Rola czynników hemodynamicznych w powstawaniu restenozy w stencie

Transkrypt

1 Kardiologia Polska 2012; 70, 11: ISSN KARDIOLOGIA INWAZYJNA / INVASIVE CARDIOLOGY Rola czynników hemodynamicznych w powstawaniu restenozy w stencie The role of haemodynamic factors in the development of in-stent restenosis Jarosław Wasilewski 1, Tadeusz Osadnik 2, Sylwia Peryt Stawiarska 3, Lech Poloński 1 1 III Klinika i Oddział Kliniczny Kardiologii, Śląski Uniwersytet Medycyny w Katowicach, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze 2 Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze 3 Instytut Inżynierii Chemicznej i Procesów Ochrony Środowiska, Wydział Technologii i Inżynierii Chemicznej, Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny, Szczecin Prawa przyrody nie zależą od sposobu ich pojmowania przez człowieka [Jean B. Fourier ( )] Abstract Despite improvements in stent technology, including introduction of drug eluting stents, problem of neointimal hyperplasia and restenosis remains. These phenomena are associated with multiple risk factors and gene polymorphisms. Well known periprocedural risk factors of restenosis such as site of stenting, oversizing, implantation of overlapping stents along with change in vessel geometry affect blood flow conditions. Both experimental and clinical studies provide a number of arguments regarding importance of hemodynamic factors like oscillatory shear stresses in the process of restenosis. Computational fluid dynamic (CFD) enables calculation of indices describing fluid flow including tangential shear stress. This method enables the virtual representation of the physical forces in the flow system and depicting them in graphical form. Flow modeling is used in the process of designing of coronary stents, which allows for the assessment of restenosis risk in the project phase. In the nearest future CFD will be used for prediction of restenosis risk after stent implantation. Key words: restenosis, blood rheology, computational flow dynamics Kardiol Pol 2012; 70, 11: WSTĘP Ważnym osiągnięciem kardiologii interwencyjnej w leczeniu choroby wieńcowej było wprowadzenie stentów. Rok 1986 uważa się za początek ery stentów. Wówczas to Sigwart jako pierwszy wszczepił je w celu leczenia restenozy po angioplastyce balonowej i zastosował w przypadku nagłego zamknięcia naczynia wieńcowego [1]. Mimo coraz doskonalszych konstrukcji stentów, w tym powlekanych lekami antymitotycznymi, problemami pozostają przerost neointymy (NH, neoityma hyperplasia) i restenoza. Zjawiska te wiążą się z czynnikami o charakterze ogólnoustrojowym (cukrzyca, dysfunkcja śródbłonka). Istnieją również doniesienia, że nawrót zwężenia może być zdeterminowany polimorfizmem genowym [2]. Coraz więcej danych wskazuje jednak, że do restenozy przyczyniają się czynniki związane z przepływem, w tym małe i oscylacyjne naprężenia ścinające w dużej mierze powodowane przez sam stent i geometrię segmentu naczynia, do którego są wszczepione. NAPRĘŻENIA ŚCINAJĄCE A ROZMIESZCZENIE ZMIAN MIAŻDŻYCOWYCH Umiejscowienie zmian miażdżycowych nie jest przypadkowe. Są one rozmieszczone nieregularnie. Zazwyczaj blaszki są ekscentryczne, a punktem ich wyjścia są krzywizny wewnętrzne tętnic. Typowo zmiany lokalizują się przy ścianach bocznych bifurkacji i w pobliżu odejścia gałęzi bocznych [3]. Umiejscowienie blaszek wskazuje, że w ich powstawaniu, oprócz zaburzeń ogólnoustrojowych związanych z dysfunkcją śródbłonka, uczestniczą dodatkowo czynniki mechaniczne związane z przepływem krwi, czyli czynniki hemodynamiczne [4]. Lokalizacja zmian koreluje z miejscami, w których dochodzi do formowania się złożonych przepływów zabu- Adres do korespondencji: dr n. med. Tadeusz Osadnik, Śląskie Centrum Chorób Serca, ul. Marii Curie-Skłodowskiej 9, Zabrze, tadeuszosa@wp.pl Copyright Polskie Towarzystwo Kardiologiczne

2 Rola czynników hemodynamicznych w powstawaniu restenozy w stencie Granica warstwy przyściennej Punkt oderwania warstwy Przepływ wsteczny Rycina 1. Mechanizm powstawania zaburzeń przepływu w tętnicy wieńcowej rzonych (disturbed flow) [5]. Pojawiają się one m.in. na skutek oderwania warstwy przyściennej strugi na krzywiznach wewnętrznych tętnic (ryc. 1). W punktach formowania się przepływów wstecznych na śródbłonek oddziałują oscylacyjne, tj. zmienne pod względem kierunku, naprężenia ścinające (SS, shear stress) o wartości ± 4 dyn/cm 2. Z powodu rozdziału strugi krwi w bifurkacjach, w początkowych odcinkach naczyń potomnych dochodzi do takiej zmiany profilu przepływu, że ściany boczne tętnic po podziale są narażone na małe SS. Ich wartość wynosi ok. 5 dyn/cm 2 lub nawet powstają przepływy wsteczne. Innymi słowy, blaszki miażdżycowe lokalizują się w miejscach, gdzie naprężenia styczne działające na ścianę są małe, oscylacyjne i niejednorodne. W strefach oddziaływania małych/oscylacyjnych SS dochodzi do upośledzenia integralności śródbłonka i zwiększenia jego przepuszczalności dla cząsteczek aterogennych, w tym oksydowanych form cholesterolu frakcji LDL i monocytów. W punktach ryzyka występowania zmian (risk points), zdeterminowanych geometrią tętnic i warunkami przepływowymi, następuje zahamowanie lub aktywacja wielu genów. Mechanizm ten powoduje, że fenotyp śródbłonka w punktach narażenia przybiera charakter proaterogenny. W miejscach występowania małych i oscylacyjnych SS dochodzi do nasilenia śródbłonkowej ekspresji chemokin, czynników adhezyjnych, wzrostu aktywności wolnych rodników tlenowych. Zwiększa się produkcja białek naczynioskurczowych (endotelina) przy równoczesnym zmniejszeniu wytwarzania tlenku azotu. Zjawiska te są konsekwencją przetwarzania sygnałów mechanicznych pochodzących od przepływu na sygnały biochemiczne (mechanotransdukcja). Przypisuje się im ważny udział w powstawaniu zmian miażdżycowych [6]. CZYNNIKI RYZYKA A RESTENOZA W STENCIE Wśród okoliczności sprzyjających nawrotowi zwężenia w stencie wymienia się m.in. takie czynniki, jak: długość zmiany i implantowanego stentu, konstrukcja stentu, przerozmiarowanie stentu, wszczepienie dwóch stentów nachodzących na siebie [7 9]. Istotna jest również średnica naczynia i miejsce wczepienia (bifurkacje, odejścia gałęzi bocznych) [7 9]. Po interwencji wieńcowej dochodzi do zmiany geometrii tętnicy (zmniejszenie krzywizny, przesunięcia kariny bifurkacji) [10 12]. Wszystkie powyższe czynniki, wpływając na warunki przepływowe, zmieniają rozkład SS w stencie oraz na odcinku przed i poniżej stentu [13]. Jest to o tyle istotne, że podobnie jak w powstawaniu zmian miażdżycowych w tętnicach natywnych i miażdżycy w pomostach aortalno-wieńcowych również NH i restenoza w stencie wiążą się z rozkładem SS. Wskazują na to wyniki badań doświadczalnych [9, 14, 15] i liczne [10, 16 23], choć nie wszystkie obserwacje kliniczne [24]. NAPRĘŻENIA ŚCINAJĄCE, NUMERYCZNA MECHANIKA PŁYNÓW A PRZEROST NEOINTYMY Metodą umożliwiającą obliczenie wskaźników hemodynamicznych przepływu z uwzględnieniem zmiennych czasowych i przestrzennych zmian naprężeń stycznych w dowolnym punkcie naczynia jest komputerowa symulacja przepływu. Technika ta stosowana jest z dużym powodzeniem do modelowania przepływu w aerodynamice, meteorologii czy na etapie projektowania instalacji przemysłowych. W naukach technicznych komputerowe modelowanie przepływu określa się terminem numeryczna mechanika płynów (CFD, computational fluid dynamic). Metoda umożliwia wirtualne zobrazowanie sił fizycznych w układzie przepływowym, w tym stycznych do ściany SS i przedstawienia ich w formie graficznej. Wentzel i wsp. [16] po 6 miesiącach od wczepienia stentu ocenili za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej NH w stencie, a następnie korzystając z metod komputerowego modelowania przepływu, skorelowali go z wyliczonymi numerycznie SS. Badacze wykazali ujemną zależność między 1195

3 Jarosław Wasilewski et al. SS a NH po zastosowaniu samorosprężalnych stentów (Wallstent, Schneider AG). Również Samantin i wsp. [19] potwierdzili związek między SS a NH po wszczepieniu stentu do prawej tętnicy wieńcowej. Posługując się techniką CFD, stwierdzili ujemną korelację między NH a SS na przebiegu stentu i na jego krawędziach. Choć stenty antymitotyczne hamują NH, to także po wszczepieniu stentu powlekanego sirolimusem NH koreluje z rozkładem SS, choć odczyn ze strony ściany naczynia jest znacznie mniejszy [18]. W innym badaniu porównano NH po wszczepieniu stentów powlekanych paklitakselem lub sirolimusem. Obserwacja ta również wykazała ujemną korelację między SS a NH, przy czym stopień NH był podobny w stentach metalowych i pokrytych paklitakselem Zależności takiej nie było w przypadku stentów powlekanych sirolimusem [25]. Różnica na korzyść stentu powlekanego sirolimusem wynika najpewniej z właściwości tego leku do hamowania wzrostu komórek śródbłonka i mięśni gładkich indukowanych przez oscylacyjne naprężenia ścinające (szlak kinazy pp70s6) [26]. Obserwacja ta rzuca pewne światło na przyczynę większego odsetka restenoz w przypadku stentów powlekanych paksitakselem w porównaniu z pokrywanymi sirolimusem oraz wskazuje na udział zjawisk przepływowych i mechanotransdukcji [27, 28]. Mechaniczne zwiększenie SS, możliwe do uzyskania w badaniach doświadczalnych, hamuje NH. Zwiększenie prędkości przepływu, a zatem i SS przeciwdziała zatrzymywaniu makrofagów w oczkach stentu, co zapobiega migracji komórek mięśni gładkich [29]. Korzystny efekt zwiększenia SS przypisuje się dodatkowo redukcji ekspresji cząsteczek adhezji komórkowej naczyń i białka przyciągającego monocyty oraz zwiększenia produkcji tlenku azotu czynnika o udokumentowanym działaniu przeciwmiażdżycowym [30, 31]. Wśród czynników sprzyjających nawrotowi zwężenia w stentowanym naczyniu wymienia się przerozmiarowanie stentu w stosunku do średnicy naczynia. Choć uważa się, że w tym przypadku ryzyko restenozy zwiększa się w wyniku większego urazu ściany naczynia, to badania CFD wskazują, że przerozmiarowanie powoduje znaczne zmniejszenie SS, co z kolei pobudza NH i stwarza warunki sprzyjające restenozie, w tym na brzegach stentu [9, 32]. Przytoczone obserwacje wskazują na udział czynników przepływowych w tym małych/oscylacyjnych SS w NH i restenozie w stencie. ROLA NUMERYCZNEJ MECHANIKI PŁYNÓW PRZY PROJEKTOWANIU STENTÓW Jednym z ważnych narzędzi wykorzystywanych przy projektowaniu stentów są techniki numeryczne obrazujące wpływ architektury stentu na rozkład SS [33]. Badania CFD w istotny sposób przyczyniają się do optymalizacji kształtu przekroju i grubości rozpórek stentu oraz innych cech konstrukcyjnych, np. kształtu i długości łączników w celu optymalizacji warunków przepływowych i zapobieganiu występowaniu recyrkulacyjnych przepływów zaburzonych [32, 34 38]. Uważa się, że zmniejszenie grubości i liczby elementów konstrukcyjnych zwiększa SS działające na ścianę tętnicy pokrytej stentem, a przez to zmniejsza ryzyko restenozy [32, 36, 39]. W analizie porównawczej, w której oceniono częstość restenozy w koronarografii po 6 miesiącach od wszczepienia stentu, wykazano, że w przypadku stentów metalowych z cienkimi rozpórkami (BeStent 2) częstość nawrotów zwężeń w naczyniach o średnicy > 2,8 mm była podobna jak w przypadku stentów powlekanych sirolimusem (Cypher) (13,1% BeStent vs. 10,0% Cypher; p = 0,52) [40]. Oznacza to, że optymalizacja architektury stentu pod względem warunków przepływowych i SS stanowi istotny element mogący przyczynić się do zmniejszenia NH i ryzyka restenozy, a odmienności konstrukcyjne mogą tłumaczyć zróżnicowane ryzyko nawrotu zwężenia w zależności od rodzaju implantowanego stentu [36, 39, 41 43]. Wprowadzenie do praktyki klinicznej stentów drugiej generacji spowodowało poprawę wyników leczenia zarówno bezpośrednich, jak i odległych. Na przykład w badaniu COMPARE porównano efektywność leczenia stentem powlekanym paklitakselem na nowej platformie ze stali medycznej (Taxus Liberte. Boston Scientific) ze stentem Xience V (Abobott Vascular) powlekanym ewerolimusem półsyntetycznym analogiem sirolimusa. Bardziej efektywnym stentem okazał się stent powlekany ewerolimusem (zmniejszenie odsetka ponownych reinterwencji z powodów klinicznych) [45]. Choć brakuje badań numerycznych porównujących oba stenty, to wydaje się, że różnica na korzyść stentu powlekanego ewerolimusem może wynikać z właściwości tego leku do hamowania wzrostu komórek śródbłonka i mięśni gładkich naczyń indukowanych przez oscylacyjne SS (szlak kinazy pp70s6), podobnie jak w przypadku stentu powlekanego sirolimusem [26]. W przeciwieństwie do sirolimusa i jego analogu, paklitaksel hamuje proliferację mięśni gładkich niezależnie od szlaków indukowanych małymi i oscylacyjnymi SS (hamowanie komórkowego centrum mitotycznego), co może tłumaczyć mniejszą jego skuteczność. RYZYKO ZAKRZEPICY W STENCIE A NAPRĘŻENIA ŚCINAJĄCE Ze względu na gwałtowny charakter powikłania, jakim jest zakrzepica w stencie, trudno przedstawić bezpośrednie dowody na udział SS w powstawaniu tego powikłania. Pośrednio na ich udział może wskazywać fakt, że zakrzepica zarówno w stentach metalowych, jak i powlekanych zdarza się częściej w przypadku, gdy są one wszczepiane do bifurkacji naczyniowych lub w pobliżu odejścia gałęzi bocznych, a zatem miejsc z uwagi na swoją geometrię predysponowanych do 1196

4 Rola czynników hemodynamicznych w powstawaniu restenozy w stencie występowania przepływów wtórnych i małych SS [46, 47]. W wyniku mechanotransdukcji, czyli odpowiedzi biochemicznej ściany naczynia na sygnały mechaniczne pochodzące od przepływu, małe SS powodują zmniejszenie wytwarzania przez śródbłonek naczyniowy tlenku azotu, prostacykliny I2 i tkankowego aktywatora plasminogenu, co sprzyja przesunięciu równowagi w kierunku prozakrzepowym [6]. Obok czynników ogólnoustrojowych sprzyjających zakrzepicy w stencie, jakimi są cukrzyca, niewydolność nerek czy oporność na leki przeciwpłytkowe, również kształt i budowa stentu mogą wpływać na jego trombogenność. Uważa się, że nieopływowa architektura stentu zbudowanego z grubych rozpórek o przekroju prostokątnym sprzyja zakrzepicy. Takie stenty generują powstawanie obszarów małych SS w oczkach stentu, co przyczynia się do niedostatecznej endotelizacji istotnego czynniki ryzyka późnej zakrzepicy. Dodatkowo nieopływowy kształt rozpórek powoduje, że duże SS na ich powierzchni przyczyniają się do aktywacji płytek krwi i zwiększenia uwalniania przez krwinki czerwone dwufosforanu adenozyny, czynnika silnie aktywującego pytki. PODSUMOWANIE Zarówno badania doświadczalne, jak i obserwacje kliniczne dostarczają wielu argumentów wskazujących na udział czynników hemodynamicznych, w tym aterogennych (małych i oscylacyjnych) SS w NH, restenozie i zakrzepicy w stencie. Podobnie jak w odniesieniu do miażdżycy można powiedzieć, że jest to choroba zależna od przepływu krwi, tak i w przypadku NH i restenozy jest to stwierdzenie słuszne. Coraz bardziej doskonałe metody obrazowania naczyń pozwalają na dokładną ich segmentację, co umożliwia stosowanie metod CFD do analizy numerycznej przepływu w tętnicach. Rozwój technologii numerycznych sprawi, że w niedalekiej przyszłości zastosowanie CFD będzie możliwe w celu oceny ryzyka nawrotu zwężenia po wczepieniu stentu lub planowania najbardziej optymalnego wariantu jego implementacji. Obecnie modelowanie przepływu stosuje się przy projektowaniu stentów. Obliczenie rozkładu SS w stencie umożliwia optymalizację jego konstrukcji pod względem warunków przepływowych, co pozwala ocenić ryzyko restenozy i zakrzepicy już na etapie projektu. Konflikt interesów: nie zgłoszono Piśmiennictwo 1. Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, Joffre F, Kappenberger L. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med, 1987; 316: Petrovic D, Peterlin B. Genetic markers of restenosis after coronary angioplasty and after stent implantation. Med Sci Monit, 2005; 11: RA127 RA Wasilewski J, Miszalski-Jamka K, Głowacki J. Topografia zmian miażdżycowych w badaniu angio-tk tętnic wieńcowych. Kardiochir Torakochir Pol, 2010; 7: Malek AM, Alper SL, Izumo S. Hemodynamic shear stress and its role in atherosclerosis. JAMA, 1999; 282: Wasilewski J, Kiljański T, Głowacki J. Geometryczny czynnik ryzyka i zaburzenia przepływu w procesie miażdżycowym. Kardiochir Torakochir Pol, 2010; 7: Wasilewski J, Kiljański T, Miszalski-Jamka K. Rola naprężeń ścinających i mechanotransdukcji w procesie miażdżycowym. Kardiol Pol, 2011; 69: Chen HY, Moussa ID, Davidson C, Kassab GS. Impact of main branch stenting on endothelial shear stress: role of side branch diameter, angle and lesion. JR Soc Interface, 2012; 9: Chen HY, Moussa ID, Davidson C, Kassab GS. Impact of main branch stenting on endothelial shear stress: role of side branch diameter, angle and lesion. JR Soc Interface, 2011; 23 [Epub ahead of print]. 9. Carter AJ, Wei W, Gibson L et al. Segmental vessel wall shear stress and neointimal formation after sirolimus-eluting stent implantation: physiological insights in a porcine coronary model. Cardiovasc Revasc Med, 2005; 6: Wentzel JJ, Whelan DM, van der Giessen WJ et al. Coronary stent implantation changes 3-D vessel geometry and 3-D shear stress distribution. J Biomechanics, 2000; 33: Alderson H, Zamir M. Effects of stent stiffness on local haemodynamics with particular reference to wave reflections. J Biomech, 2004; 37: Gil RJ, Vassilev D, Rzezak J et al. Influence of parent vessel side branch distal angle on restenosis rates after main vessel stenting in coronary bifurcation lesion. Kardiol Pol, 2009; 67: LaDisa JF Jr, Olson LE, Douglas HA et al. Alterations in regional vascular geometry produced by theoretical stent implantation influence distributions of wall shear stress: analysis of a curved coronary artery using 3D computational fluid dynamics modeling. Biomed Eng Online, 2006; 16: LaDisa JFJ, Olson LE, Molthen RC et al. Alterations in wall shear stress predict sites of neointimal hyperplasia after stent implantation in rabbit iliac arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005; 288: H2465 H Morlacchi S, Keller B, Arcangeli P et al. Hemodynamics and in-stent restenosis: micro-ct images, histology, and computer simulations. Ann Biomed Eng, 2011; 39: Wentzel JJ, Krams R, Schuurbiers JC et al. Relationship between neointimal thickness and shear stress after wallstent implantation in human coronary arteries. Circulation, 2001; 103: Thury A, Wentzel JJ, Vinke RV et al. Images in cardiovascular medicine. Focal in-stent restenosis near step-up: roles of low and oscillating shear stress? Circulation, 2002; 105: e185 e Gijsen FJ, Oortman RM, Wentzel JJ et al. Usefulness of shear stress pattern in predicting neointima distribution in sirolimus-eluting stents in coronary arteries. Am J Cardiol, 2003; 92: Sanmartín M, Goicolea J, García C et al. Influence of shear stress on in-stent restenosis: in vivo study using 3D reconstruction and computational fluid dynamics. Rev Esp Cardiol, 2006; 59: García J, Crespo A, Goicolea J et al. Study of the evolution of the shear stress on the restenosis after coronary angioplasty. J Biomech, 2006; 39: Hikita H, Sato A, Nozato T et al. Low coronary flow velocity and shear stress predict restenosis after sirolimus-eluting stent implantation. Scand Cardiovasc J, 2009; 43: Yazdani SK, Nakano M, Otsuka F et al. Atheroma and coronary bifurcations: before and after stenting. Euro Intervention, 2010; 6 (suppl. J): J24 J

5 Jarosław Wasilewski et al. 23. Hu ZY, Chen SL, Zhang JJ et al. Distribution and magnitude of shear stress after coronary bifurcation lesions stenting with the classical crush technique: a new predictor for in-stent restenosis. J Interv Cardiol, 2010; 23: Suzuki N, Nanda H, Angiolillo DJ et al. Assessment of potential relationship between wall shear stress and arterial wall response after bare metal stent and sirolimus-eluting stent implantation in patients with diabetes mellitus.int J Cardiovasc Imaging, 2008; 24: Papafaklis MI, Bourantas CV, Theodorakis PE et al. The effect of shear stress on neointimal response following sirolimus- and paclitaxel-eluting stent implantation compared with bare-metal stents in humans. J Am Coll Cardiol Cardiovasc Interv, 2010; 3: Kraiss LW, Ennis TM, Alto NM. Flow-induced DNA synthesis requires signaling to a translational control pathway. J Surg Res, 2001; 97: Qian J, Chen Z, Ma J, Ge J. Sirolimus- versus paclitaxel-eluting stents for coronary bifurcations intervention: A meta-analysis of five clinical trials. Catheter Cardiovasc Interv, 2011: doi: /ccd [Epub ahead of print]. 28. Kang WC, Park YM, Shin KC et al. Comparison of edge vascular response after sirolimus- and paclitaxel-eluting stent implantation. Int J Cardiol, 2011 [Epub ahead of print]. 29. Carlier SG, van Damme LC, Blommerde CP et al. Augmentation of wall shear stress inhibits neointimal hyperplasia after stent implantation: inhibition through reduction of inflammation? Circulation, 2003; 107: Walpola PL, Gotlieb AI, Cybulsky MI, Langille BL. Expression of ICAM-1 and VCAM-1 and monocyte adherence in arteries exposed to altered shear stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1995; 15: Ziegler T, Bouzourène K, Harrison VJ et al. Influence of oscillatory and unidirectional flow environments on the expression of endothelin and nitric oxide synthase in cultured endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998; 18: LaDisa JF Jr, Olson LE, Guler I et al. Stent design properties and deployment ratio influence indexes of wall shear stress: a three-dimensional computational fluid dynamics investigation within a normal artery. J Appl Physiol, 2004; 97: He Y, Duraiswamy N, Frank AO, Moore JE Jr. Blood flow in stented arteries: a parametric comparison of strut design patterns in three dimensions. J Biomech Eng, 2005; 127: Gundert T, Marsden A, Yang W, Marks D, Ladisa J. Optimal coronary stent designs based on vessel caliber. IEEE Trans Biomed Eng, 2012 [Epub ahead of print]. 35. Balossino R, Gervaso F, Migliavacca F, Dubini G. Effects of different stent designs on local hemodynamics in stented arteries. J Biomech, 2008; 41: Chen Z, Fan Y, Deng X, Xu Z. A new way to reduce flow disturbance in endovascular stents: a numerical study. Artif Organs, 2011; 35: Kastrati A, Mehilli J, Dirschinger J et al. Intracoronary stenting and angiographic results: strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO) trial. Circulation, 2001; 103: Pant S, Bressloff NW, Forrester AI, Curzen N. The influence of strut-connectors in stented vessels: a comparison of pulsatile flow through five coronary stents. Ann Biomed Eng, 2010; 38: Briguori C, Sarais C, Pagnotta P et al. In-stent restenosis in small coronary arteries. Impact of strut thickness. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: Pache J, Dibra A, Mehilli J et al. Drug-eluting stents compared with thin-strut bare stents for the reduction of restenosis: a prospective, randomized trial. Eur Heart J, 2005; 26: Escaned J, Goicolea J, Alfonso F et al. Propensity and mechanisms of restenosis in different coronary stent designs: complementary value of the analysis of the luminal gain-loss relationship. J Am Coll Cardiol, 1999; 34: Kastrati A, Mehilli J, Dirschinger J et al. Restenosis after coronary placement of various stent types. Am J Cardiol, 2001; 87: Gundert TJ, Marsden AL, Yang W, LaDisa JF Jr. Optimization of cardiovascular stent design using computational fluid dynamics. J Biomech Eng, 2012; 134: Duraiswamy N, Schoephoerster RT, Moore JE Jr. Comparison of near-wall hemodynamic parameters in stented artery models. J Biomech Eng. 2009; 131: Kedhi E, Joesoef KS, McFadden E et al. Second-generation everolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in real-life practice (COMPARE): a randomised trial. Lancet, 2010; 375: Farb A, Burke AP, Kolodgie FD, Virmani R. Pathological mechanisms of fatal late coronary stent thrombosis in humans. Circulation, 2003; 108: Finn AV, Joner M, Nakazawa G et al. Pathological correlates of late drug-eluting stent thrombosis: strut coverage as a marker of endothelialization. Circulation, 2007; 115: