Streszczenie. Summary. Sławomir Wawrzyniak, Zdzisław Maciejek. AKTUALN NEUROL 2010, 10 (3), p

Transkrypt

1 ARTYKUŁ REDAKCYJNY Aktualn Neurol 2010, 10 (3), Sławomir Wawrzyniak, Zdzisław Maciejek Received: Acceted: Published: Analiza rzebiegu choroby oraz zmian w obrazie rezonansu magnetycznego mózgu i rdzenia szyjnego u chorych na stwardnienie rozsiane leczonych interferonem beta, octanem glatirameru Analysis of disease course and of change in MRI scans of the brain and of the cervical sinal cord treated with beta interferons, glatiramer acetate Klinika Neurologiczna, 10. Wojskowy Szital Kliniczny z Polikliniką SP ZOZ Adres do koresondencji: Dr n. med. Sławomir Wawrzyniak, Klinika Neurologiczna, 10. Wojskowy Szital Kliniczny z Polikliniką SP ZOZ, ul. Powstańców Warszawy 5, Bydgoszcz, tel.: , swawrzyniak@w.l Praca finansowana ze środków własnych Streszczenie Summary Stwardnienie rozsiane (łac. sclerosis multilex, SM) to rzewlekła choroba ośrodkowego układu nerwowego, stanowi też główną rzyczyną nieełnosrawności (nieurazowej) w oulacji młodych dorosłych. Lekami, które zgodnie z wynikami badań klinicznych mają wływ na rzebieg choroby, są: interferony beta ( i ) oraz octan glatirameru (). Celem racy była analiza rzebiegu choroby oraz zmian w obrazie rezonansu magnetycznego (RM) mózgu i rdzenia szyjnego u chorych z ostacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego (RRSM) u chorych w rzebiegu 2-letniej teraii lekami immunomodulującymi (DMD):, (44 µg), (30 µg) oraz. Badanie trwało 24 miesiące. Materiał kliniczny stanowiło 118 chorych z RRSM. Grua chorych, u których włączono leczenie, to: 20 osób leczonych (30 µg), 40, 33 (44 µg) i 25. W badanej gruie rzeważały kobiety 66,1%. Średni wiek chorych wynosił 29,0±8,6 (18-50) roku; wartość EDSS w chwili rozoczęcia leczenia 2,3±0,9 kt; roczny wskaźnik rzutów (ARR) 0,82. W badaniu stwierdzono odobny wływ oszczególnych leków na oceniane arametry. Po dwóch latach leczenia wartość EDSS wyniosła 2,6±1,3 kt (wzrost o 0,3 kt). Zaobserwowano zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów (ARR) do 0,55 (redukcja o 32,9%). Stwierdzono wyraźną różnicę rogresji choroby w ocenie RM o ierwszym roku rogresję stwierdzono u 87,0% chorych, o drugim roku leczenia u 42,9%. Wyniki rzerowadzonych badań wskazują, że badane leki działają odobnie na ostę choroby, leczenie DMD wływa stabilizująco na narastanie niesrawności tylko u części chorych, korzystny wływ leczenia immunomodulującego obserwowano szczególnie w drugim roku leczenia, a obecność nowych rzutów choroby w trakcie kuracji jest najważniejszym klinicznym wykładnikiem braku odowiedzi na leczenie. Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, leczenie, interferon β-1a, interferon β-1b, octan glatirameru 134 Multile sclerosis (MS) is a chronic disease of the central nervous system, it is the main cause of non-injury disability in the young adults oulation. As shown in clinical studies, the disease course may be changed by so-called disease modifying drugs (DMD): beta-interferons ( and ) as well as glatiramer acetate (). The urose of this work was to analyse the course of the disease and changes in magnetic resonance imaging (MRI) scans of the brain and of the cervical sinal cord in atients with relasing-remitting multile sclerosis (RRMS) during a 2-year DMD

2 ArtykUł redakcyjny theray. The following theraies were evaluated:, (44 mg), (30 µg) and. The study duration was 24 months. The study was erformed in 118 atients with RRMS. Mean atient age was 29.0±8.6 (18-50) years with disease duration of 3.4±1.6 years. The atients were treated as follows: 20 atients received (30 µg), 40, 33 (44 µg) and 25. The female atients redominated in the study grou 66.1%. EDSS score before treatment was 2.3±0.9. The annualised relase rate (ARR) for the entire study grou was The study showed similar effects of articular drugs on the evaluated arameters. After 2-year treatment the EDSS value was 2.6±1.3 oints (an increase by 0.3 oints). The value of the ARR decreased to 0.55 (a reduction by 32.9%). A significant difference in disease rogression was found in MRI scans: at 1 year in 87.0% atients without rogression and 42.9% atients in 2 year. The results of this study showed the following: similar effects of articular drugs, treatment with disease modifying drugs has a stabilising effect on disability rogression only in some atients, a favourable effect of DMD on slow-down of the disease duration was observed during the second year of treatment and the relases are the most imortant clinical indicator of disease unresonsiveness. Key words: multile sclerosis, treatment, interferon β-1a, interferon β-1b, glatiramer acetate WSTĘP Stwardnienie rozsiane (łac. sclerosis multilex, SM) jest rzewlekłą chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o nie do końca oznanej atogenezie. Jednakże, jak wynika z większości badań, za rzyczynę choroby uważa się nierawidłową odowiedź układu immunologicznego w stosunku do komórek OUN (głównie komórek T), uszkodzenie bariery krew-mózg oraz nierawidłową migrację aktywowanych limfocytów. W czasie aktywności choroby dochodzi do ciągłego uszkadzania komórek nerwowych (mieliny), rowadzącego do narastania niewydolności klinicznej chorego (1-4). Przełom w diagnostyce stwardnienia rozsianego nastąił od koniec lat osiemdziesiątych ubiegłego stulecia. W 1981 roku o raz ierwszy wykorzystano obrazowanie rezonansem magnetycznym (RM) w ocenie zmian mózgowia u chorych na SM. RM, niezależnie od rozwoju nowych technik diagnostycznych, ozostaje ciągle jedyną techniką obrazowania, która jest szeroko dostęna i umożliwia rzyżyciowe uwidocznienie zmian charakterystycznych dla stwardnienia rozsianego. O roli RM w diagnostyce SM świadczy niewątliwie jego rola w rozoznaniu choroby badanie RM jest jednym z najważniejszych badań otwierdzających rozoznanie stwardnienia rozsianego, a najnowsze kryteria diagnostyczne stawiają na równi ognisko chorobowe uwidocznione w obrazach RM z klinicznym rzutem choroby. Badanie RM służy również do monitorowania efektów leczenia, jak również rzyczyniło się do