Wybór drogi syntezy koncepcja (bio)chemiczna

Transkrypt

1 Politechnika Warszawska Wydział Chemiczny LABRATRIM PRCESÓW TECHNLGICZNYCH Chemia medyczna Technologia Produktów Farmaceutycznych Wybór drogi syntezy koncepcja (bio)chemiczna Ludwik Synoradzki

2 Wybór drogi syntezy szczegóły dla farma Zawiązki optycznie czynne synteza asymetryczna, enzymy rozdział mieszanin racemicznych, enzymy synteza śr pomocniczego KDBW PTTCa synteza i krystalizacja Wybór rozpuszczalnika do 1997: J. Gawroński, K. Gawrońska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, J. Wiley, NY 1999 od 1997: L. Synoradzki ze współprac. Tartaric Acid and its -Acyl Derivatives. Part 1. Acids & Anhydrides rg. Prep. Proced. Int., 2005, 37, 37. Part 2. Application PPI 2008, 40, 163. Part 10. Tartramides & Tartrimides PPI 2012, 44, 401.

3 Ważne zagadnienia w synt/technol farma Najpopularniejszy w przemyśle czynnik rozdzielający (środek pomocniczy do rozdziału) zasadowych racematów to kwas L-winowy a drugi to kwas dibenzoilo-l-winowy (L-KDBW) dlatego zajęliśmy się KDBW Przykłady stosowania KDBW: Klemastyna WZF Polfa; Ramipril Höchst Sanofi-Aventis

4 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KDBW: pierwsze wdrożenie 1983 r. dla WZF Polfa 100 kg do rozdziału racematu przy produkcji Klemastyny leku przeciw-uczuleniowego PhC PhC H H Technologia Klemastyny H 3 C N Cl H 3 C parę lat wzrost do 500 kg, znaczenie marginalne

5 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KDBW: punkt zwrotny 1990 r. dla koncernu Höchst 500 kg do rozdziału racematu przy produkcji Ramiprilu leku nasercowego nowej generacji PhC PhC H H Technologia Ramiprilu H CH CH 3 CH 3 N N H H po kilku latach, LPT głównym dostawcą, 2006 r. 50 t

6 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy): do 2000 kg dla koncernu Höchst; LPT, GZF Polfa, PIW Ipochem do produkcji Metadonu p. uzależnieniu od heroiny H H H CH NHS 2 C 6 H 4 CH 3 H Technologia Metadonu H CH H 3 C H 3 C N CH 3 CH 3 KDAW (kwas (+)-,'-di-p-anizoilo-d-winowy): do 1500 kg dla koncernu Sanofi-Aventis; PIW Ipochem i LPT p-ch 3 PhC p-ch 3 PhC H H Technologia w fazie b+r (optycznie czynny API)

7 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Technologia środka pomocniczego: (1) bezwodnik (BDBW) H H H H KW + 3 PhCCl CB PhC PhC BDBW + PhCH + 3 HCl H 2 PhC H PhC H KDBW

8 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Technologia środka pomocniczego: (1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas, -dibenzoilo-l-winowy (KDBW) H H H H KW + 3 PhCCl CB PhC PhC BDBW + PhCH + 3 HCl H 2 PhC H PhC H KDBW

9 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Co się Państwu w tej technologii/drodze syntezy nie podoba? (1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas, -dibenzoilo-l-winowy (KDBW) H H KW H H + 3 PhCCl CB PhC PhC BDBW 1. Z kwasu bezwodnik, żeby go zhydrolizować do kwasu 2. Jak sobie wyobrażają układ reakcyjny? Surowce: KW c. st.; CB ciecz Półprodukt: BDBW c. st.; kw benzoe c. st. Produkt: KDBW c. st. PhC 3. HCl gaz 4. Toluen PhC 5. Krystalizacja KDBW*H 2 H 2 H H KDBW + PhCH + 3 HCl

