całoroczne. Stwierdziliśmy również, źe występowanie objawów astmatycznych i/lub astmy rozpoznanej przez lekarza zależało silniej od liczby testów alergicznych, niż od średnicy bąbli alergenowych. Można stąd wnosić, źe ekspresja i stopień alergizacji dziecka jest raczej związana z liczbą dodatnich testów alergicznych niż ze średnicą bąbli alergenowych, co było poprzednio sugerowane przez niektórych badaczy [11-13]. Piśmiennictwo 1. Armitage P., Berry G.: Statistical Methods in Medical Research. Third Edition. Blackwell Scientific Publications 1994, Burney P.G.J, Chinn S., Rona R.J.: Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health and growth Br. Med. J. 1990, 300, Braback L., Breborowicz A., Dreborg S. et al.: Atopic sensitization and respiratory symptoms among Polish and Swedish school children. Clin. Exp. Allergy 1994, 24, Burrows B., Sears M.R., Flannery E.M. et al.: Relations of bronchial responsiveness to allergy skin test reactivity, lung function, respiratory symptoms, and diagnoses in thirteen-year-old New Zealand children. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, 95, Jędrychowski W.: Epidemiologia. Wprowadzenie i Metody. PZWL Warszawa 1986, Jędrychowski W., Flak E., MrózE.: Występowanie alergii u dzieci w wieku szkolnym oraz wśród ich rodziców w powiązaniu z zanieczyszczeniami powietrza atmosferycznego w Krakowie. Badanie prospektywne w Krakowie. Przegl. Lek. 1998,55, Ninan T.K., Russel G.: Respiratory symptoms and atopy in Aberdeen schoolchildren: evidence from two surveys 25 years apart. BMJ 1992, 304, Robertson C.F., Heycock E., Bishop J. et al.: Prevalence of asthma in Melbourne schoolchildren: changes over 26 years. BMJ 1991, 302, Schneider L.C., Lester M.R.: Atopic disease, rhinitis and conjunctivitis, and upper respiratory infections. Current Opinion in Pediatrics 1997, 9, Sears M.: Epidemiology of childhood asthma. Lancet 1997, 350, Sears M.R., Burrows B., Flannery E.M. et al.: Atopy in childhood. I. Gender and allergen related risks for development of hay fever and asthma. Clin. Exp. Allergy 1993, 23, Sears M.R., Burrows B., Herbison G.P. et al.: Atopy in childhood. II. Relation to airway responsivenness, hay fever and asthma. Clin. Exp. Allergy 1993, 23, Sears M.R., Burrows B., Herbison G.P. etal.: Atopy in childhood. III. Relationship with pulmonary function and airway responsiveness. Clin. Exp. Allergy 1993, 23, Silvestri M., Oddera S.O., Rossi G.A., Crimi P.C.: Sensitization to airborne allergens in children with respiratory symptoms. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1996, 76, WoolcockA.J.,Peat J.K.: Evidence for the increase in asthma worldwide. [W:] The rising trends in asthma, Wiley, Chichester, Ciba Foundation Symposium 1997,

12 PRACE ORYptRALNÉ Krystyna OBTUŁOWICZ Emilia KOLARZYK* Teresa ŁĄCZKOWSKA** Grzegorz PORĘBSKI Iwona ZAPOLSKA** Antoni HUDZIK** Alergiczne choroby zawodowe w hutnictwie. Badania populacyjne Occupational allergic diseases in the steel industry. Population studies Zakład Alergologii Przemysłowej Katedry Medycyny Pracy i Chorób Środowiskowych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr habil. med. Krystyna Obtułowicz Zakład Higieny i Ekologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik: Dr habil. Emilia Kotarzyk Przychodnia Medycyny Pracy w Krakowie Kierownik: Lek. med. Iwona Zapolska Dodatkowe słowa kluczowe: choroby zawodowe astma oskrzelowa górne drogi oddechowe wyprysk kontaktowy Additional key words: occupational diseases bronchial asthma upper respiratory tract contact dermatitis Adres do korespondencji: Prof. dr Krystyna Obtułowicz Zakład Alergologii Przemysłowej Katedry Medycyny Pracy i Chorób Środowiskowych CM UJ Kraków, ul. Śniadeckich 10 Obserwowany w ostatnich latach wzrost alergicznych chorób zawodowych wydaje się wiązać zarówno z coraz częstszym ich pojawianiem się, jak i doskonalszymi możliwościami ich rozpoznawania. Celem pracy była ocena częstości występowania zawodowych chorób alergicznych dróg oddechowych i skóry wśród pracowników Huty im. T. Sendzimira w latach W tym okresie badaniu alergologicznem u poddano 543 osoby skierowane z podejrzeniem choroby alergicznej do Poradni Alergologicznej Przychodni Chorób Zawodowych. U 215 osób potw ierdzono istnienie związku przyczynow ego pom iędzy chorobą a wykonywana pracą. U 104 (48%) spośród nich stwierdzono istnienie alergicznej choroby górnych drog oddechowych lub astmy oskrzelowej, u 111 pozostałych (52%) istnienie alergicznej choroby skóry, najczęściej pod postacią kontaktowego wyprysku dłoni lub wyprysku rozproszonego. Analiza częstości tych schorzeń w latach wykazała nieznaczną przewagę alergicznych chorób skóry, natomiast w latach stwierdzono częstsze występowanie chorób alergicznych układu oddechowego. Najczęstszym czynnikiem uczulającym był pył przemysłowy zawierający metale (nikiel, chrom, żelazo, cynk i miedź), natomiast wydziałami o najwyższym wskaźniku zachorowalności była Walcownia, Koksochemia i Zakład Materiałów Ogniotrwałych. Wpływ rodzinnej predyspozycji do alergii (obecność cech atopii u chorego) stwierdzono u 33% chorych z alergicznymi schorzeniami dróg oddechowych i u 10% chorych z wypryskiem kontaktowym skóry. C zynniki zaw odow e alergizujące organizm, obecne w miejscu pracy, w yd a ją się odgrywać istotną rolę w występowaniu chorób zawodowych. Alergiczne choroby zawodowe dotyczą najczęściej górnych i dolnych dróg oddechowych oraz skóry [3,4]. Przyczyną alergicznych chorób zawodowych najczęściej są tzw. alergeny drobnocząsteczkow e [15]. W iele rzadziej natom iast alergizują w w arunkach zawodowych alergeny wielkocząsteczkowe, będące typowy- The aim of this study was to evaluate the occurrence of occupational allergic diseases of the respiratory system and skin. The study was carried out in a population of employees of Huta im. T. S endzim ira (T. Sendzimir Steelworks) in During this period 543 employees were referred to the Occupational Diseases Department with a suspection of occupational allergy. C onnection between the kind of occupation and disease was confirmed in 215 cases. 104 (48%) suffered from upper respiratory tract diseases or bronchial asthma and 111 patients (52%) suffered from allergic skin disease as contact dermatitis of the hand or generalized dermatitis. The analysis showed that allergic skin diseases occurred more frequently in and allergenic respiratory diseases were more frequent in In d u strial d ust contain in g m etals (nickel, chrome, iron, cooper) turned out to be the main allergic factor. The highest prevalence was observed in the Rolling-Mill Department, Chemistry of Coke Department and Incombustible Materials Department. 33% of patients suffering from allergic respiratory diseases and 10% suffering from allergic skin diseases had a family predisposition to allerg y (features of atopy). mi alergenam i środowiska naturalnego człow ieka i w yw o łu ją ce rea kcje a le rg iczn e z udziałem im m unoglobuliny E, zw łaszcza w chorobach alerg iczn ych p rzekazyw anych rodzinnie czyli chorobach atopow ych. Dotychczasow e obserw acje w skazują ponadto, źe ludzie z genetycznym i cecham i atopii i podwyższonym stężeniem im m unoglobuliny IgE nie stanow ią w yraźnej grupy ryzyka [2]. Do najczęstszych objaw ów alergii na związki drobnocząsteczkow e należą nieźy-

13 ty błony śluzowej górnych dróg oddechowych oraz wyprysk kontaktowy. Z badań przeprowadzonych w Anglii przez Mało i wsp. [13] wynika, że objawy astmy zawodowej występują często w okresie dwóch lat od początku pracy, a dwukrotne podwojenie liczby zachorowań obserwuje się po 10 latach zatrudnienia. Czas trwania ekspozycji nie wydaje się jednak być istotnym czynnikiem ryzyka. Również w Polsce, w przypadku schorzeń alergicznych do uznania je za zawodowe, wystarczy potwierdzenie narażenia na czynniki o działaniu alergicznym i udowodnieniu przy pomocy stosownych badań istnienia u chorego uczulenia na te czynniki. Prezentowane w niniejszym opracowaniu badania przeprowadzono dla oceny zachorowalności na alergiczne choroby zawodowe wśród pracowników Huty im. T. Sendzimira (HTS). Obejmowały one lata Cel pracy Celem pracy było określenie częstości występowania oraz rodzaju alergicznych chorób zawodowych u pracowników kombinatu metalurgicznego w materiale Przychodni Chorób Zawodowych w latach M ateriał i m etody Badaniami objęto 543 pracowników HTS, kierowanych w latach do Poradni Alergologicznej Przychodni Chorób Zawodowych z podejrzeniem choroby zawodowej. Byli oni zatrudnieni przy produkcji, na różnych wydziałach HTS. Rozpoznanie alergicznego tła choroby u kierowanych pracowników ustalono na podstawie: 1. wywiadu alergologicznego wraz z oceną stanowiska pracy przez inspektora BHP, uwzględniającą rodzaj kontaktu chorego z czynnikami zawodowymi o charakterze lotnym, ciekłym czy stałym (pył przemysłowy); 2. badania fizykalnego chorego; 3. uzupełniających badań laboratoryjnych takich jak: całkowity poziom immunoglobuliny E w surowicy, bezwzględna liczba eozynofili we krwi; 4. wyników punktowych testów skórnych z alergenami wziew nym i środow iska naturalnego (stosowano standaryzowane ekstrakty alergenów diagnostycznych, produkcji Nexter-Allergopharma i Biomed); 5. wyniku skórnych testów kontaktowych ze standardowym zestawem alergenów kontaktowych; 6. w yników testów kontaktowych z substancjam i obecnymi w miejscu pracy badanych pacjentów, przygotowywanych często indywidualnie dla każdego z nich. Testy skórne punktowe i kontaktowe wraz z ich interpretacją przeprowadzano zgodnie z ustalonymi kryteriami [26]. U badanych pracowników podejrzanych o chorobę dróg oddechowych na tle alergicznym wykonywano prow okacje oskrzelow e lub donosowe. Za dodatni w ynik prowokacji oskrzelowej przyjm owano obniżenie o 20% lub więcej wskaźnika FEV, w stosunku do wartości wyjściowych [16,26,28]. W prowokacji nosowej oceniano spadek szczytowego wdechowego przepływu nosowego. Za znam iennie dodatni uznawano spadek przepływu o 1/3 w stosunku do w yjściowego [16]. W przypadku alergii górnych dróg oddechowych wykonano ponadto cytologiczne badanie błony śluzowej nosa i gardła, oceniając stan nabłonka i komórek zapalnych (stan morfologiczny oraz ich ilość w rozmazach). R ycina 1 Liczba pracow ników HTS z podejrzeniem schorzeń zawodowych w latach The number of the T. Sendzim ir Steelworks (TSS) em ploees with a suspection of occupational disease in the years Lata R o k 1995 R ycina 2 Odsetek orzeczonych chorób zawodowych w stosunku do przyjętych ogółem. Percentage of occupational diseases relative to all diagnosed diseases. W yniki badań W 1992 roku w Hucie T. Sendzimira zatrudnionych było pracowników. W okresie do 1996 roku zatrudnienie uległo nieznacznem u obniżeniu i w 1996 roku R ycina 3 Choroby zawodowe układu oddechowego i skóry o podłożu alergicznym w latach Occupational allergic diseases of respiratory tract and skin in the years

14 100%- 90 % - 80% - 70% - 60 % - 50 % % - 30 % - 20 % - 10% % - Zawód p/zaw Zawód p/zaw Zawód p/zaw Pyłków ice H Spast. zap. oskrz. H Górne dr. oddech H Astma oskrzel. Schorzenie Zawód p/zaw Zawód p/zaw Zawód p/zaw Suma Astm a oskrzelowa Górne drogi oddechowe Spastyczne zapalenie oskrzeli Pyłków ice Rycina 4 Epidemiologia zawodowych chorób układu oddechowego o podłożu alergicznym. Epidemiology of occupational allergic diseases of respiratory tract. 100% 90% - 80% 70% 60% 50% 40% - 30% 20% 10% % Zawod p/zaw Zawod p/zaw Zawod p/zaw Schorzenie Zawod p/zaw Zawod p/zaw Zawod p/zaw A B C Rycina 5 Epidemiologia zawodowych chorób skóry o podłożu alergicznym: A - wyprysk kontaktowy rozproszony; B - wyprysk kontaktowy dłoni; C - pokrzywka. Epidemiology of occupational allergic diseases of skin: A - generalised contact dermatitis; B - contact dermatitis; C - rash. kształtowało się na poziomie pracowników. Badaniu alergologicznemu poddano w tym okresie 543 pracowników (432 mężczyzn oraz 111 kobiet) skierowanych z podejrzeniem choroby zawodowej. W latach zbadano 317 pracowników (261 mężczyzn i 56 kobiet), a w latach zbadano 226 pracowników (171 mężczyzn i 55 kobiet) (rycina 1). Przewaga mężczyzn w badanym materiale wynikała ze struktury zatrudnienia w kombinacie. Największą grupę stanowiły osoby między rokiem życia i stażu a H b H e pracy powyżej 25 lat. Należy to wiązać z największym w tej grupie orzecznictwem z tytułu chorób zawodowych. Odsetek orzeczonych chorób zawodowych w stosunku do przyjętych ogółem w latach przedstawiono na rycinie 2. W latach zwraca uwagę duży odsetek alergicznych schorzeń pozazawodowych. W tym okresie Poradnia Chorób Zawodowych działała w strukturze ZOZ-u Przemysłowego i przyjmowała wszystkich pacjentów z podejrzeniem choroby alergicznej, nie tylko zawodowej. W 1995 roku Poradnia została przekształcona w Przychodnię Chorób Zawodowych oraz nastąpiła zmiana profilu na diagnostyczno-orzeczniczy. W związku z tym zaczął obowiązywać bardziej ścisły dobór pacjentów. Częstość orzeczonych w latach chorób zaw od ow ych, dodatkow o z uwzględnieniem tła alergicznego w latach 1995 i 1996, przedstawiona jest w tabeli I i w tabeli II W latach rozpoznano choroby alergiczne u 215 chorych, w tym u 104 badanych (48%) były to choroby układu oddechowego (schorzenia górnych dróg oddechowych i astma oskrzelowa), a u 111 badanych (52%) alergiczne choroby skóry. W 1996 roku wzrosła łączna liczba alergicznych chorób zawodowych układu oddechowego oraz skóry w odniesieniu do roku W 1995 roku odsetek chorób alergicznych w stosunku do wszystkich orzeczonych chorób zawodowych w tym roku wynosił 11%, a w 1996 roku wzrósł do 16%. Średni czas ujawnienia się choroby od początku zatrudnienia wahał się od 2 miesięcy do około 15 lat, a staż pracy był w granicach od 1 roku do 37 lat. Porównanie częstości alergicznych chorób układu oddechowego w stosunku do chorób skóry w całym rozpatrywanym okresie czyli na przestrzeni lat ilustruje rycinie 3. W latach częstość występowania chorób skóry była wyższa niż chorób układu oddechowego, natomiast w latach 1995 i 96 choroby układu oddechowego były rozpoznawane częściej niż choroby skóry. Zwraca uwagę fakt, że w 1996 roku w stosunku do roku 1995 wzrosła liczba rozpoznanych chorób układu oddechowego, a częstość rozpoznania chorób skóry prawie nie uległa zmianie. Na podstawie przeprowadzonych badań wśród pracowników HTS rozpoznano następujące schorzenia układu oddechow ego o etiologii alergicznej: astma oskrzelowa choroby górnych dróg oddechowych: - przerostowe alergiczne zapalenie gardła, - nieżyt alergiczny nosa, - alergiczne przerostowe zapalenie krtani. Choroby pozazaw odow e układu oddechow ego obejmowały: przewlekłe spastyczne zapalenie oskrzeli, alergię pyłkową. Częstość występowania chorób układu oddechowego: zawodowych i pozazawodowych jest przedstawiona na rycinie 4. W latach rozpoznano 47 przypadków astmy (36 zawodowej i 11 pozazawodowej). Choroby górnych dróg oddechowych były rozpoznane u 92 pacjentów (68 zawodowe, 24 pozazawodowe). W 37 przypadkach stwierdzono przewlekłe spastyczne zapalenie oskrzeli, a w Upyłkowicę. Choroby skóry o etiologii alergicznej rozpoznawane u pracowników HTS obejmowały: wyprysk kontaktowy dłoni,

15 wyprysk rozproszony, pokrzywka. Częstość występowania wyżej wymienionych chorób skóry: zawodowych i pozazawodowych jest przedstawiona na rycinie 5. Najczęściej stwierdzano wyprysk kontaktowy dłoni. Schorzenie to wystąpiło u 138 pracowników (94 zawodowe, 44 pozazawodowe). Wyprysk rozproszony został stwierdzony u 28 pracowników (16 zawodowe, 12 pozazawodowe). W 1996 roku przeprowadzono również analizę zależności wystąpienia alergicznych chorób dróg oddechowych oraz skóry od rodzaju czynników uczulających. Spośród 19 wydziałów H TS szczegółowej analizie poddano 3 wydziały: Walcownie (G orącą i Zim ną), Koksochemię i Przedsiębiorstwo Materiałów Ogniotrwałych (PM O ). W 1996 roku zbadano 103 osoby; w tym orzeczono 70 chorób zaw odow ych. Praw ie połowa (46% ) spośród orzeczonych chorób przypadała na te trzy wydziały; 54% przypadło na pozostałe 16 wydziałów. Najwięcej chorób dróg oddechowych (50% ) stwierdzono u pracowników Walcowni. Na 70 orzeczonych chorób zawodowych składało się 28 chorób skóry oraz 42 choroby układu oddechowego. Choroby układu oddechowego obejmowały 14 przypadków astmy oskrzelowej oraz 28 schorzeń górnych dróg oddechowych (tabela IV). U pracowników zatrudnionych powyżej 15 lat i przy ponad 10-letnim okresie trwania objawów czynnikiem uczulającym był pył przemysłowy zawierający metale, między innymi: żelazo, nikiel, chrom, cynk, miedź. Pracownicy Koksochemii uczuleni byli na pył koksowniczy i węglowy, koksik i substancje smołowate. W PM O jako czynnik uczulający wystąpił pył zawierający krzemionkę, szamot, cement, wapno, magnezyt, krzemomagnezyt. Czynniki uczulające w środowisku pracy wywołujące wyprysk zawodowy zostały przedstawione w tabela V. U 28 osób zatrudnionych przez okres 1-18 lat stwierdzono wyprysk zawodowy. Czas trwania choroby wynosił proporcjonalnie 1 miesiąc do 15 lat. Wyprysk zawodowy, którego patomechanizm w iąże się z alergią kontaktową występował w różnych wydziałach HTS i nie udało się w ykazać szczególnie alergogennego działania pyłu na którymś z badanych wydziałów. Cechy atopii, czyli wrodzonej predyspozycji do alergii, wykazano jedynie w 3 przypadkach chorych z wypryskiem, co stanowi mniej niż 10% osób, u których stwierdzono to schorzenie. Orzeczone choroby zawodowe w materiale Przychodni Chorób Zawodowych. Occupational diseases diagnosed in Occupational Diseases Department. Schorzenie / lata Alergiczne Inne Alergiczne Inne Astma oskrzelowa Górne drogi oddechowe Choroby skóry Przewlekłe zapalenie oskrzeli z niewydolnością oddechową Pylica Uszkodzenie słuchu Inne (wibracje, zaćma hutnicza, nowotwory, zatrucia) Ogółem Tabela II Rozpoznane zawodowe choroby alergiczne układu oddechowego i skóry u pracowników HTS w latach 1992*1996. Diagnosed occupational allergic diseases of the respiratory tract and skin in TSS employees in Lata Astma oskrzelowa ROZPOZNANIE Choroby górnych dróg oddechowych OGÓŁEM Choroby skóry Liczba % % % % Razem 36 (16%) 68 (32%) 111 (52%) 215 (100%) 100% Tabela III Narażenie na pył przemysłowy na wybranych wydziałach HTS u 42 osób z rozpoznaną chorobą zawodową dróg oddechowych o podłożu alergicznym. Exposition to industrial dust in the selected departments of TSS in 42 persons with diagnosed occupational allergic diseases of the respiratory tract. Wydział Rodzaj pyłu Schorzenie Liczba chorych % Walcownia Koksochemia Przedsiębiorstwo Materiałów Ogniotrwałych Pozostałe wydziały (16) pyły metali (Fe, Ni, Cr, Zn, Al, Cu, zendra) pył koksowniczy, koksik, pył węglowy, substancje smołowate krzemionka, szamot, cement, wapno, magnezyt, krzemom agnezyt j.w. AO GDO AO GDO AO GDO AO GDO CNI CM atopia GDO - górne drogi oddechowe; AO - astma oskrzelowa; Uwaga: - Średni czas trwania objawów powyżej 10 lat; - Średni czas zatrudnienia powyżej 15 lat Dyskusja Przedstawione wyniki badań potwierdzają że alergiczne choroby zawodowe to przede wszystkim choroby górnych i dolnych dróg oddechowych oraz choroby skóry, najczęściej o charakterze wyprysku kontaktowego. Obserwowany w naszych badaniach trend do wzrostu częstości alergicznych chorób zawodowych Jest potwierdzeniem danych z piśmiennictwa [8,18,19,20,21]. W tym miejscu należałoby zwrócić uwagę na fakt, źe zawodowe tło choroby może być uznane wówczas, gdy zostanie udokumentowane narażenie na czynniki szkodliwe powyżej NDS lub NDN w środowisku pracy, a czas tego narażenia był wystarczająco długi, by z medycznego punktu widzenia mógł spowodować schorzenie. Konieczne jest również udowodnienie, że zespół objawów choroby odpowiada skutkom biologicznym działania czynnika szkodliwego. Jedynie przy orzekaniu zawodowych schorzeń alergicznych nie są wymagane przekroczenia NDS oraz nie odgrywa roli długość okresu ekspozycji na czynnik chorobotwórczy, co jest zgodne z patomechanizmem tych schorzeń. Wystarczy potwierdzenie narażenia na czynniki o działaniu alergicznym oraz diagnostyczne potwierdzenie nadwrażliwości na ten czynnik. W schorzeniach zawodowych, w których stwierdza się podłoże alergiczne, nierzadko do czynników przyczynowych dołączają się czynniki drażniące, działające przewlekle toksycznie [3,14] lub równoczesna alergia na czynniki pozazawodowe [18,22]. Badania Shlrakawy [25] wykazały, że pozazawodowym czynnikiem predysponującym do rozwoju alergii zawodowej jest głównie palenie papierosów. Dodatkową komplikację stanowi fakt, że niejednokrotnie występuje współistnienie kilku chorób alergicznych, np. astmy oskrzelowej i alergicznego zapalenia skóry, określane mianem zespołu asthma-prurlgo* [23]. Z pozostałych chorób alergicznych najczęściej

16 Tabela IV Wyprysk zawodowy w zależności od czynników uczulających w środowisku pracy. Allergic factors of work-place environment in occupational dermatitis. Schorzenie Testy skórne kontakt. Liczba % testy zawodowe pył, stan. pracy Wyprysk oleje, smary 3 10 kontaktowy dłoni rozpuszczalniki 1 2 subst. smołowate 5 18 cynk 1 2 standard I i II Co Cr 8 28 wyprysk Ni kontaktowy rozproszony Terpentyna 1 2 zw. para- 2 7 balsam peruwiański 3 10 Neomycyna 2 7 kalafonia 2 7 cechy atopii 3 10 Uwaga: - czas trwania choroby od 1 miesiąca do 15 lat; - czas zatrudnienia od 1 roku do 18 lat współistnieje nieżyt nosa. Stosowany jest wówczas termin syndrom prurigo-rhinitisa sth m a W jednym lub różnym okresie pojawiają się wtedy objawy kilku różnych chorób uczuleniowych [24]. Zapalenie błony śluzowej nosa w warunkach zawodowych często może poprzedzać wystąpienie astmy zawodowej [14]. W przypadku alergicznych chorób zawodowych skóry, czynnikami przyczynowymi są najczęściej związki chromu, kobaltu i niklu. B adania K ieć-ś w ierczyńskiej [10] zw racają jednak uwagę na fakt, że bardzo często występuje alergia wieloważna. Badani pracownicy uczuleni byli niejednokrotnie na trzy lub więcej alergenów. Nasze badania wykazały, że u pracowników przemysłu hutniczego rodzinna predyspozycja (atopia) do alergii występuje jedynie u części chorych z alergią zawodową, a pył przemysłowy zawierający metale ma istotne znaczenie w rozwoju alergicznych schorzeń zawodowych. Potwierdza to znaczenie metali jako alergenów drobnocząsteczkowych w rozwoju alergii dróg oddechowych i skóry [1,4,8]. Coraz częściej pojawiają się pozycje piśmiennictwa, w których podkreślana jest konieczność modyfikacji procesów technologicznych. Badania wykonane przez Goh i Gan [7] udowodniły, że obniżenie zawartości chromu sześciowartościowego w cemencie znacznie zmniejszyło liczbę alergicznego zapalenia skóry u badanych przez nich chorych. Równocześnie prawie wszyscy autorzy zajmujący się badaniami alergii zawodowej podkreślają że etiologia chorób alergicznych jest wieloczynnikowa i wywołana synergistycznym działaniem czynników nie tylko zawodowych, ale także pozazawodowych alergizujących i drażniących. To właśnie jest przyczyną istotnych trudności w badaniach diagnostycznych prowadzących do ustalenia przyczyny i patomechanizmu choroby, istotnych dla prawidłowego leczenia tych schorzeń, a także dla orzekania o ich alergicznym tle zawodowym. Wobec narastania częstości tych schorzeń istnieje konieczność opracowania i w drażania program ów prewencji [8,27], zwłaszcza w zakładach o wysokim wskaźniku alergizacji. Istnieje również pilna potrzeba wypracowywania obiektywnych metod diagnostycznych pozwalających ustalać czynnik przyczynowy już w e w czesnym okresie choroby. Wnioski 1. W latach u badanych pracowników Huty im. T. Sendzimira alergiczne choroby zawodowe występowały pod postacią wyprysku kontaktowego dłoni i wyprysku rozproszonego, astmy oskrzelowej i alergicznych chorób górnych dróg oddechowych. 2. Wśród czynników uczulających najczęstszym był pył przemysłowy zawierający metale, a najbardziej zagrożonymi wydziałami okazały się Walcownie, Koksochemia i Zakład Materiałów Ogniotrwałych 3. Cechy atopii wykazano częściej w przypadku chorób dróg oddechowych niż chorób skóry. 4. Należy zwrócić uwagę lekarzy przemysłowych na problem zawodowych alergicznych schorzeń górnych dróg oddechowych, które mogą poprzedzać rozwój alergicznego schorzenia dolnych dróg oddechowych lub alergicznego schorzenia skóry. 5. Ze względu na narastanie częstości alergicznych chorób zawodowych istnieje konieczność opracowania i wdrażania programów prewencji w zakładach pracy. Piśmiennictwo 1. Alberts W.M., Brooks S.M.: Astma zawodowa. Med. Dypl. 1996, 5, Axon E.J., Beach J.R., Burge P.S.: A comparison of some of the characteristics of patients with occupational and non-occupational asthma. Occup. Med. Oxf. 1995,45, Chan-Yeung M., Mało J.L.: Etiological agents in occupational asthma. Eur. Respir. J. 1994,77, Chan-Yeung M., Mało J.L.: Occupational asthma. N. Engl. J. Med. 1995,333, Cullinan P. Newman-Taylor A.J.: Inferences from occupational asthma. Ciba. Found. Symp. 1997, 206, Czerczak S.: Szkodliwe czynniki w środowisku pracy w przemyśle gumowym. Med. Pr. 1997,1, (Supl. 7), Goh C.L., GanS.L.: Change in cement manufacturing process, a cause for decline in chromate allergy? Contact Dermatitis 1996,34, Indulski J.A.: Strategia prewencji w miejscu pracy - oczekiwania i możliwości. Med. Pr. 1997,1, (Supl. 7), Iżycki J.: Ogólne zasady medycznej profilaktyki chorób zawodowych. Med. Pr. 1997,1, (Supl. 7), Kieć-Świerczyńska M.: Causes of allergic occupational dermatitis diagnosed at the Institut of Occupational Medicine in Lodz during the last five years. Med. Pr. 1993,44, Kolarzyk E., Pach J., Targosz D. et al.: Assessment of functional status of respiratory system of coking plant workers. II. Influence of 8-hours long exposition to contaminations in occupational environment on ventilation parameters of coking plant workers. Folia Med. Cracov. 1990,31, Kotlinowska T., Obtulowicz K., Łapczuk T.: Bronchial provocation test (BPT) and skin patch test in diagnosis of professional allergy. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. 1996,2/4, Mało J.L., Chezzo H., Daquino C.: Natural history of occupational asthma. Prevalence of type of agent and other factors in the rate of development of symptoms in affected subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 1992,90, Mało J.L., Lemiere C., Desjardins A., Cartier A.: Prevalence and intensity of rhinoconjunctivitis in subjects with occupational asthma. Eur. Respir. J. 1997, 10, May K.: Astma na związki drobnocząsteczkowe (AZDC) Postępy w alergologii. MedPress Warszawa 1994, Melillo G., Bonini S., Cocco G. et al.: EAACI raportprovocation tests with allergens. Allergy 1997, 52, Meredith S.K., Taylor V.M., McDonald J.C.: Occupational respiratory disease in the United Kingdom. Br.J. Ind. Med. 1991,48, Obtulowicz K.: Epidemiologia astmy oskrzelowej. Lek. Wojs. 1994, (Supl. IV), Obtulowicz K., Łapczuk T., Panek G. i wsp.: Epidemiologia Alergii Zawodowej Makroregionu Krakowskiego w latach Mat. Symp. PTA. Kazimierz Dolny, 1993, , Rocznik Statystyczny GUS: 1997, Rolecki R., Szymczak W.: Szacowanie ryzyka zdrowotnego związanego z narażeniem na substancje chemiczne. Med. Pr. 1997,1, (Supl. 7), Ross DJ., Keynes H.L., McDonald J.C.: SWORD '96: surveillance of work-related and occupational respiratory disease in the UK. Occup. Med. Oxf. 1997, 47, Rudzki E., Romański B. i wsp.: Charakterystyka kliniczna zespołu Asthma-Prurigo" z uwzględnieniem czynników przyczynowych. Pneumonol. Alergol. Pol. 1994,62, Rudzki E., Samochocki Z., Dynowska D.. Kolejność występowania innych chorób atopowych u osób z atopowym zapaleniem skóry. Przegl. Dermatol. 1997,84, Shirakawa T., Kusaka Y.: Combined effect of smoking habits and occupational exposure to hard metal on total IgE antibodies Chest 1992,101,6, Subcommitte on occupational allergy of EAACT: Guidelines for the diagnosis of occupational asthma. Clin. Exp. Allergy 1992,22, Więcek E.: Zagrożenia zdrowotne występujące w miejscu pracy. Med. Pr. 1997,1, (Supl. 7), 35.

17 PRACE ORYGINALNE Ines Aneta KOSTECKA Beata HAPONOWICZ* Piotr SIENKIEWICZ Martyna WIERZBICKA Stężenie fragmentów protrombiny 1+2 (F1+2) i kompleksów trombina-antytrombina III (TAT) u pacjentów z pierwotnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, przed i po resekcji Concentration of prothrombin fragments 1+2 (F1+2) and thrombin-antithrombin III complexes (TAT) in patients with primary non-small cell lung cancer, before and after resection Zakład Diagnostyki Hematologicznej Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Akademii Medycznej w Białymstoku Kierownik Zakładu Diagnostyki Hematologicznej: Dr hab. n. med. Milena Dąbrowska *Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Wojewódzki Szpital Zespolony im. J. Śniadeckiego w Białymstoku Dodatkowe słowa kluczowe: rak płuca fragmenty protrombiny 1+2 (F1+2) kompleksy trombina-antytrombina III (TAT) Additional key words: lung cancer prothrombin fragments 1+2 (F1+2) thrombin-antithrombin III complexes (TAT) C elem p ra c y była o cen a a k ty w a c ji k rze p n ię c ia u c h o ry c h z n ie d ro b n o k o m ó rk o w y m rakiem p łuca (N S C L C ) o raz p o s z u k iw a n ie m a rk e ra m o n ito ru ją c e go s k u te c z n o ś ć re sekcji u tych c h o rych. B a d a n ia m i o b ję to 24 c h o ry c h z N S C L C (21 m ę ż c z y z n i 3 k o b ie ty ) w w ie k u lat i 24 o so b y zd ro w e. S tę ż e n ie fra g m e n tó w p ro tro m b in y (F1+2) i k o m p le k s ó w tro m b in a -a n ty tro m b in a III (TAT) o zn a c z a n o w e krw i p o b ra n e j przed za b ie g ie m i w 10 d o b ie po re s e k cji. W y k a za n o, że o zn a c z a n ie s tę że n ia F 1+ 2 u p a c je n tó w z rakiem p łu ca je s t c z u ls z y m w s k a ź n ik ie m a k ty w a c ji k rz e p n ię c ia n iż o z n a c z a n ie s tę ż e n ia TAT. P o re s e k c ji s tę ż e n ie TAT u le g a n orm alizacji u 78% pacjentów, a s tę że n ie F1+2 u 4 2 %. W y n ik i b ad ań w s k a z u ją na a k ty w a c ję k rz e p n ię c ia u p a c je n tó w z ró żn ym typ e m h is to lo g ic z nym raka p łu ca. R y zy k o za b u rze ń za - k rz e p o w o -z a to ro w y c h u trz y m u je się je s zc ze w 10 d ob ie po resekcji. T h e aim o f o u r s tu d y w a s to d e te c t th e h y p e rc o a g u la b ility in p atie n ts w ith lung c a n c e r as w e ll as to s e a rc h fo r the m a rk e r in d ic a tin g th e effe c tiv e n ess o f tu m o u r re s e c tio n. T w e n ty fo u r p a tie n ts aged : y e a rs w e re in c lu d e d into th e stu d y. T h e c o n tro l g ro u p c o m p rised 24 h e a lth y h u m an b ein g s. T h e plasm a c o n c e n tra tio n s o f p ro th ro m b in 1+2 fra g m e n ts (F ) and th ro m b in - a n tith ro m b in III c o m p le x e s (TAT) w e re m e a s u re d b e fo re a n d 10 d ays a fte r th e tu m o u r re s e c tio n. It w a s s h o w n, th a t F 1+ 2 w a s a m o re s e n s itiv e h y p e rc o a g u la b ility m a r k e r in p a tie n ts w ith N S C L C, th a n TAT c o n c e n tra tio n s. Ten d ays a fte r tu m o u r re s e c tio n s, 7 8 % o f th e p atie n ts h av e a n o rm a l level o f TAT, w h ile o n ly 4 2 % s h o w e d n o rm a liz a tio n o f F 1+2 c o n c e n tra tio n s. O u r d ata in d i c ate on c o a g u la tio n a c tiv a tio n in p a tie n ts w ith d iffe re n t h is to lo g ic a l ty p e s o f lung cancer. T h e risk o f th ro m b o e m b o lic d is o rd e rs still re m a in s 10 d ays a fte r tu m o u r re s e c tio n. Adres do korespondencji: Ines Aneta Kostecka Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Białystok ul. M. Skłodowskiej-Curie 24 A W stęp Zaburzenia układu hemostazy są dobrze znanymi i częstymi nieprawidłowościami występującymi w nowotworach [23]. Chociaż opisuje się, że choroba zakrzepowo-zatorowa oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe pojawia się odpowiednio u 1-10% i 9-15% pacjentów z rakiem, to nieprawidłowości rutynowych testów krzepnięcia obserwuje się u większości pacjentów z chorobą nowotworową [3,23]. Mechanizmem, za pomocą którego komórki nowotworowe aktywują krzepnięcie jest prawdopodobnie mechanizm bezpośredniej aktywacji przez powierzchniowy kontakt lub produkty wydzielane przez nowotwór oraz mechanizm pośredni związany z produkcjącytokin zdolnych do indukcji aktywności prokoagulantów komórek zapalnych gospodarza [30]. Wiele tkanek nowotworowych, monocyty krążące, a także monocyty i makrofagi naciekające guz, produkuje oraz uwalnia do krwiobiegu prokoagulanty (PCA). Są to głównie: czynnik tkankowy (TF) i prokoagulant rakowy (PC) (bezpośredni aktywator czynnika X) [7,9,15,17]. Zarówno komórki nowotworowe jak i monocyty są zdolne do odszczepiania pęcherzyków zawierających TF, co również może powodować układową aktywację krzepnięcia [15]. Do schorzeń zakrzepowych w nowotworach można zaliczyć lokalne wewnątrznaczyniowe wykrzepianie (zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i żył głębokich, miejscowe zespoły zakrzepowe), schorzenia zatorowe oraz różnego stopnia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) [23,25]. O tym, czy pojawi się lokalny (miejscowy) zakrzep czy układowy DIC przypuszczalnie decyduje ilość uwolnionych prokoagulantów, ale także wielkość aktywacji płytek, uszkodzenia śródbłonka i zdolność mechanizmów antykoagulacyjnych kontrolujących te procesy [2,12]. U większości

18 pacjentów z nowotworem DIC częściej manifestuje się w postaci przewlekłej [12]. U pacjentów z nowotworami istnieje też większe prawdopodobieństwo rozwinięcia się pooperacyjnej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości niż u pacjentów bez raka [3,21]. Powstawanie trom biny w tym przypadku może być spowodowane przez stres indukujący aktywację układu krzepnięcia związaną z zabiegami chirurgicznymi [8]. W diagnostyce zaburzeń hemostazy w nowotworach wykorzystuje się zwykle rutynowe testy krzepnięcia krwi. Ich nieprawidłowości wykazano aż u 92-98% pacjentów [27], a najczęstszymi sąnadpłytkowość (45 %) i hiperfibrynogenemia (51%) [6]. U wielu pacjentów z rozsianym procesem nowotworowym występuje również wzrost stężenia FDP, D-dimerów, F 1+2, fibrynopeptydów A i B, TAT, monomerów fibryny, i in. peptydów [22]. Niektóre z tych markerów (FPA) korelują z parametrami badań rutynowych. Zaburzenia w obrębie hemostazy u pacjentów z chorobą nowotworową są wynikiem różnych patomechanizmów, zależnych od typu nowotworu [30]. Poszukiwanie markerów krzepnięcia przydatnych w profilaktyce zakrzepie towarzyszących chorobie nowotworowej wymaga więc indywidulnego podejścia do poszczególnych nowotworów. Celem wykonanych badań była ocena aktywacji krzepnięcia u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oraz poszukiwanie markera monitorującego skuteczność resekcji. M ateriał i m etody Grupę badaną stanowiło 24 chorych z pierwotnym niedrobnokom órkowym rakiem płuca (21 mężczyzn i 3 kobiety) w wieku lat (średnia wieku 57 lat) leczonych w Klinice Chirurgii Klatki Piersiowej AMB, u których wykonano zabieg resekcji nowotworu. Stopień zaawansowania nowotworu oceniano wg klasyfikacji TNM w oparciu o badania kliniczne i weryfikowano po zabiegu operacyjnym na podstawie badań histopatologicznych. W badanej grupie chorych w I stopniu zaawansowania stwierdzono 2 osoby, w II - 5, w III - 16, i w IV - 1. Wśród nich było 14 przypadków raka płaskonabłonkowego, 2 gruczolakoraka, 4 olbrzymiokomórkowego i 4 przypadki raka mieszanego. Krew żylną pobierano przed zabiegiem oraz w 10 dobie po operacji. Grupę kontrolną stanowiły 24 osoby zdrowe nie poddane zabiegowi operacyjnemu, w wieku lat. U pacjentów oznaczano stężenie fragm entów protrombiny (F1+2) oraz kom pleksów trombina-antytrom bina III (TAT) m etodą im m unoenzym atyczną za pomocą zestawu Enzygnost F1+2 oraz EnzygnostTAT firmy Behring. Do porównania w yników F1+2 i TAT u chorych z pierwotnym rakiem płuca w stosunku do grupy kontrolnej osób zdrowych zastosowano test Wilcoxona, natomiast do porównania w yników po resekcji z wynikami przed operacją - test M anna-w hitney'a. Za różnice istotne statystycznie przyjmowano p<0,05. W yniki S tę że n ie fra g m e n tó w p ro tro m b in y (F1+2) u chorych z pierwotnym rakiem płuca oceniane w grupie obejmującej wszystkie typy histologiczne było istotnie wyższe (2,080±1,307 nmol/l) w porównaniu do grupy kontrolnej (1,008±0,166 nm ol/l) (p< 0,0001) (rycina 1). Stężenie kompleksów trombina-antytrombina III (TAT) było wyższe (7,306±6,965 pg/l) w grupie pacjentów z rakiem płuca niż w grupie kontrolnej (4,313 ±2,068 pg/l), ale z uwagi na duży rozrzut Stężenie F 1+ 2 i TAT u chorych z pierwotnym rakiem płuca oraz podgrupą z typem płaskonabłonkowym. The concentrations of F1 + 2 and TAT in patients with NSCLC and squamous cell lung cancer. Tabela I Porównanie wyników stężenia F 1+2 i TAT u chorych z NSCLC, przed i po zabiegu resekcji nowotworu. Comparing of results of F1+2 and TAT levels in patients with NSCLC, before and after the tumour resection. F 1+2 [nmol/l] TAT [pg/l] przed operacją x ± SD (min - max) 2,080 ± 1,3 0 7 (0,669-5,260) 7,306 ± 6,965 (0,299-31,120) Rak płuca po operacji x ± SD (min - max) 2,008 ± 1,3 6 3 (0,001-6,2 1 4 ) 17,788 ± 21,478 (4,675-84,000) Tabela II Odsetek pacjentów ze stężeniem F1+2 > 1,2 nmol/l i TAT > 6,3 \ig l\. Percentage of patients with F1+2 level > 1.2 nmol/l and TAT > 6.3 p.g/1. F rak płuca F typ płaskonabłonkowy TAT rak płuca TAT typ płaskonabłonkowy Typ płaskonabłonkowy przed operacją x ± SD (min - max) 2,193 ± 1,535 (0,669-5,260) 8,138 ± 7,231 (3,391-31,120) po operacji x ± SD (min - max) 1,771 ± 0,8 1 2 (0,015-3,608) 13,423 ± 7,9 2 8 (4,675-33,800) Odsetek chorych W ielokrotność wzrostu Odsetek chorych, u których przed operacją po operacji przed operacją po operacji stężenie uległo normalizacji po zabiegu wyników różnica ta nie wykazywała znamienności statystycznej (p=0,101). Spośród pacjentów z rakiem płuca wydzielono najliczniejszą grupę z typem płaskonabłonkowym. W tej homogennej histologicznie grupie obserwowano statystyczny wzrost zarów no F1+2 (2,1 9 3 ± 1,535 nm ol/l) (p< 0,0001), jak również TAT (8,138±7,231 ąg/ I) (p<0,05) w porównaniu do grupy kontrolnej. W 10 dobie po operacji stężenie F1+2 nie uległo zmianie (2,008±1,363 nmol/l) w porównaniu z wartością przed zabiegiem (tabela I). Stężenie TAT wzrosło (17,788± 21,478 pg/l), jednak zmiana ta nie była istotna statystycznie. W grupie pacjentów z typem płaskonabłonkowym po resekcji nastąpiło nieznaczne obniżenie stężenia F1+2 (1,771 ±0,812 nmol/l) oraz zwiększenie stężenia TAT (13,423±7,928 pg/l). W przypadku obu parametrów nie były to zmiany istotne statystycznie. W celu analizy wartości stężeń F1+2 i 79% 83% 2 x 2 x 42% 79% 86% 2 x 2 x 45% 38% 88% 2,1 x 3,1 x 78% 43% 93% 2,2 x 2,1 x 83% TAT zastosowano wartość prekluzyjną wyznaczoną w oparciu o wartość średniego stężenia i odchylenie standardowe. Dla F1+2 wartość ta wynosiła 1,2 nmol/l, dla TAT 6,3 pg/l. Stwierdzono, że u 79 % pacjentów z rakiem płuca stężenie F1+2 przekraczało wartość graniczną (tabela II). Stężenie TAT było wyższe od wartości prekluzyjnej tylko u 38 % badanych. W grupie pacjentów z typem płaskonabłonkowym raka płuca przekroczenie tej wartości obserwowano u 79% dla F1 +2 i 43% dla TAT. W 10 dobie po operacji nie zm ienił się odsetek chorych ze zwiększonym stężeniem F1+2 (83%). Z kolei stężenie TAT przekraczało wartość prekluzyjną aż u 88% pacjentów z rakiem płuca. W grupie pacjentów z typem płaskonabłonkowym uzyskano podobne wyniki. Stężenie F1+2 przekraczało wartość prekluzyjną u 86 % chorych spośród tej grupy, stężenie TAT u 93%. Wielokrotność wzrostu stężenia F1+2 i TAT powyżej wartości średniej w grupie cho

19 rych z rakiem płuca oraz podgrupie z typem płaskonabłonkowym zarówno przed operacją jak i po zabiegu resekcji był podobny i wynosił 2-3,1. W grupie badanej z rakiem płuca wśród chorych, u których obserwowano zwiększone stężenie F1+2 przed operacją normalizacja stężenia nastąpiła jedynie u 42% chorych, podczas gdy u 78% chorych obserwowano normalizację TAT. Zbliżone wartości stwierdzono w podgrupie z typem płaskonabłonkowym, w której stężenie F1+2 uległo normalizacji u 45% chorych, a stężenie TAT u 83%. Omówienie Rak płuca należy do nowotworów charakteryzujących się wysokim ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, zwłaszcza w okresie pooperacyjnym [19,23, 25]. Do wykrycia stanu nadkrzepliwości prowadzącego do tego typu zaburzeń mogą być użyteczne molekularne markery aktywacji krzepnięcia, takie jak fragmenty protrombiny F1 +2 oraz kompleksy trombina-antytrombina III (TAT). Fragment F1+2 o masie cząsteczkowej Da powstaje w wyniku rozerwania protrombiny przez czynnik Xa. Jednocześnie uwalnia się nieaktywna pośrednia pretrombina 2 (Pr2) [1,5,24]. Aktywna trombina jest uwalniana z Pr2 przez ponowne działanie czynnika Xa. Trombina zdolna jest do przekształcenia fibrynogenu do fibryny, ale w końcu inaktywowana jest przez antytrombinę III (AT III) do postaci stabilnego kompleksu trombina-antytrombina (TAT), który ma masę cząsteczkową Da [14,16.24]. W wyniku tego połączenia kompleks TAT jest szybko usuwany z krążenia przez receptory w wątrobie, które nie zostały jeszcze dokładnie scharakteryzowane [18]. Czas półtrwania TAT w krążeniu jest krótszy niż natywnej antytrombiny. U ludzi, czas półtrwania AT III wynosi w przybliżeniu 60 godzin, podczas gdy czas półtrwania TAT wynosi mniej niż 5 minut [18]. Fragmenty protrombiny F1+2 umożliwiają bezpośredni prosty pomiar zamiany protrombiny w trombinę i są uważane za najbardziej użyteczny molekularny wskaźnik generacji trombiny in vivo. Chociaż F1 +2 jest bezpośrednim markerem aktywacji czynnika Xa in vivo i generacji całkowitej trombiny, pom iar TAT jest wykorzystywany do monitorowania hamowania i utylizacji trombiny [4]. Poziom TAT w osoczu jest proporcjonalny do wielkości aktywacji układu hemostazy i wzrasta u pacjentów z tętniczą i źylnązatorowością [16]. W naszych badaniach u chorych z pierwotnym rakiem płuca zaobserwowaliśmy znamienny wzrost stężenia F1+2 i nieistotne zwiększenie stężenia TAT w stosunku do grupy kontrolnej, co potwierdza istnienie stanu nadkrzepliwości w tej grupie chorych [28]. W przypadku obu parametrów był to wzrost 2-2,1- krotny. Wg van Werscha takie wyniki mogą wskazywać na przewlekłe wykrzepianie wewnątrznaczyniowe [29]. Wskaźniki te mogą być interpretowane jako rodzaj stanu prozakrzepowego i jako wskaźnik możliwego ryzyka rozwoju zakrzepicy u pacjentów z rakiem płuca. Wzrost aktywacji protrombiny, o czym świadczy zw iększony poziom F1+2, bez współistniejącego znamiennego wzrostu stężenia TAT nasuwa przypuszczenie, źe istotna część trombiny generowanej in vivo unika hamowania przez antytrombinę III i przyczynia się do wysokiego ryzyka zakrzepicy żył głębokich w nowotworach [4]. Hipotezę tę mogą potwierdzać wyniki wcześniejszych badań, wskazujących na zwiększoną aktywność antytrombiny III w grupie chorych z pierwotnym rakiem płuca [13]. Interesujących obserwacji dostarcza również analiza ustalonej wartości prekluzyjnej dla F1+2 i TAT u pacjentów z pierwotnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Stężenie F1+2 powyżej tej wartości stwierdzono aż u 79% chorych. Natomiast wzrost stężenia TAT uzyskano jedynie u 38% chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Grupa ta obejmowała chorych głównie w stopniu zaawansowania I - lila, bez obecności przerzutów. W wydzielonej najliczniejszej grupie chorych z rakiem płaskonabłonkowym uzyskano istotny wzrost stężenia zarówno F1 +2 jak i TAT, jednak liczba chorych ze stężeniem wyższym od wartości prekluzyjnej była bardzo zbliżona do stwierdzonej w całej grupie badanej. W 10 dobie po resekcji raka płuca stężenie F1+2 było na tym samym poziomie, co przed operacją. Poziom TAT nieznacznie wzrósł w porównaniu do wartości wyjściowej przed resekcją. Średnie stężenie obu parametrów było wyższe od wartości w grupie kontrolnej o ok. 2-3,1 razy. Zwiększony poziom TAT w 10 dobie po operacji w porównaniu do wartości przed resekcją może świadczyć o istnieniu ciągłej aktywacji krzepnięcia spowodowanej stresem operacyjnym, a tym samym skłonności pacjentów z rakiem do rozwoju choroby zakrzepowej [10,26]. Przemawia za tym także utrzymujący się wysoki odsetek chorych ze zwiększonym stężeniem F1+2 (83% ) oraz wzrost odsetka chorych ze zwiększonym TAT do 88%. Zabieg operacyjny u chorych z nowotworem powoduje wyższy wzrost stężenia F1+2 niż TAT w porównaniu do pacjentów operowanych z innych przyczyn [20]. Aktywacja krzepnięcia może zależeć od wielkości uszkodzenia tkanek w czasie operacji [11]. Resekcja raka płuca należy do rozległych zabiegów, co dodatkowo obciąża chorych z nowotworem. W podgrupie chorych z typem płaskonabłonkowym po operacji stwierdzono podobne wyniki stężenia F1 +2 i TAT w porównaniu do całej grupy chorych z rakiem płuca, jak również bardzo zbliżone odsetki chorych ze stężeniami obu parametrów powyżej wartości prekluzyjnych. Brak różnic może wskazywać na podobny stopień aktywacji krzepnięcia niezależny od typu histologicznego raka płuca. Po zabiegu resekcji stężenie F1+2 uległo normalizacji jedynie u 42% chorych z rakiem płuca, natomiast TAT aż u 78%. W typie płaskonabłonkowym normalizacja stężeń nastąpiła u podobnego odsetka chorych. Uzyskane wyniki badań w skazują na aktywację krzepnięcia w pierwotnym niedrobnokomórkowym raku płuca, utrzymującą się po zabiegu operacyjnym. Celem dalszej pracy będzie ocena układu krzepnięcia u pacjentów po resekcji nowotworu przeprowadzona w kilka miesięcy po zabiegu. Wnioski Zwiększone stężenie F1+2 u chorych z pierwotnym rakiem płuca może świadczyć o stanie nadkrzepliwości, predysponującym tych pacjentów do rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej. Fragmenty protrombiny F1 +2 są bardziej czułym markerem aktywacji krzepnięcia w raku płuca niż kompleksy trombina-antytrombina III. Po resekcji nowotworu wyraźnie normalizuje się stężenie TAT, natomiast stężenie F1+2 nadal pozostaje podwyższone. Utrzymujące się zwiększone stężenie F1+2 oraz postępujący wzrost TAT w 10 dobie po operacji świadczy o istniejącym jeszcze ryzyku rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych u tych pacjentów oraz przemawia za celowością podjęcia profilaktyki przeciwzakrzepowej. Piśmiennictwo 1. Aronson D.L., Stevan L., Ball A.P. et al.: Generation of the combined prothrombin activation peptide (F1.2) during the clotting of blood and plasma. J. Clin. Invest. 1977,60, Bick R.L., Strauss J.F., Frenkel E.P.: Thrombosis and hemorrhage in oncology patients. Hematol/ Oncol. Clin. North Am. 1996,10, Bick R.L.: Alterations of hemostasis in malignancy. [W:] Bick R.L., Bennett J.M., Brynes R.K. et al. Hematology: Clinical and Laboratory Practice. St. Louis, C.V. Mosby, 1993, Boisclair M.D., Lane D.A., Philippou H. et al.: Thrombin production, inactivation and expression during open heart surgery measured by assays for activation fragments including a new ELISA for prothrombin fragment F1+2. Thromb. Haemost. 1993, 70, Degen S.J.F., Davie E.W.: Nucleotide sequence of the gene for human prothrombin. Biochemistry 1987, 26, Edwards R.L., Rickies F.R., Moritz T.E. et al.: Abnormalities of blood coagulation tests in patients with cancer. Am. J. Clin. Pathol. 1987,88, Edwards R.L., Silver J., Rickies F.R.: Human tumor procoagulants: Registry of the Subcommittee of Haemostasis of the Scientific and Standardization Committee, International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb. Haemost. 1993,69, Grant P.J., Tate G.M., Davies J.A et al.: Intra-operative activation of coagulation - a stimulus to thrombosis mediated by vasopressin? Thromb. Haemost. 1986, 55, Hancock W.W., Colby A., Kobzik L. et al.: Localizations of coagulations proteins and activated mononuclear leukocytes in lung carcinoma. Lab. Invest. 1987, 56, Iversen L.H., Okholm M., Thorlacius-Ussing 0.: Pre- and postoperative state of coagulation and fibrinolysis in plasma of patients with benign and malignant colorectal disease - A preliminary study. Thromb. Haemost., 1996, 76, Kambayashi J., Sakon M., Yokota M. et al.: Activation of coagulation and fibrinolysis during surgery, analyzed by molecular markers. Thromb. Res. 1990, 60, Kempin S.J.: Hemostatic defects in cancer patients. Cancer Invest. 1997,15, Kostecka I.A., Dąbrowska M., Wołosowicz N. I wsp.: Wybrane parametry nadkrzepliwości u chorych operowanych z powodu raka płuca. Diagn. Lab. 1997, 33, Lane D.A., Caso R.: Antithrombin: structure, genomie organization, function and inherited deficiency. Balliere s Clin. Haematol. 1989, 2, Maruyama M., Yagawa K., Hayashi S. et al.: Presence of thrombosis-inducing activity in plasma from patients with lung cancer. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 778.

20 16. Merlini P.A., Ardissino D.: Laboratory measurement of thrombin activity - what every clinician scientist needs to know. J. Thromb. Thrombolysis 1995, 2, Morgan D., Edwards R.L., Rickies F.R.: Monocyte procoagulant activity as a peripheral marker of clotting activation in cancer patients. Haemostasis 1988, 18, Pizzo S.V.: Serpin receptor 1: A hepatic receptor that mediates the clearence of antithrombin lll-proteinase complexes. Am. J. Med. 1989, 87 (Suppl. 3B), 10s. 19. Prandoni P., Lensing A.W.A., Buller H.R. et al.: Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N. Engl. J. Med. 1992, 327, Rahr H.B., Sorensen J.V., Larsen J.F. et al.: Haemostatic activation before and after surgery in patients with and without gastric malignancy. Thromb. Haemost. 1994,71, Rahr H.B., Sorensen J.V.: Venous thromboembolism and cancer. Blood Coagulat. Fibrinol. 1992, 3, Rickies F.R., Edwards R.L., Barb C.: Abnormalities of blood coagulation in patients with cancer. Fibrinopeptide A generations and tumor growth. Cancer 1983, 51, Rickies F.R., Edwards R.L.: Activation of blood coagulation in cancer: Trousseau s syndrome revisited. Blood 1983, 62, Rosing J., Tans G.: Meizothrombin, a major product of factor Xa-catalyzed prothrombin activation. Thromb. Haemost. 1988, 60, Sawaya R., Kornblith P.L.: Brain tumors and thromboembolic complications. Surg. Neurol. 1987, 28, Shinohara M., Kurokawa H., Yoshihara Y. et al.: Responses to surgical stress in blood coagulation and fibrinolysis, platelet counts and thromboxane B2 after esophageal cancer operation (abstract). Rinsho Byori 1997, 45, Slichter S.J., Harker L.A.: Hemostasis in malignancy. Ann. NY Acad. Sci. 1974, 230, Tricerri A., Vangeli M., Errani A.R. et al.: Plasma thrombin-antithrombin complexes, latent coagulation disorders and metastatic spread in lung cancer: a longitudinal study. Oncology 1996, 53, Van Wersch J.W.J., Tjwa M.K.T.: Coagulation/fibrinolysis balance and lung cancer. Haemostasis 1991, 21, Zacharski L.R., Wojtukiewicz M.Z., Constantini V. et al.: Pathways of coagulation/fibrynolysis activation in malignancy. Semin. Thromb. Hemost. 1992, 18,104.