ogłębienia wiedzy na temat naturalnego rzebiegu stwardnienia rozsianego (5-8). Niezależnie od ostęu w diagnostyce SM nieustannie trwały badania dotyczące immunologicznego asektu rozwoju tej choroby, które miały dorowadzić do oracowania skutecznego leku. Badania te dorowadziły w roku 1993 do wrowadzenia interferonu beta-1b () do leczenia chorych na SM. Był to ierwszy lek zmniejszający częstość zaostrzeń choroby w ostaci z rzutami i remisjami (9). Zaowocowało to zarejestrowaniem kolejnych leków immunomodulujących, wływających na naturalny rzebieg choroby (disease modifying drugs, DMDs), takich jak octan glatirameru (), czy kolejnych rearatów interferonu beta-1a () (10-12). Wrowadzenie nowych leków stanowiło rzełom w leczeniu tej choroby, niemniej skuteczność i ograniczenia w stosowaniu leków DMD nadal zmuszają badaczy do oszukiwań skuteczniejszych leków. U rogu XXI wieku stwardnienie rozsiane stało się więc najintensywniej badaną chorobą neurologiczną. Przy niejasnej etiologii choroby i różnych metodach leczenia bardzo ważna jest obiektywność oceny stanu neurologicznego chorych. Dzięki temu można nie tylko śledzić rozwój choroby, ale również weryfikować skuteczność odejmowanych metod leczenia. W tym celu rzy ocenie stanu neurologicznego chorych na stwardnienie rozsiane oieramy się w głównej mierze na dwóch elementach: ocenie stanu klinicznego i funkcjonalnego chorego oraz ocenie stonia uszkodzenia OUN za omocą obrazowania rezonansem magnetycznym. Mówiąc o obrazowaniu zmian demielinizacyjnych w mózgowiu, należy amiętać, że u 70% chorych na SM są one obecne również w rdzeniu. Najczęściej są zlokalizowane w odcinku szyjnym, na wysokości C1, C2 i C3, rzadziej w odcinku iersiowym, na wysokości Th8, Th9 i Th10 (9). Mimo wielu niedoskonałości RM od oczątku odkreślano jego niekwestionowane znaczenie w diagnostyce chorych ze stwardnieniem rozsianym. Dlatego też od oczątku kryteria RM są obecne w kryteriach diagnostycznych SM (10-14). W chwili obecnej mamy do dysozycji kilka leków o udowodnionej skuteczności klinicznej, ale rearaty IFN-β i octan glatirameru są znane od 17 lat, a tym samym są lekami najleiej oznanymi. Mimo ojawiających się głosów krytyki co do ich skuteczności zastosowanie IFN-β stało się jednym z największych ostęów w leczeniu stwardnienia rozsianego (9-12,15). W raktyce klinicznej do leczenia chorych na stwardnienie rozsiane są dostęne dwie formy interferonów beta i w trzech różnych ostaciach: odawany odskórnie, stosowany w dawkach 250 i 275 µg w iniekcjach odskórnych co drugi dzień; dostęny w dwóch dawkach (22 i 44 µg) i stosowany w iniekcjach odskórnych trzy razy w tygodniu; odawany domięśniowo w dawce 30 µg jeden raz w tygodniu. jest dostęny w dawce 20 mg i odawany codziennie w iniekcjach odskórnych. 135

3 CEL PRACY Celem racy była analiza rzebiegu choroby oraz zmian w obrazie RM mózgu i rdzenia szyjnego u chorych z ostacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego (RRSM) w rzebiegu 2-letniej teraii lekami immunomodulującymi (DMD). Przerowadzone badanie mało na celu rzedstawić wływ oszczególnych leków stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego na ostę choroby (EDSS) oraz dynamiki zmian w obrazie RM mózgu i rdzenia szyjnego. MATERIAŁ I METODY Badaniem objęto 118 chorych. Pacjentów odzielono na cztery gruy, kryterium odziału to stosowany lek immunomodulujący (DMD). Lek włączano losowo, z wyjątkiem, który odawano osobom z rzeciwwskazaniami do interferonów. Jako odstawę kwalifikacji chorych do leczenia rzyjęto unktowy system kwalifikacji do leczenia stwardnienia rozsianego zaakcetowany rzez Narodowy Fundusz Zdrowia (min. 21 kt). Podstawowe dane demograficzne i charakterystykę kliniczną gruy objętej badaniem rzedstawiono w tabeli 1. Badanie zostało zaakcetowane rzez Komisję Bioetyki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, numer RNN/108/07/KB z dnia roku. W racy dokonano oceny narastania niewydolności ruchowej w ołączeniu ze zmianami w obrazie RM mózgu i rdzenia szyjnego w rzyadku stosowania różnych rearatów w czasie 2-letniej kuracji, w tym 1- i 2-letniej oceny rosektywnej. Badanie zostało zalanowane na okres 24 miesięcy. Badanie lekarskie oceniające ogólny stan chorego oraz stan neurologiczny z oceną stonia EDSS było rzerowadzane u chorego w chwili włączania do badania, a nastęnie co 6 miesięcy do zakończenia badania. Rzut choroby zdefiniowano jako otwierdzone badaniem neurologicznym ojawienie się nowych lub nasilenie się już istniejących zaburzeń czynności układu nerwowego trwające owyżej 24 godzin (najczęściej jest to nasilenie niesrawność w skali EDSS 1 kt lub n. ozagałkowe zaalenie nerwu wzrokowego). W chwili otwierdzenia rzutu u chorego stosowano metylorednizolon (Solu-Medrol) we wlewie dożylnym, 1,0 g dziennie rzez kolejne 5 dni. Postę choroby w badaniu neurologicznym określano jako utrzymujące się owyżej 6 miesięcy ogorszenie niesrawności w skali EDSS o 0,5 kt. Badania RM mózgu i rdzenia szyjnego były wykonywane tym samym aaratem u wszystkich chorych i oceniane rzez tego samego lekarza radiologa. Do badań używano aaratu Philis Achieva 1.5T. U każdego chorego wykonano minimum trzykrotne badania RM rzed rozoczęciem leczenia, o roku i o zakończeniu leczenia. W czasie oceny wyników badania RM szczególnej analizie odlegały: 1) ostę choroby rogresja [zanik ciała modzelowatego, zmiany wzmacniające się o odaniu środka kontrastowego (T1) i nowe zmiany (T2)]; 2) zmiany wzmacniające się o odaniu środka kontrastowego (T1); 3) nowe zmiany demielinizacyjne ojawiające się w czasie kuracji (T2); 4) zanik ciała modzelowatego (dokonywano omiaru grubości ciała modzelowatego na wysokości łata, nia, kolana). Postę choroby oceniany rzy użyciu rezonansu magnetycznego zdefiniowano jako ojawienie się nowych ognisk demielinizacyjnych w obrazach T2-zależnych i/lub zmian wzmacniających się o odaniu środka kontrastowego widocznych w obrazach T1-zależnych oraz zanik ciała modzelowatego. Gruę chorych, u których włączono leczenie immunomodulujące (DMD), stanowiło: 20 osób otrzymujących w dawce 30 µg, odawany raz w tygodniu domięśniowo; 40 chorych otrzymujących w dawce 250 µg, odawany odskórnie co drugi dzień; 33 chorych otrzymujących w dawce 44 µg, odawany odskórnie trzy razy w tygodniu i 25 chorych otrzymujących w dawce 20 mg, odawany odskórnie codziennie. Wyniki oceniano dla całej badanej gruy oraz z odziałem na oszczególne rearaty. Dokonano korelacji omiędzy ostęem choroby ocenianym rzy użyciu skali EDSS a obrazami RM. Wyniki badania oddano oracowaniu statystycznemu. W analizie statystycznej użyto testu χ 2, testu Shairo-Wilka, testu 136 Wiek Płeć Czas trwania choroby EDSS ARR x ±SD (K/M) x ±SD x ±SD 1,0-1,5 2,0-3,0 3,5-4,5 29,0±8,6 78/40 3,4±1,6 2,3±0, ,82 25,1±6,9 15/5 2,3±1,7 2,2±0, ,72 (30 μg) 30,3±8,6 28/12 2,3±1,1 2,2±0, ,98 36,6±6,7 16/9 4,1±1,5 2,5±1, ,77 (44 μg) 28,0±1,0 19/14 4,5±2,1 2,2±0, ,82 Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanej gruy

4 EDSS x ±SD Przed leczeniem 0-12 miesięcy 0-24 miesiące (30 μg) (250 μg) (44 μg) 2,2±0,7 2,2±0,9 2,5±1,2 2,2±0,8 0,781 2,3±0,7 2,3±2,2 2,6±1,2 2,3±0,9 0,775 2,6±0,8 2,5±2,1 2,8±1,3 2,4±0,9 0,474 Tabela 2. Ocena niewydolności ruchowej w skali EDSS w trakcie 2-letniej kuracji DMD 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 2,6±0,8 2,2±0,7 (30 µg) 2,8±1,3 2,5±2,1 2,5±1,2 2,2±0,9 Przed leczeniem Rys. 1. Zmiana EDSS w czasie leczenia DMD 0-24 miesiące 2,4±0,9 2,2±0,8 (44 µg) Krus kala-wallisa (χ 2 ), testu Fishera. Za oziom istotności K-W statystycznej rzyjęto 0,05. Obliczenia zostały wykonane za omocą formuł i funkcji arkusza kalkulacyjnego MS Excel 2003 (16). WYNIKI Tabela 2 i rys. 1. rzedstawiają stoniowe narastanie niesrawności ruchowej we wszystkich badanych gruach. Średni wzrost stonia niesrawności w badanych gruach o 2 latach leczenia wynosił 0,3 kt. Z tabeli 2 wynika, że w badanej gruie rzeważali chorzy ze zmianami demielinizacyjnymi w rdzeniu szyjnym (86 vs 32). Wzrost EDSS stwierdzono u 29 z 86 chorych ze zmianami w rdzeniu szyjnym w stosunku do 3 z 32 chorych bez zmian w rdzeniu szyjnym. Wyniki badania wskazują na wyraźny związek zmian demielinizacyjnych w rdzeniu szyjnym ze wzrostem stonia niesrawności. Powyższe dane obrazuje rys. 2. W tabeli 4 ukazano ostę rocesu chorobowego stwierdzony we wszystkich badanych gruach chorych. Po ierwszym roku leczenia rogresję w obrazowaniu RM stwierdzono odowiednio: w gruie chorych otrzymujących (30 µg) u 80,0% osób, otrzymujących u 90,0%, otrzymujących u 84,0% i najwięcej, bo u 93,9% chorych, w gruie otrzymujących (44 µg). Wyraźne wyhamowanie rocesu chorobowego zaobserwowano w drugim roku leczenia. Progresję rocesu chorobowego w obrazo waniu RM stwierdzono odowiednio: w gruie chorych otrzymujących (30 µg) u 45,0% osób; otrzymujących u 35,0%, otrzymujących u 52,0% i w gruie otrzymujących (44 µg) u 39,4%. Istotnym elementem oceny oszczególnych składowych badania RM jest ocena aktywności rocesu chorobowego o odaniu środka kontrastowego. Z tabeli 5 i rys. 3 wynika, że aktywne zmiany demielinizacyjne w obrazach T1-zależnych o odaniu środka kontrastowego w badaniu RM są obecne o roku leczenia u rzeważającej części chorych. W gruie chorych otrzymujących (30 µg) dotyczyło to 80,0% osób, w gruie otrzymującej 92,5%, w gruie otrzymującej 92,0% i w gruie otrzymującej (44 µg) 96,9%. Wyraźne zmniejszenie gruy chorych, u których obserwowano wzmocnienie zmian demielinizacyjnych o odaniu środka kontrastowego, nastęowało w drugim roku leczenia. W gruie chorych leczonych (30 µg) stwierdzono wzmocnienie tylko u 25,0% chorych, w gruie otrzymujących u 17,5%, w gruie otrzymujących u 32,0% i gruie otrzymujących (44 µg) u 27,3%. Wyniki badań własnych wskazują na korzystny wływ stosowanych leków na obraz RM % (30 µg) (44 µg) 0 (30 µg) (44 µg) Obecność zmian Bez zmian Wyjściowe 0-24 miesiące Rys. 2. Wsółzależność między zmianami demielinizacyjnymi w odcinku szyjnym rdzenia kręgowego a EDSS Rys. 3. Aktywność zmian demielinizacyjnych w badaniu RM w czasie T1-zależnym o odaniu gadolinium (Gd) 137

5 (30 μg) (44 μg) Zmiany demielinizacyjne w rdzeniu szyjnym EDSS EDSS EDSS EDSS Wzrost Bez zmian Wzrost Bez zmian Wzrost Bez zmian Wzrost Bez zmian Obecne zmiany demielinizacyjne ,018 Bez zmian demielinizacyjnych Tabela 3. Wsółzależność między zmianami demielinizacyjnymi w odcinku szyjnym rdzenia kręgowego a EDSS (zmiany w obrazach T1-zależnych o odaniu środka kontrastowego), szczególnie o drugim roku leczenia. Z tabeli 6 wynika, że nowe zmiany demielinizacyjne T2-zależne w obrazach RM ojawiły się u chorych we wszystkich badanych gruach. W ierwszym roku leczenia największa liczba nowych zmian T2-zależnych była obserwowana w gruie chorych rzyjmujących (44 µg), a w ozostałych badanych gruach stwierdzono mniejsze narastanie nowych zmian demielinizacyjnych T2-zależnych, średnio u 20-25% badanych chorych z oszczególnych gru. Wyraźne zmniejszenie nowych zmian demielinizacyjnych zaobserwowano w drugim roku leczenia, co obrazuje rys. 4. Kolejnym wykładnikiem aktywności choroby była ocena ciała modzelowatego. Z tabel 7 i 8 wynika, że w czasie leczenia obserwowano stoniowy zanik ciała modzelowatego, którego w związku z brakiem możliwości nie otwierdzono rzy użyciu nowszych technik omiarowych. Zanik dotyczył każdego badanego elementu CM. Zanikanie ciała modzelowatego obserwowano zarówno w ierwszym, jak i w drugim roku leczenia. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic między ierwszym a drugim rokiem leczenia. Tabela 9 rzedstawia wzrost niesrawności ruchowej w skali EDSS, który jest wrost roorcjonalny do zaawansowania rocesu chorobowego. Nie zaobserwowano różnicy między oszczególnymi badanymi gruami chorych. W całej badanej gruie tylko u jednego chorego rzyjmującego stwierdzono wzrost wartości EDSS rzy niezmienionym obrazie RM, nie można jednak takiej rogresji wykluczyć. Wykazano również, że rogresja w obrazie RM nie oznacza wzrostu EDSS. W całej badanej gruie stabilizację stonia niesrawności o 2-letnim leczeniu stwierdzono u 75 chorych, z czego aż u 67 chorych rogresję w obrazie RM. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy wływu wybranego leku na ostę stonia niesrawności ruchowej ocenianej w skali EDSS. Jak wykazike tabela, 10, w trakcie leczenia obserwowano wystęowanie nowych rzutów choroby, szczególnie w ierwszym roku leczenia. Dotyczyło to 20,0% chorych otrzymujących (30 µg) w ierwszym roku i 20,0% w drugim roku leczenia; u chorych otrzymujących rzuty choroby wystęowały odowiednio u 32,5% i 30,0% chorych. W gruie chorych otrzymujących rzuty choroby wystęowały u 28,0 i 24,0% acjentów w drugim roku leczenia. W gruie chorych otrzymujących (44 µg) rzuty wystęowały u 33,3 i 24,2% chorych w drugim roku leczenia. Powyższe wyniki obrazuje rys. 5. Obserwując zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów we wszystkich badanych gruach chorych, nie stwierdzono istotnej statystycznie rzewagi wływu wybranego leku na liczbę rzutów choroby w czasie leczenia. OMÓWIENIE OCENA KLINICZNA Wrowadzenie do leczenia stwardnienia rozsianego, szczególnie ostaci rzutowo-remisyjnej (RRSM), leków immunomodulujących (DMD) miało na celu zmniejszenie częstości rzutów, sowolnienie ostęu choroby, a tym samym sowolnienie ojawiania się nowych zmian demielinizacyjnych w OUN. został wrowadzony do leczenia na odstawie wyników wieloośrodkowego badania oublikowanych w 1993 roku (9). Wykazano, że lek ten zmniejszył częstość rzutów u chorych z RRSM o 32,5%. W 1995 roku oublikowano wyniki badania oceniającego skuteczność octanu glatirameru 138 Ocena zmian w obrazach rezonansu magnetycznego rogresja choroby (30 μg) (44 μg) EDSS EDSS EDSS EDSS Tak Nie Tak Nie Tak Nie Tak Nie RM 0-12 miesięcy , miesiące , miesiące ,705 Oznaczenia: tak ostę choroby; nie stabilizacja Tabela 4. Ocena rzebiegu choroby rzy użyciu obrazowania rezonansem magnetycznym w rzebiegu 2-letniej kuracji DMD

6 % % (30 µg) (44 µg) (30 µg) (44 µg) 0-12 miesięcy miesiące Pierwszy rok leczenia Drugi rok leczenia Rys. 4. Zmiany w obrazach T2-zależnych w obrazowaniu RM odczas 24-miesięcznej kuracji DMD Rys. 5. Wystąienie rzutu choroby w trakcie leczenia w leczeniu chorych z RRSM, wykazując zmniejszenie częstości rzutów o 29,0%, a ARR w gruie otrzymujących lek obniżył się do 0,59 vs 0,84 w gruie otrzymującej lacebo (6). W badaniu otwierdzono również mniejsze narastanie stonia niesrawności ruchowej. (30 µg) został wrowadzony do leczenia na odstawie wyników wieloośrodkowego badania oublikowanych w 1996 roku. Wykazano, że lek ten zmniejsza częstość rzutów u 24,0% chorych z RRSM, w efekcie został wrowadzony do leczenia w 1998 roku (11,12). Wykazano, że zmniejszył częstość rzutów u chorych z RRSM od 29,0 do 32,0%, zależnie od dawki (22 i 44 µg) (15). Nierozerwalnym elementem leczenia chorych na SM jest ocena skuteczności tego leczenia. O Riordan i ws. w 1998 roku wykazali wsółzależność między objętością zmian hierintensywnych a stoniem niesrawności ruchowej ocenianym w skali EDSS, szczególnie w obrazach T1-zależnych (17). Do odobnych wniosków doszli Nijeholt i ws., wykazując w swojej racy związek między stoniem niesrawności ruchowej ocenianej w skali EDSS a objętością wszystkich ognisk hierintensywnych. Zwrócili również uwagę na wyraźny związek ze zmianami demielinizacyjnymi w rdzeniu kręgowym (18,19). W innej racy Giugni i ws. zauważyli, że zarówno ilość zmian hierintensywnych w czasie T1-zależnym, jak i zmiany stwierdzane w czasie T2-zależnym są czułymi wskaźnikami zaawansowania rocesu chorobowego (20). Związek wzrostu niesrawności ruchowej z ilością zmian demielinizacyjnych w mózgowiu otwierdzili również Brex i ws. w 2002 roku (21). Narastanie niesrawności ruchowej jest więc ściśle owiązane z naturalnym rzebiegiem choroby, a dokładniej z dynamiką, charakterem oraz lokalizacją zmian demielinizacyjnych w OUN. Zasadniczym celem wszystkich stosowanych leków jest róba wływu na rzebieg choroby (zwolnienie, wyhamowanie). Wiąże się to z odowiedzią chorego na zastosowanie wybranej metody leczenia. Z badań własnych wynika, że roces chorobowy (rogresja) oceniany w owtarzanych badaniach RM ostęuje u części chorych we wszystkich badanych gruach. Według tych kryteriów w badaniach własnych o ierwszym roku leczenia rogresję rocesu chorobowego stwierdzono u 88,1% chorych (od 80,0 do 93,9%, zależnie od stosowanego leku). Natomiast wyraźne zwolnienie rocesu chorobowego stwierdzono w drugim roku leczenia. W całej badanej gruie rogresję rocesu chorobowego odnotowano u 41,5% chorych. Wyniki badań własnych otwierdzają zasadność i skuteczność stosowanego leczenia rzez dłuższy czas. Jednocześnie zwraca uwagę fakt, że u 41,5% leczonych nie udało się zahamować toczącego się rocesu chorobowego. Kwalifikuje to tych chorych do gruy acjentów, którzy nie odowiadają na leczenie immunomodulujące (tzw. non-resonders) (22). Mimo stosowanego leczenia u tych chorych, u których obserwujemy słabą odowiedź na leczenie lub brak odowiedzi, wystęują kolejne rzuty choroby z jednoczesnym wzrostem stonia niesrawności, najczęściej ruchowej. (30 μg) (44 μg) Aktywność zmian demielinizacyjnych Gd+ Gd- Gd+ Gd- Gd+ Gd- Gd+ Gd- RM Wyjściowe , miesięcy miesiące ,582 Tabela 5. Aktywność zmian demielinizacyjnych w badaniu RM w czasie T1-zależnym o odaniu gadolinium (Gd) 139

7 (30 μg) (44 μg) Obecność nowych zmian T2 w RM Tak Nie Tak Nie Tak Nie Tak Nie 0-12 miesięcy , miesiące , miesiące ,979 Tabela 6. Obecność nowych ognisk T2-zależnych stwierdzanych w obrazowaniu RM odczas 24-miesięcznej kuracji DMD 140 Jak wynika z rowadzonych dotychczas badań, jednym z istotnych wykładników skuteczności danego leku, ocenianych w rzyadku leków immunomodulujących stosowanych u chorych na SM, jest tzw. ARR (annual relase rate, roczny wskaźnik rzutów). W badaniach własnych otwierdzono wcześniejsze obserwacje dotyczące redukcji ilości rzutów w badanej gruie. W całej badanej gruie wartość ARR o 2 latach leczenia wyniosła 0,55 (wartość wyjściowa ARR=0,82), redukcja o 32,9%, bez wyraźnej różnicy, w stosunku do wybranego leku. W badaniach będących odstawą rejestracji omawianych leków do leczenia chorych z RRSM wskaźnik ARR kształtował się różnie, zależnie od danego rearatu, niemniej jego redukcja wynosiła około 30% w zależności od stosowanego leku (10,12,23,24). Podobne wyniki uzyskano w innym otwartym badaniu (25). Podobne wyniki uzyskano w oublikowanym w 2005 roku badaniu QUASIMS, w którym dokonano oceny wartości ARR o 2 latach leczenia interferonami oraz rzeanalizowano zmianę stonia niesrawności ruchowej ocenianej w skali EDSS. W badaniach własnych analizowano również ryzyko wzrostu EDSS w gruie chorych, u których w obrazowaniu RM w chwili rozoczęcia leczenia stwierdzono obecność zmian demielinizacyjnych w odcinku szyjnym rdzenia kręgowego. Stwierdzono wyraźny związek między wzrostem stonia niewydolności ruchowej a obecnością zmian demielinizacyjnych w odcinku szyjnym rdzenia kręgowego. W całej badanej gruie u 72,9% chorych stwierdzono obecność zmian demielinizacyjnych w odcinku szyjnym rdzenia kręgowego. Wzrost wartości EDSS odnotowano u 36% chorych z obecnymi zmianami w rdzeniu szyjnym, w orównaniu z 9,4% chorych bez zmian demielinizacyjnych. Powyższe wyniki otwierdzają wyraźny związek obecności zmian demielinizacyjnych z narastaniem niesrawności, obserwowany w innych badaniach (26-28). W oublikowanym w 2003 roku badaniu Boneschi i ws. dokonali metaanalizy trzech odwójnie śleych, randomizowanych, kontrolowanych lacebo badań klinicznych i rzeanalizowali Ciało modzelowate Ciało modzelowate (mm) x ±SD Przed Płat Pień Kolano leczeniem 8,7±1,8 5,4±1,5 8,1±2,0 0, miesięcy 8,7±1,7 5,3±1,5 8,1±2,0 0, miesiące 8,6±1,8 5,3±1,5 8,0±2,0 0,080 Tabela 7. Ocena morfometryczna ciała modzelowatego (łat, ień, kolano) różnice wływu octanu glatirameru i wybranych leków immunomodulujących na wystęowanie rzutów choroby oraz niesrawność ruchową u chorych na SM. Z metaanalizy wynika, że zarówno, jak i octan glatirameru wykazują odobnie działanie na redukcję rzutów choroby oraz narastania stonia niesrawności ruchowej (23). Powyższe obserwacje otwierdzono w badaniach własnych. Dodatkowo zbadano wsółzależność między ryzykiem wystąienia rzutów choroby a rogresją rocesu chorobowego w badaniu RM. W czasie leczenia obserwowano rzuty choroby w czasie całego okresu leczenia, ale częściej wystęowały one w ierwszym roku. Stwierdzono wyraźny związek między wystąieniem rzutu choroby a rogresją zmian w badaniu RM. W badaniach własnych stwierdzono stoniowe narastanie niesrawności ruchowej u części chorych w czasie całego okresie leczenia. We wszystkich badanych gruach obserwowano wzrost stonia niesrawności ruchowej (średnio o 0,1 EDSS/rok). OCENA RADIOLOGICZNA Istotne zmniejszenie liczby nowych ognisk demielinizacyjnych w OUN, stwierdzanych w kolejnych, owtarzanych badaniach RM, stało się ogólnie akcetowanym wykładnikiem skuteczności działania nowych leków immunomodulujących (29). Należy odkreślić, że badanie RM jest kilkakrotnie czulsze od oceny liczby rzutów, ozwala ocenić efekt leczenia już o kilku miesiącach, odczas gdy ocena leczenia na odstawie liczby rzutów i/lub ostęu niesrawności wymaga dłuższego okresu. Dlatego badanie RM jest szeroko wykorzystywane do oceny wyników leczenia. Uwzględniając wiedzę na temat korelacji zmian RM ze stanem klinicznym, zaroonowano kryteria RM oceny skuteczności teraii SM (30). Wływ tych leków na zmniejszenie aktywności choroby, a tym samym rogresji rocesu chorobowego został dowiedziony w kilku wieloośrodkowych badaniach klinicznych, wykazujących redukcję zmian od 59,0 do 80,0% (9,11,31). W rzyadku octanu glatirameru redukcja zmian aktywnych o odaniu środka kontrastowego w obrazach T1-zależnych była mniejsza i wynosiła 29,0% chorych (32). Efekt ten jest wyraźniejszy w óźniejszym okresie leczenia, a zjawisko to tłumaczy się odmiennym od interferonów mechanizmem działania octanu glatirameru (10). W badaniach własnych otwierdzono zmniejszenie aktywności zmian hiointensywnych o odaniu środka kontrastowego w obrazach T1-zależnych w trakcie leczenia. Zauważono wyraźną różnicę w zmianie dynamiki tego rocesu między ierwszym a drugim rokiem leczenia. W chwili rozoczęcia badania

8 (30 μg) (44 μg) Zanik ciała modzelowatego Tak Nie Tak Nie Tak Nie Tak Nie 0-12 miesięcy , miesiące , miesiące ,081 Tabela 8. Ocena morfometryczna ciała modzelowatego (CM) u chorych ze stwardnieniem rozsianym w rzebiegu 24-miesięcznej kuracji DMD u dużej gruy chorych (94,1%) stwierdzono zmiany demielinizacyjne wzmacniające się o odaniu środka kontrastowego. Po ierwszym roku leczenia u chorych w badanej gruie zmiany wzmacniające się o odaniu środka kontrastowego stwierdzono u 85,6%. Badania własne nie otwierdzają wyraźnego wływu na zmniejszenie aktywności zmian demielinizacyjnych o odaniu środka kontrastowego w ierwszym roku leczenia, szczególnie dotyczy to działania interferonów beta. Wływ ten okazał się o wiele większy o drugim roku leczenia. W badanej gruie stwierdzono obecność wzmocnienia zmian demielinizacyjnych o odaniu środka kontrastowego tylko u 24,6% chorych. Powyższe wyniki otwierdzają wcześniejsze obserwacje dotyczące korzystnego wływu interferonów beta na aktywność zmian demielinizacyjnych ulegających wzmocnieniu o odaniu środka kontrastowego. Potwierdzeniem korzystnego wływu DMD na aktywność zmian w obrazach T1-zależnych są badania McFarlanda i Sormani, którzy stwierdzili 60% redukcję ognisk wzmacniających się o odaniu środka kontrastowego w gruie chorych leczonych DMD w stosunku do gruy chorych otrzymujących lacebo (33,34). W badaniach własnych oceniono również ryzyko ojawienia się nowych zmian hierintensywnych w czasach T2-zależnych, świadczących o ostęie rocesu chorobowego. Nowe zmiany demielinizacyjne ojawiały się u chorych we wszystkich badanych gruach. Po ierwszym roku leczenia nowe ogniska demielinizacyjne w obrazach T2-zależnych stwierdzono u 25,4% chorych. Nieco inaczej wyniki kształtowały się o 2 latach leczenia. Odsetek chorych, u których obserwowano ojawianie się nowych zmian w obrazach T2-zależnych, był wyraźnie mniejszy i wynosił 11,0%. Wyniki badań własnych wskazują na korzystny wływ oszczególnych leków immunomodulujących na roces chorobowy, wyrażający się zmniejszeniem dynamiki ojawiania się nowych zmian demielinizacyjnych, szczególnie w drugim roku leczenia. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy wływu na owyższe wyniki któregokolwiek ze stosowanych leków. W racy Rudicka i ws. wykazano, że u chorych z ostacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego nasilenie zmian obserwowanych w obrazach T2-zależnych koreluje ze stoniem rogresji choroby ocenianym w badaniu neurologicznym (35). Konsekwencją toczącego się rocesu chorobowego jest zanik struktur OUN, zarówno mózgowia, jak i rdzenia kręgowego, jest on jednocześnie ważnym elementem oceny skuteczności wybranego leku. Zanik struktur OUN jest najrawdoodobniej wynikiem ubytków aksonów i zniszczenia mieliny. Uogólniony zanik mózgu stanowi zatem istotną cechę neurozwyrodnieniowej komonenty stwardnienia rozsianego (36). Mimo dość czytelnych wyników badań klinicznych odkreśla się, że obrazowanie RM nie owinno stanowić głównego (30 μg) (44 μg) Zmiana obrazu w RM Progresja n RM zmiana Tak Nie Tak Nie Tak Nie Tak Nie EDSS EDSS: 0-12 miesięcy Progresja Stabilizacja F 0,550 0,344 0,460 0,479 EDSS: miesiące Progresja Stabilizacja F 0,290 0,114 0,088 0,109 EDSS: miesiące Progresja Stabilizacja F 0,437 0,260 0,520 0,697 F rawdoodobieństwo wynikające z rzerowadzonego dokładnego testu Fishera Tabela 9. Wsółzależność między stoniem niesrawności ruchowej (EDSS) a obrazem rezonansu magnetycznego (RM) Stabilizacja n 141

9 (30 μg) (44 μg) Rzuty choroby Tak Nie Tak Nie Tak Nie Tak Nie 0-12 miesięcy , miesiące ,276 ARR; 0-24 miesiące F =0,49 F =0,62 F =0,55 F =0,54 F rawdoodobieństwo wynikające z rzerowadzonego dokładnego testu Fishera Tabela 10. Analiza ryzyka wystąienia rzutów choroby w ciągu 24-miesięcznej kuracji DMD 142 kryterium decydującego o dalszym rzebiegu leczenia chorego. Zastrzeżenia te wynikają z dyskusji dotyczących ograniczeń badania RM. Najistotniejsze z nich dotyczy dysroorcji między obrazem klinicznym a zakresem uszkodzenia mózgu i rdzenia, widocznym w klasycznym badaniu RM. Te rozbieżności kliniczno-rezonansowe (clinical-radiological aradox) obserwuje się w każdej fazie choroby, co stanowi kolejny dowód złożoności rocesu chorobowego (37). Dlatego też ostateczna decyzja co do ostęowania z chorym ciągle zależy od obrazu klinicznego, a wyniki badań dodatkowych, nawet tych najczulszych, są jedynie dodatkowym źródłem informacji. WSPÓŁZALEŻNOŚĆ STOPNIA NIESPRAWNOŚCI RUCHOWEJ W OCENIE EDSS I OBRAZU CHOROBY W REZONANSie MAGNETYCZNym Kolejnym asektem leczenia immunomodulującego stwardnienia rozsianego jest wsółzależność zmian zachodzących u leczonych chorych uwidocznionych w rezonansie magnetycznym a stoniem niesrawności ruchowej. Badania własne otwierdzają taką zależność, wynika z nich wyraźny związek narastania stonia niesrawności (wzrost EDSS) z rogresją zmian obserwowaną w obrazach RM. Po ierwszym roku leczenia w badanej gruie obserwowano wzrost stonia niesrawności u 25,4% chorych, w tym u 96,7% chorych, u których stwierdzono rogresję zmian w obrazach RM. U 74,6% chorych o ierwszym roku leczenia obserwowano stabilizację stonia niesrawności ruchowej. W tej gruie u 86,4% stwierdzono rogresję rocesu chorobowego, w orównaniu z 13,6% chorych, u których nie obserwowano rogresji. W gruie chorych otrzymujących (30 µg) u 25,0% acjentów stwierdzono nieistotny statystycznie wzrost EDSS o roku leczenia, natomiast u wszystkich obserwowano rogresję rocesu chorobowego w obrazach RM. Stabilizację stonia niesrawności ruchowej odnotowano u 75,0% chorych, z czego u 60,0% chorych obserwowano rogresję rocesu chorobowego w RM. W gruie chorych otrzymujących o roku leczenia u 22,5% osób stwierdzono wzrost EDSS, onadto u wszystkich obserwowano rogresję rocesu chorobowego w obrazach RM. Stabilizację stonia niesrawności ruchowej stwierdzono u 77,0% chorych, z czego u 87,1% chorych wystęowała rogresja rocesu chorobowego w RM. W gruie chorych otrzymujących u 24,0% stwierdzono wzrost EDSS o roku leczenia, wśród tych chorych u 83,3% chorych obserwowano rogresję w obrazach RM. Stabilizację stonia niesrawności ruchowej obserwowano u 76,0% chorych, z czego u 84,2% wystęowała rogresja rocesu chorobowego w RM. W gruie acjentów otrzymujących (44 µg) u 30,3% stwierdzono wzrost EDSS o roku leczenia, u wszystkich stwierdzono rogresję rocesu chorobowego w obrazach RM. Stabilizację stonia niesrawności ruchowej stwierdzono u 69,7% chorych, z czego u 91,3% wystęowała rogresja rocesu chorobowego w RM. Wyniki badań własnych wskazują na wyraźny związek między wzrostem stonia niesrawności ruchowej o roku leczenia a rogresją rocesu chorobowego w obrazach RM. Potwierdzono również fakt, że część zmian obserwowanych w badaniu RM, świadczących o ostęie rocesu chorobowego, nie rzekłada się na stan kliniczny, o czym może świadczyć duży odsetek chorych bez rogresji stonia niesrawności ruchowej. Po drugim roku leczenia w całej badanej gruie obserwowano wzrost stonia niesrawności u 31,3% chorych, z czego u 83,8% stwierdzono rogresję zmian w obrazach RM. U 68,4% acjentów o 2 latach leczenia obserwowano stabilizację stonia niesrawności ruchowej, z czego tylko u 22,2% stwierdzono rogresję rocesu chorobowego (77,8% chorych, u których nie obserwowano rogresji). Zależności te nie wykazywały istotnego statystycznie wływu wybranego leku na owyższy roces. Zmiany obserwowane w obrazach RM nie zawsze korelują ze stanem klinicznym. Jest to zależne od wielu czynników, często nie do końca oznanych. Nie budzi na dzień dzisiejszy wątliwości fakt, że na wsółzależność EDSS RM mają wływ ostać choroby, jak również czas jej trwania. Dotychczasowe badania wykazały, że wsółzależność ta okazała się najsłabsza u chorych z ostacią ierwotnie ostęującą (7,18,19,37-40). Wydaje się, że nowe techniki RM, m.in. transfer magnetyzacji (magnetization transfer ratio, MTR), ozwolą w rzyszłości jeszcze dokładnej skorelować wynik obrazowania RM z obrazem klinicznym, w tym ze stanem niesrawności ruchowej (39,41). PODSUMOWANIE W chwili obecnej orócz badań stanowiących odstawę rejestracji interferonów beta i octanu glatirameru do leczenia SM dysonujemy wynikami wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych z odwójnie śleą róbą otwierdzających korzystny wływ wczesnego włączenia leczenia modyfikującego naturalny rzebieg stwardnienia rozsianego (IFN-β