10 Acylowanie dehydratacja Hydroliza L. Synoradzki, U. Bernaś, P. Ruśkowski, Tartaric Acid and its -Acyl Derivatives. Part 1. Synthesis of TA and -Acyl TAs and Anhydrides, rg. Prep. Proced. Int., 2005, 37 Koncepcje chemiczne i technologiczne trzymywanie bezwodników i kwasów diacylowinowych A: B: H H H H KW 3 (RC) 2 3 RCCl Rozp. RC RC BDAW + 4 RCH + RCH + 3 HCl A: jeśli RCH ciekły (rozp.) np. octowy (+) brak HCl, prosty rozdział przez dest/kryst ( ) st wyk grup acyl B: z tanich chlorków (benzoilu), jeśli RCH łatwo oddzielić od BDAW, od 1880 C: D: 2 RCCl, SCl 2 Rozp. 1) 3 RCCl 2) H 2 Rozp. RC RC H 2 KDAW H H + 3 HCl + S RCH + 3 HCl C: z drogich chlorków (anizoilu) (+) st wyk grup acyl, bez RCH, ( ) HCl / S 2 D: Hydroliza bezpośrednia BDBW w toluenie, bez jego wydzielania 92% know how PW WP/53/93 (1993)

11 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów

12 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza Chiralne kwasy dikarboksylowe rozdział racematów Licencje i wdrożenia przemysłowe BDBW (bezwodnik (+)-,'-dibenzoilo-l-winowy) Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Przedsiębiorstwo Innowacyjno-Wdrożeniowe Ipochem Przedsiębiorstwo Chemiczne NVICHEM KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy) Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem BDAW (bezwodnik (-)-,'-di-p-anizoilo-d-winowy) Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem

13 2010 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Schemat technologiczny instalacji BDBW

14 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Reaktor syntezy BDBW

15 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Kolumna absorpcyjna HCl Filtr BDBW

16 PCh NVICHEM Sp. z o. o., Chorzów Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Neutralizator ługów toluenowych Wyparka do destylacji toluenu

17 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantotenian wapnia witamina B ton/rok W GZF Polfa otrzymywano rac-pantotenian wapnia z rac- Pantolaktonu + 2 H 2 N 2 CH H Ca CH 3 H metoda one pot H NH H b-ala (R,S)-PTL (R,S)-PTTCa C Ca 2 Zadanie: opracować metodę otrzymywania R-Pantotenianu Założenia: racematu nie można rozdzielić przez krystalizację należy rozdzielić R,S-Pantolakton

18 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantolakton z R,S-PTL metodą przez amidy zawrót (R,S)-PTA(-)FEA H (R,S)-PTL Synteza H NH (-)-FEA H + Epimeryzacja Na (S)-PTA(-)FEA RZDZIAŁ (R)-PTA(-)FEA diastereoizomerów amidów Hydroliza H + H H NH Hydroliza H - zawrót (-)-FEA NH 2 CH 3 2 H 2 S 4 + H (R)-PTL

19 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki R-Pantotenian z R,S-PTTCa przez krystalizację frakcjonującą + 2 H 2 N CH 2 H Ca CH 3 H metoda one pot b-ala (R,S)-PTL (R,S)-PTTCa H H NH C Ca 2 H H NH (S)-PTTCa C Warunek: tworzenie konglomeratów czyli oddzielnych kryształów R- i S- PTTCa 2 Ca H H NH (R)-PTTCa Krystalizacja frakcjonująca MeH (3% H 2 ) C 2 Ca

20 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne Polimeryzacja z otwarciem pierścienia Ring pening Polymerization (RP) n/2 T, KAT. n L-Laktyd (L-LD) Poli(L-laktyd) (L-PLA) Katalizator: oktanian cyny(ii) czyli nasz katalizator C-1

21 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne C 2 Biodegradowalny, alifatyczny poliester ze źródeł odnawialnych Sposób rozwiązania problemu kolejność Cukier Kwas mlekowy Fermentacja Polikondensacja i depolimeryzacja PLA Polimeryzacja LAKTYD Modyfikacja odpowiednio do zastosowania i przetwórstwa PIANKI WŁÓKNA FLIE PAKWANIA H 2 D. J. Sawyer, Bioprocessing No Longer a Field of Dreams, Macromol. Symp. 2003, 201,

22 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne Cel perspektywiczny: Produkcja i stosowanie polimerów biodegradowalnych w Polsce Zadania LPT: pracowanie technologii polilaktydu (PLA) Budowa modelowej instalacji PLA Projekt procesowy pilotowej instalacji PLA Enkapsulacja API Leki o przedłużonym działaniu (DDS)

23 Polilaktyd Biopol Tworzywa biodegradowalne Rozwiązane problemy technologiczne: Surowce Dostawcy laktydu czyszczanie laktydu Poprawa jakości Analiza Metody!, Wymagania techniczne (LD i PLA) ptymalizacja Aparatura, Warunki, SCADA Projektowanie (1) Model, (2) Przemysł Równolegle z badaniami Zastosowanie (1) pakowania, (2) Farmacja, medycyna enkapsulacja API (DDS), skafoldy

24 Po co stosujemy/wybieramy rozpuszczalnik Wybór Rozpuszczalnika ma na celu: zwiększenie szybkości reakcji, wzrost powtarzalności i łatwości prowadzenia reakcji, uzyskanie pożądanej jakość i wydajności, zmniejszenie ilości odpadów, łatwość regeneracji i zawrotu rozpuszczalnika. Bezpośredni wpływ na zdolność produkcyjną i koszt produktu We wczesnych stadiach rozwoju technologii dobór materiałów jest kluczowy i R dobiera się aby jak najłatwiej otrzymać produkt w przewidzianym czasie.

25 ZAGADNIENIA Solwatacja i podstawowa charakterystyka rozpuszczalnika (R) Podstawowa charakterystyka fizyczna rozpuszczalnika WYBÓR R na podstawie charakterystyki/właściwości fizycznych R nieodpowiednie do powiększania skali R odpowiednie/użyteczne do powiększania skali R używane ostrożnie w dużej skali Wybrane zanieczyszczenia R

26 Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Klasyfikacja rozpuszczalników Wiele właściwości R wynika z ich grup funkcyjnych Protonowe lub donory wiązania wodorowego (HBD Hydrogen Bonding Donor, kwasy Lewisa), np. H 2, NH 3, MeH, AcH; Akceptory wiązania wodorowego (HBA Hydrogen Bonding Acceptor, zasady Lewisa), np. H 2, Et 3 N, EtAc, THF, NMP (N-methyl-pyrolidinone), aceton Polarne Aprotonowe lepiej nie-hydroksylowe, np. DMS, DMF Chloro- i fluorowęglowodory Węglowodory nasycone i nienasycone

27 Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Substancje rozpuszczane są solwatowane cząsteczki lub jony są otaczane przez cząsteczki R. W wodzie mówi się, że są hydratowane. Rozpuszczanie może być egzo- lub endotermiczne (podobnie jak krystalizacja) w laboratorium niezauważalne w dużej skali często obserwuje się wzrost temperatury o 1 2 C. Stopień solwatacji rośnie ze wzrostem ładunku i zmniejszaniem się wielkości jonu, liczba solwatacyjna (LS) dla danej substancji jest różna w zależności od R, np. LS dla Li + : 1,4/sulfolan, 7/MeH, 9/MeCN, 21/H 2.

28 Solwatacja i podstawowa charakterystyka R Stopień solwatacji wpływa na reaktywność nagie aniony otrzymywane w warunkach katalizy międzyfazowej (PTC) są minimalnie solwatowane przez R organiczne i są znacznie bardziej reaktywne niż jony solwatowane. R polarne nie-hydroksylowe jak DMS mogą solwatować kationy, ale wiązania C H nie są wystarczająco spolaryzowane, żeby solwatować aniony. Stąd reakcje NaCN i innych nukleofili są przyspieszane w DMS. Prosta zasada podobne rozpuszcza podobne jest dobrym początkiem wyboru R. Czasami mieszanina R rozpuści związek lepiej niż każdy z R osobno. Różny R może solwatować różne fragmenty cząsteczki.

29 RADY Wykorzystuj możliwość rozpuszczania w wieloskładnikowym układzie rozpuszczalników jako zaletę. Dlaczego? Co to może dać? Przykład: Związek rozpuszcza się w układzie aceton-woda, a w samej wodzie nie. Rekrystalizację substancji można przeprowadzić rozpuszczając ją w układzie aceton-woda, a następnie oddestylować aceton do wykrystalizowania substancji rozpuszczonej.

30 PRZEWIDYWANIE RZPUSZCZALNŚCI Miara polarności R Stała dielektryczna, ε r, służy do określenia zdolności materiału do obniżenia siły oddziaływania ładunków rozdzielonych w przestrzeni. R łatwiej polaryzowalne lepiej przewodzą prąd i mają większą stałą dielektryczną. (Pomiar względem próżni 1,0). Zwykle od 2 (cykloheksan) do 80 (woda). Więcej, np. : N-metylformamid (182,4) i formamid (111), ale są reaktywne.

31 Dobór R na podstawie właściwości fizycznych Dla technologa (chemika procesowego) odpowiedzialnego za bezpieczeństwo i powiększanie skali procesu, znajomość charakterystyki rozpuszczalników jest kluczowa do ich doboru. Zwykle wybiera się R kompatybilne z reagentami, odrzuca się takie, które mogą reagować, np. nbuli + Substrat/MeH egzo! LiMe (zamiast deprotonowania) DMF + NaH/50 C (także z NaBH 4 ) egzo! Czasem można zaakceptować uboczną r-cję z R, np. redukcja za pomocą NaBH 4 w EtH (mimo r-cji z H 2 ) powstające ubocznie NaH n B(Et) 4-n też mają wł. redukujące.

32 Właściwości fizyczne R do powiększania skali Parametr/właściwość Polarność Temp topnienia Temp wrzenia Temp zapłonu Zapalenie par od otwartego płomienia. Tworzenie nadtlenków Lepkość Mieszalność z wodą Tworzenie azeotropu Limit narażenia /ekspozycji Rozważania / wymagania Musi być kompatybilny i umożliwiać odpowiednią chemię Może ograniczać reakcje niskotemperaturowe Wysoka duży zakres/wysoka t r-cji bez RE ciśnieniowego Niska łatwe oddestylowanie, ale trudne skroplenie R Niska t wrz, niska t zap t zap <15 C ciecz niebezpiecznie łatwopalna zabezpieczenia Głównie w eterach, mniej w ketonach, amidach i II rz. alkoholach. Konieczne rutynowe monitorowanie. Wyższa lepkość (iprh), mniejsza szybkość filtracji Mniejsza mieszalność, łatwiejsza ekstrakcja Usuwanie wody (innych subst), osuszanie R i reaktorów w dużej skali; zaw. wody może być ważna, np. dla krystalizacji. NDS (TLV, treshold limit value)

33 Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali Rozpuszczalnik Wady Alternatywa Et 2 0 Łatwo palny MTBE (Met-Bu) (ipr) 2 Tworzy nadtlenki MTBE HMPA (heksametylfosfortriamid) Toksyczny Pentan Łatwopalny Heptan Heksan Elektryczność statyczna Heptan Toksyczność neurologiczna Benzen Toksyczność PhMe CHCl 3, CCl 4 Mutagenność, środowisko CH 2 Cl 2 CS 2 Łatwopalny, toksyczny? N-Metylopirolidon (NMP)

34 Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali Rozpuszczalnik Wady Alternatywa ClCH 2 CH 2 Cl Kancerogenny? CH 2 Cl 2 Glikol etylenowy Toksyczny Glikol propylenowy 1,2-Dimetoksyetan (glim) Teratogenny Dietoksymetan 1,2-Dioksan Kancerogenny? Dietoksymetan Ciekły amoniak T wrz 35 C, wymaga Et 2 NH (t wrz 55 C) specjalnej aparatury EtNH 2 (t wrz 17 C) do bezpiecznej pracy w stanie ciekłym

35 Rozpuszczalniki używane w dużej skali dpowiednie R rozpuszczają pożądane materiały, są ciekłe w temperaturze procesu, mają odpowiednią mieszalność z wodą. Powinny też umożliwiać bezpieczne, wygodne operacje. Woda, alkohole: MeH, EtH, i-prh, n-buh, t-buh, t-amh, 1,2-Propanodiol; Różne polarne: MeN 2, MeCN, DMS, DMF, NMP, pirydyna; Kwas octowy i octany: AcH, MeAc, EtAc, i-prac, i -BuAc; Etery: MTBE THF, DME (1,2-dimetoksyetan), 2-MeTHF, 1,4-Dioksan, (methyl tertbutyl ether), (Et) 2 CH 2 ; Ketony: aceton, MIBK (metylo-izobutyloketon); Węglowodory: PhMe, ksyleny, heptan, cykloheksan; Chlorowcopochodne: CH 2 Cl 2, PhCl.

36 Stosowanie w dużej skali, ale ostrożnie MeN 2 - wybuchowa sól sodowa, piroforyczna z wodą 1,4-dioksan - podejrzewana rakotwórczość CH 2 Cl 2 - środowisko, trudny do regeneracji (niska t wrz ) Minimalizuj kontakt chlorku metylenu ze związkami zasadowymi i wodnymi fazami zasadowymi. Pamiętaj o reakcjach ubocznych, które mogą zajść podczas niepotrzebnie długiego kontaktu, jak pozostawienie na noc roztworu amin, które mogą działać jako nukleofile.

37 ZANIECZYSZCZENIA RZPUSZCZALNIKÓW Zwykle do wykrycia GC lub GC/MS Typowe: woda, DMF, AcH w octanach w skażonym EtH w MIBK (Me-C-i-Bu) prekursor) Antyutleniacze, np. w CH 2 Cl 2 w THF i 2-Me-THF toluen, MeH, aceton, EtAc tlenek mezytylu (4Me-pent-3-en-2-on, amylen lub cykloheksan BHT (butylowany hydroksytoluen) Mogą wpłynąć na reakcję pozytywnie bądź negatywnie. Trzeba je brać pod uwagę! Zatężając stabilizowane THF i 2-Me-THF, pamiętaj o BHT jako możliwym zanieczyszczeniu produktu. Typowe stężenie BHT to 0,025%, ale podczas zatężania wzrasta. BHT można łatwo oznaczyć HPLC na odwróconej fazie.

38 Wybór R w zależności od celu Do reakcji homogenicznych lub heterogenicznych Zwiększenie pożądanej reakcji lub szybkości reakcji Poprawa mieszalności reakcji Usunięcie zanieczyszczeń destylacja azeotropowa dodatek niemieszającego R i ekstrakcja Usunięcie produktów ubocznych przez krystalizację lub wytrącanie czyszczanie produktu przez krystalizację lub rekrystalizację Poprawa bezpieczeństwa operacji bniżenie emisji do atmosfery i strumieni strat Stosowanie R łatwo dostępnych bniżenie bezpośredniego udziału w całkowitym koszcie produktu

39 RADY wybór R do r-cji homogenicznych Łatwiej powiększa się skalę reakcji prowadzonych w roztworze niż jeśli reagenty są nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne.

40 Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW) Czy można otrzymać KDBW używając 2 eq chlorku benzoilu? H CH + 2 PhCCl PhC CH + 2 HCl Jeden etap: H KW CH CB PhC KDBW CH Wyd teoret /KW 100% /CB 100% H CH PhC + 3 PhCCl + PhCH + 3 HCl H CH KW CB PhC BDBW Dwa etapy: PhC H 2 CH Wyd teoret /KW 100% / CB 66% PhC CH KDBW

41 Przebieg syntezy KW H H H CH CH H - HCl PhCCl - PhCH PhCCl HCl - PhCCl PhCCl PhC H PhC CH CH H KBW HCl PhCH PhCCl HCl - PhCCl HCl - BBW BW HCl - PhCCl PhC CH CH PhC PhC PhC KDBW BDBW HCl PhCH Bezwodnik, -Dibenzoilo-L-winowy (BDBW)

42 Benzoilowanie i dehydratacja w toluenie układ heterogeniczny nie widać produktów pośrednich Wkraplanie 1 eq. Wkraplanie 2 eq. Wkraplanie 3 eq. H H KW H H + 3 PhCCl CB kat. PhC PhC BDBW + PhCH + 3 HCl KBW KDBW BBW BDBW PhCH Synteza BDBW w dioksanie, 102 C, kat. KS Dzięki zmianie rozpuszczalnika toluen dioksan (układ hetero homogeniczny) zaobserwowano Bezwodnik mono benzoilowinowy (BBW) produkt pośredni obok kwasów mono KBW i di KDBW

43 Uprzywilejowanie lub wzrost szybkości reakcji? Wyniki eksperymentalne są znacznie ważniejsze/wartościowe niż hipotezy. Np. podczas solwolizy Me 3 CCl, obserwuje się trend: użycie R o wyższej st diel (ε ) zwykle przyśpiesza solwolizę, ale nie wszystkie R o wyższej ε przyśpieszają tę reakcję. Przedstawienie takich wyników pozwala szybko zakończyć dyskusję i przejść do następnego problemu. Pamiętaj, że użycie nadmiaru ciekłego reagenta w celu poprawienia wydajności, może dodatkowo pomóc R rozpuścić materiał wyjściowy, ale może też być przyczyną obniżenia wydajności (acylowanie kw winowego).

44 Zapewnienie heterogenicznych warunków reakcji Siłą napędową niektórych reakcji jest wytrącanie się produktów z roztworu. Będąc poza roztworem są niejako zabezpieczone przed dalszymi reakcjami.

45 Poprawa mieszalności układu reakcyjnego Często R wybiera się w celu poprawy płynności i mieszalności, pełni on wtedy rolę rozcieńczalnika, gdyż gęste, lepkie ciecze i zawiesiny trudno jest mieszać. Efektywne mieszanie ułatwia wymianę ciepła i przeciwdziała powstawaniu tzw. gorących punktów, które mogą prowadzić do lokalnych przegrzań i powstawania produktów ubocznych (przypalenia), ułatwia utrzymanie stechiometrii podczas wkraplania. Krystalizacja łatwiejsza kontrola, lepsze kryształy, łatwiejszy transport zawiesiny na filtr. Szukać zamienników dla lepkich R (i- PrH, t-buh) Mieszalność mogą ograniczać temperatura topnienia lub wrzenia R.

46 Usunięcie zanieczyszczeń destylacja azeotropowa W przypadku destylacji i zatężania pamiętaj o możliwości powstawania azeotropu. Nieoczekiwane azeotropy mogą stwarzać zagrożenie, np. podczas oddestylowywania wody z reakcji aminy z chloromrówczanem benzylu (PhCH 2 CCl) powstaje azeotrop wodachlorek benzylu (popularne zanieczyszczenie chloromrówczanu benzylu). Czasami niewielkie zmiany R lub reagentów mogą znacznie poprawić proces, np. korzystniej jest stosować kwas mrówkowy a nie octowy, gdyż KM można znacznie łatwiej usunąć azeotropowo. Kwas heksanowy był lepszym katalizatorem niż octowy lub propionowy, gdyż nie współdestylował z R reakcji jakim był PhMe.

47 Usunięcie zanieczyszczeń dodatek R niemieszającego z wodą i ekstrakcja Często wybór R podyktowany jest mieszalnością z wodą. Mała rozpuszczalność R w wodzie to łatwy/szybki rozdział faz, łatwe przemywanie (brak międzyfazy), małe straty produktu. Przy dużej rozpuszczalności R w wodzie są duże straty produktu. Żeby przeciwdziałać stratom stosuje się zatężanie przed ekstrakcją lub rozcieńczenie znaczną ilością wody lub R niemieszającego się z wodą.

48 czyszczanie produktu Krystalizacja lub rekrystalizacja Wybór R jest bardzo ważny ze względu na możliwość odpowiedniego oczyszczenia i formy kryształu.

49 Usunięcie produktów ubocznych (towarzyszących) Krystalizacja lub wytrącanie Przykład: BDBW i kwas benzoesowy KB rozpuszczony w toluenie a BDBW nie. czyszczanie można prowadzić dwustopniowo, w różnych rozpuszczalnikach. Wady zalety?

50 Indukowana nukleacja (zaszczepianie) Układ do syntezy i krystalizacji BDBW BDBW krystalizuje w trakcie syntezy ( C) i podczas chłodzenia ( C) długi czas otrzymywano produkt drobnokrystaliczny (igły µm), a zaszczepianie po dodaniu toluenu i zmiana czasu krystalizacji bz Przypadek: synteza bez przemycia reaktora większe kryształy, filtracja szybsza Wprowadzono już na początku syntezy zaszczepianie BDBW znacznie większe kryształy ( μm), czystszy BDBW poprawa mieszania, mniejszy pobór mocy szybsze i prostsze filtracja, przemywanie i suszenie grubokrystalicz. produktu wyeliminowano macerację i jedno przemycie, krótszy proces, mniej toluenu

51