10 i ). Są to wyniki badań: CHAMPS (Controlled High-Risk Subjects Avonex Multile Sclerosis Prevention Study) (42), ETOMS (Early Treatment of MS) (43), BENEFIT (Betaferon/ Betaseron in Newly Emerging MS For Initial Treatment) (44) i PreCISe (Presenting with a Clinically Isolated Syndrome) (45) czy badań otwartych (46). W badanej gruie 39,0% chorych otrzymało leczenie w ierwszym roku od rozoznania choroby. Progresję w obrazie RM obserwowaliśmy zarówno u chorych, u których leczenie zostało włączone w ierwszym roku od rozoznania, jak i u chorych, u których leczenie włączono óźniej. Jeżeli dotychczasowe badania we wczesnych ostaciach choroby wskazują na istotne wydłużenie czasu do wystąienia kolejnego rzutu choroby, wydaje się zasadne wczesne włączanie leczenia immunomodulującego u chorych z oczątkowymi objawami choroby (tzw. CIS), jak również u chorych z już klinicznie ewnym stwardnieniem rozsianym. Ważnym elementem leczenia wydaje się monitorowanie tych chorych, ewentualne dalsze doskonalenie technik zarówno RM, jak i laboratoryjnych, które ułatwiłyby ujawnienie chorych nieodowiadających na tego tyu leczenie i zaroonowanie tym acjentom innego, bardziej skutecznego leczenia. Jak wynika z badań własnych, właściwe zakwalifikowanie chorego i włączenie leku immunomodulującego rzynosi korzyści acjentowi bez względu na zastosowany lek. Mimo ewnych różnic dotyczących wływu na wybrane elementy oceniane w czasie badań klinicznych, n. wływ na obraz RM, nie ma istotnych różnic w skuteczności oszczególnych leków w RRSM. Badania orównujące skuteczność badanych leków, jak n. RERD, lub inne oceniające oszczególne leki metodą head-to-head nie wykazują istotnych różnic w działaniu tych leków (47-49). Dlatego zasadniczym wskazaniem do stosowania owyższych leków ozostaje właściwa kwalifikacja chorego, a ocena kliniczna w trakcie kuracji owinna odgrywać zasadniczą rolę w określeniu czasu kontynuacji leczenia. Chorzy, u których obserwujemy ozytywną odowiedź na leczenie immunomodulujące, owinni je kontynuować tak długo, jak długo jest skuteczne w ocenie klinicznej. WNIOSKI 1. Leki immunomodulujące (interferony beta, octan glatirameru) wływają stabilizująco na narastanie stonia niesrawności ruchowej tylko u części chorych na stwardnienie rozsiane. 2. Zmiany demielinizacyjne zlokalizowane w rdzeniu szyjnym są niezależnym czynnikiem rzysieszającym wzrost stonia niesrawności ruchowej, bez względu na stosowany lek immunomodulujący (DMD). 3. Korzystny wływ leczenia DMD na sowolnienie rocesu chorobowego obserwowano szczególnie w drugim roku leczenia. 4. Zmniejszenie aktywności zmian demielinizacyjnych w obrazach T1-zależnych i liczby nowych zmian w obrazach T2-zależnych było zaznaczone wyraźniej w drugim roku leczenia we wszystkich badanych gruach. 5. Obecność nowych rzutów choroby w trakcie kuracji jest najważniejszym klinicznym wykładnikiem braku odowiedzi na leczenie DMD (non-resonders). Piśmiennictwo: BIBLIOGRAPHY: 1. Frohman E.M., Racke M.K., Raine C.S.: Multile sclerosis the laque and its athogenesis. N. Engl. J. Med. 2006; 354: Tra B.D., Peterson J., Ransohoff R.M. i ws.: Axonal transection in the lesions of multile sclerosis. N. Engl. J. Med. 1998; 338: Bar-Or A.: The immunology of multile sclerosis. Neurol. Clin. 2005; 23: Minagar A., Alexander J.S.: Blood-brain barrier disrution in multile sclerosis. Mult. Scler. 2003; 9: McDonald W.I., Comston A., Edan G. i ws.: Recommended diagnostic criteria for multile sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multile sclerosis. Ann. Neurol. 2001; 50: Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. i ws.: Diagnostic criteria for multile sclerosis: 2005 revisions to the McDonald Criteria. Ann. Neurol. 2005; 58: Miller D., Filii M., Fazekas F. i ws.: Role of magnetic resonance imaging within diagnostic criteria for multile sclerosis. Ann. Neurol. 2004; 56: Matthews P.M.: An udate on neuroimaging of multile sclerosis. Curr. Oin. Neurol. 2004; 17: IFNB Multile Sclerosis Study Grou. Interferon beta-1b is effective in relasing-remitting multile sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, lacebocontrolled trial. Neurology 1993; 43: Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. i ws.: Coolymer 1 reduces relase rate and imroves disability in relasingremitting multile sclerosis: results of a hase III multicenter, double-blind lacebo-controlled trial. The Coolymer 1 Multile Sclerosis Study Grou. Neurology 1995; 45: Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. i ws.: Intramuscular intrferon beta-1a for disease rogression in relasing multile sclerosis. The Multile Sclerosis Collaborative Research Grou (MSCRG). Ann. Neurol. 1996; 39: PRISMS study grou. Randomized double-blind lacebo controlled study of interferon ß-1a in relasing/remitting multile sclerosis. Lancet 1998; 352: Kidd D., Thore J.W., Thomson A.J. i ws.: Sinal cord MRI using multi-array coils and fast sin echo. II. Findings in multile sclerosis. Neurology 1993; 43: Fazekas F., Offenbacher H., Fuchs S. i ws.: Criteria for and increased secificity of MRI interretation in elderly subjects with susected multile sclerosis. Neurology 1988; 38: The Once Weekly Interferon for MS Study Grou: Evidence of interferon ß-1a dose resonse in relasing-remitting MS: the OWIMS Study. Neurology 1999; 53: Stanisz A.: Przystęny kurs statystyki w oarciu o rogram Statistica PL na rzykładach z medycyny. StatSoft, Kraków O Riordan J.I., Gawne C.M. Coles A. i ws.: T1 hyointense lesion load in secondary rogressive multile sclerosis: a comarison of re versus ost contrast loads and of manual versus semi automated threshold techniques for lesion segmentation. Mult. Scler. 1998; 4: Nijeholt G.J., van Walderveen M.A., Castelijns J.A. i ws.: Brain and sinal cord abnormalities in multile sclerosis. Correlation between MRI arameters, clinical subtyes and symtoms. Brain 1998; 121: Losseff N.A., Wang L., Lai H.M. i ws.: Progressive cerebral atrohy in multile sclerosis. A serial MRI study. Brain 1996; 119: Giugni E., Pozzilli C., Bastianello S. i ws.: MRI measures and their relations with clinical disability in relasing-remit- 143

11 ting and secondary rogressive multile sclerosis. Mult. Scler. 1997; 3: Brex P.A., Ciccarelli O., O Riordan J.I. i ws.: A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multile sclerosis. N. Engl. J. Med. 2002; 346: Heinzlef O., Ramanan K., Tehindrazanarivelo A.D. i ws.: Criteria for non-resonse to interferon in relasing-remitting multile sclerosis: a nation-wide survey. Mult. Scler. 2005; 11: Boneschi F.M., Rovaris M., Johson K.P. i ws.: Effect of glat- iramer acetate on relase rate and accumulated disability in multile sclerosis: meta-analysis of three double-blind, randomized, lacebo-controlled clinical trials. Mult. Scler. 2003; 9: Ford C.C., Johnson K.P., Lisak R.P. i ws.; Coaxone Study Grou: A rosective oen-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multile sclerosis atients. Mult. Scler. 2006; 12: Niezgodzińska-Maciejek A., Maciejek Z.: Wstęna ocena leczenia interferonem beta-1a (REBIF) w ostaci rzutowej stwardnienia rozsianego. Biul. Wojsk. Szit. Klin. Bydg. 1998: 3: Limmroth V., Malessa R., Zettl U.K. i ws.: Quality Assess- ment in Multile Sclerosis Theray (QUASIMS): a comarison of interferon beta theraies for relasing-remitting multile sclerosis. J. Neurol. 2007; 254: Thore J.W., Kidd D., Moseley I.F. i ws.: Serial gadolini- um-enhanced MRI of the brain and sinal cord in early relasing-remitting multile sclerosis. Neurology 1996; 46: Ślotała T., Kurkiewicz T., Maciejek Z.: Analiza różnic w obra- zowaniu MRI mózgu i rdzenia szyjnego w ostaci rzutowej i ierwotnie ostęującej stwardnienia rozsianego. Valetudinaria Post. Med. Klin. Wojsk. 2003; 8: Miller D.H., Albert P.S., Barkhof F. i ws.: Guidelines for the use of magnetic resonance techniques in monitoring the treatment of multile sclerosis. US National MS Society Task Force. Ann. Neurol. 1996; 39: International Working Grou for Treatment Otimization in MS. Treatment otimization in multile sclerosis: reort of an international consensus meeting. Eur. J. Neurol. 2004; 11: Li D.K., Paty D.W.: Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, lacebocontrolled study of interferon-beta la in relasing-remitting multile sclerosis. Prevention of Relases and Disability by Interferon beta-la Subcutaneously in Multile Sclerosis. Ann. Neurol. 1999; 46: Comi G., Filii M., Wolinsky J.S. i ws.: Euroean/Cana- dian multicenter, double-blind, randomized, lacebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging measured disease activity and burden in atients with relasing multile sclerosis. Ann. Neurol. 2001; 49: McFarland H.F., Frank J.A., Albert P.S. i ws.: Using gado- linium-enhanced magnetic resonance imaging lesions to monitor disease activity in multile sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 66: Sormani M.P., Molyneux P.D., Gaserini C. i ws.: Statisti- cal ower of MRI monitored trials in multile sclerosis new data and comarison with revious results. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 66: Rudick R.A., Lee J.C., Simon J., Fisher E.: Significance of T2 lesions in multile sclerosis: a 13-year longitudinal study. Ann. Neurol. 2006; 60: Miller D.H., Barkhof F., Frank J.A. i ws.: Measurement of atrohy in multile sclerosis: athological basis, methodological asects and clinical relevance. Brain 2002; 125: Miller D.H., Grossman R.I., Reingold S.C., McFarland H.F.: The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multile sclerosis. Brain 1998; 121: Bonneville F., Moriarty D.M., Li B.S. i ws.: Whole-brain N-acetylasartate concentration: correlation with T2-weighted lesion volume and exanded disability status scale score in cases of relasing-remitting multile sclerosis. AJRN Am. J. Neuroradiol. 2002; 23: Rovaris M., Agosta F., Sormani M.P. i ws.: Conventional and magnetization transfer MRI redictors of clinical multile sclerosis evolution: a medium-term follow-u study. Brain 2003; 126: Miller D.H., Barkhof F., Berry I. i ws.: Magnetic resonance imaging in monitoring the treatment of multile sclerosis: concerted action guidelines. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1991; 54: Tedeschi G., Gallo A.: Multile sclerosis atients and immunomodulation theraies: the otential role of new techniques to assess resonders versus non-resonders. Neurol. Sci. 2005; 26: Jacobs L.D., Beck R.W., Simon J.H. i ws.: Intramuscular interferon beta-1a theray initiated during a first demyelinating event in multile sclerosis. CHAMPS Study Grou. N. Engl. J. Med. 2000; 343: Comi G., Filii M., Barkhof F. i ws.; Early Treatment of Multile Sclerosis Study Grou.: Effect of early interferon treatment on conversion to definite multile sclerosis: a randomized study. Lancet 2001; 357: Kaos L., Freedman M.S., Polman C.H. i ws.; BENEFIT Study Grou.: Effect of early versus delayed interferon beta- 1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multile sclerosis: a 3-year follow-u analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007; 370: Comi G., Carra A., Fazekas F. i ws.: Treatment with glatiramer acetate delays conversion to clinically definite multile sclerosis in atients with clinically isolated syndrome: subgrou analyses. Mult. Scler. 2008; 14 (sul. 1): 38. Selmaj K., Członkowska A., Kwieciński H. i ws.: Badanie otwarte oceny skuteczności interferonu beta 1A (Avonex) w stwardnieniu rozsianym. Ocena kliniczna z wykorzystaniem testów arametrycznych funkcji ruchowych i koordynacyjnych. Neurol. Neurochir. Pol. 2003; 37: Mikol D.D., Barkhof F., Chang P. i ws.; RERD study grou: Comarison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in atients with relasing multile sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relasing MS Disease [RERD] study): a multicentre, randomised, arallel, oen-label trial. Lancet Neurol. 2008; 7: Cadavid D., Wolansky L., Cook S. i ws.: Betaseron (IFN-1b) vs Coaxone (glatiramer acetate) in MS with trile-dose gadolinium and 3T MRI endoints (BECOME): announcement of final rimary study outcome. Mult. Scler. 2007; 12 (sul. 2): 58. O Connor P., Filii M., Arnason B. i ws.: 250 μg or 500 μg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relasing-remitting multile sclerosis: a rosective, randomised, multicentre study. Lancet Naurol. 2009; 8: