Autoreferat. dr n. med. Maciej Siński adiunkt Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawki Uniwersytet Medyczny

Transkrypt

1 Autoreferat dr n. med. Maciej Siński adiunkt Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawki Uniwersytet Medyczny 1

2 I. Imię i nazwisko: Maciej Siński II. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe z podaniem nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytuł rozprawy doktorskiej 1994 lekarz - ukończenie studiów w Akademii Medycznej w Warszawie, I Wydział Lekarski 1997 doktor nauk medycznych dyplom uzyskania stopnia naukowego po obronie rozprawy doktorskiej pt. Wpływ pobudzenia chemoreceptorów tętniczych i ośrodkowych na przepływ śluzówkowy w żołądku szczura. Promotor: dr hab. Jacek Przybylski 2002 lekarz chorób wewnętrznych - I stopień specjalizacji z chorób wewnętrznych 2005 specjalista chorób wewnętrznych - II stopień specjalizacji z chorób wewnętrznych 2005 kardiolog uzyskanie specjalizacji z kardiologii III. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych (obecnie) Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny i Centralny Szpital Kliniczny nr 1, ul. Banacha 1a, Warszawa - adiunkt Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Centralny Szpital Kliniczny nr 1, ul. Banacha 1a, Warszawa starszy asystent Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii i Centralny Szpital Kliniczny nr 1, ul. Banacha 1a asystent, etat sponsorowany przez Bayer Vital w ramach realizacji międzyuczelnianego programu naukowego Quintiles Vienna, Wiedeń, Austria - Clinical Team Leader Klinika Gastroenterologii CMKP, Centrum Onkologii, Warszawa - asystent 2

3 IV. Wskazane osiągnięcia wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.) Cykl 6 publikacji zrealizowany w obszarze badawczym: Rola chemoreceptorów kłębka szyjnego oraz autonomicznego układu nerwowego w patogenezie i leczeniu nadciśnienia tętniczego. A. Autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa Siński M, Lewandowski J, Przybylski J, Bidiuk J, Abramczyk P, Ciarka A, Gaciong Z. Tonic activity of carotid body chemoreceptors contributes to the increased sympathetic drive in essential hypertension. Hypertension Research. 2012;35:487-91, IF Siński M, Lewandowski J, Przybylski J, Zalewski P, Symonides B, Abramczyk P, Gaciong Z. Deactivation of carotid body chemoreceptors by hyperoxia decreases blood pressure in hypertensive patients. Hypertension Research. 2014;37: , IF Siński M, Lewandowski J, Dobosiewicz A, Przybylski J, Abramczyk P, Gaciong Z. The effect of hyperoxia on central blood pressure in healthy subjects. Archives of Medical Science. DOI: /aoms , IF ,890. Siński M, Lewandowski J, Zalewski P, Przybylski J Gaciong Z. Wpływ krótkotrwałej hiperoksji na zmienność rytmu serca i zmienność ciśnienia tętniczego u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i u zdrowych ochotników. Nadciśnienie Tętnicze. 2014; 18(3): Dobosiewicz A, Abramczyk P, Siński M. Hyperoxia increases central aortic pressure in hypertensive patients. XXVIII European Meeting of International Society for Heart Research. International Proceedings. 2008; ISBN: Siński M, Lewandowski J, Abramczyk P, Narkiewicz K, Gaciong Z. Why study sympathetic nervous system? J Physiol Pharmacol. 2006;57:79-92, IF ,974. 3

4 Łączna wartość bibliometryczna cyklu sześciu publikacji wynosi: IF - 10,591 B. Omówienie celu naukowego wyżej wymienionych prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania. Powyższe prace dotyczą wpływu chemoreceptorów kłębka szyjnego oraz roli autonomicznego układu nerwowego w regulacji podstawowych parametrów hemodynamicznych u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Stanowią one kontynuację badań, które stały się przedmiotem mojej rozprawy doktorskiej. W rozprawie tej oceniłem wpływ chemoreceptorów kłębka szyjnego i chemoreceptorów centralnych na krążenie trzewne na modelu zwierzęcym szczura z genetycznie uwarunkowanym nadciśnieniem tętniczym. Rolę układu chemoreceptorów kłębka szyjnego w patogenezie nadciśnienia tętniczego pierwotnego postulowano od wielu lat. Kluczowe dla rozwoju tej hipotezy były badania prowadzone przez prof. Andrzeja Trzebskiego, prof. Jacka Przybylskiego i prof. Małgorzatę Tafil- Klawe z Katedry i Zakładu Fizjologii Człowieka Warszawskiej Akademii Medycznej, którzy wykazali zwiększoną czułość odruchu z chemoreceptorów kłębka szyjnego u chorych z nadciśnieniem tętniczym. W chwili obecnej rola chemoreceptorów kłębka szyjnego w patogenezie i leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego budzi coraz większe zainteresowanie. Wynika to z rozwoju nowych niefarmakologicznych metod leczenia nadciśnienia tętniczego, umożliwiających oddziaływanie na praktycznie wszystkich piętrach czynnościowej organizacji układu współczulnego. Zwiększona aktywność układu współczulnego związana jest z patogenezą pierwotnego nadciśnienia tętniczego i rozwojem jego powikłań. Interwencje w obrębie układu współczulnego stały się więc celem terapeutycznym. Jak dotychczas, do praktyki klinicznej włączono metodę odnerwienia tętnic nerkowych oraz stymulację baroreceptorów tętniczych. Ze względu na ograniczoną, w świetle ostatnich doniesień, skuteczność terapeutyczną ww. metod, niezbędne jest poszukiwanie nowych sposobów interwencji w obrębie układu autonomicznego, których celem może być kłębek szyjny. 4

5 Publikacje, które tworzą przedłożony cykl prac, zawierają wyniki badań przeprowadzonych w Katedrze i Klinice Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii WUM w grupie zdrowych ochotników i pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Badania zostały zaakceptowane przez Komisję Bioetyczną WUM. Badania były finansowane z funduszy działalności statutowej. W pierwszej z wyżej wymienionych publikacji (Tonic activity of carotid body chemoreceptors contributes to the increased sympathetic drive in essential hypertension. Hypertension Research. 2012;35: ) wykazano po raz pierwszy w piśmiennictwie, że toniczna aktywność chemoreceptorów kłębka szyjnego może przyczyniać się do zwiększonej aktywności układu współczulnego stwierdzanej u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Znaczenie tego odkrycia jest o tyle istotne, że mechanizm zwiększonej aktywności współczulnej w nadciśnieniu tętniczym jest wciąż nie do końca poznany. Wiadomo natomiast, że zwiększona aktywacja współczulna ma istotne znaczenie zarówno w patogenezie nadciśnienia tętniczego, jak i w mechanizmach prowadzących do powikłań w układzie sercowo- naczyniowym w przebiegu nadciśnienia tętniczego. W omawianej pracy stwierdzono ponadto, że zastosowanie bodźca hamującego aktywność kłębków szyjnych w postaci hiperoksycznej mieszanki oddechowej prowadzi do zmniejszenia aktywności współczulnej. Zależności takiej nie zarejestrowano u zdrowych ochotników (Rycina 1). Jest to nowa, bardzo istotna obserwacja. Stanowi ona także patofizjologiczne potwierdzenie słuszności interwencji w obrębie kłębków szyjnych u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. W celu oceny aktywności układu współczulnego wykorzystano tu metodę mikroneurografii. Mikroneurografia pozwala na bezpośrednią ocenę aktywności włókien współczulnych unerwiających mięśniowe łożysko naczyniowe (MSNA muscle sympathetic nerve activity) i jest metodą ilościową o największej odtwarzalności i dokładności w ocenie aktywności adrenergicznej u człowieka. (przykładowy zapis na Rycinie 1). Rycina 1. Przykładowy zapis dokumentujący wpływ podania do oddychania 100% tlenu na: MSNA, częstość serca i saturację hemoglobiny tlenem, u chorego z nadciśnieniem tętniczym i u zdrowego ochotnika. 5

6 Hypertensive patient 21 % Oxygen 100 % Oxygen MSNA HR 70/min 64/min Saturation 97 % 99 % ECG Normotensive control 21 % Oxygen 100 % Oxygen MSNA HR 72/min 66/min Saturation 96 % 99 % ECG 5 s W powyższej pracy nie obserwowano oczekiwanego zmniejszenia wartości ciśnienia tętniczego, mimo udokumentowanego zmniejszenia aktywności współczulnej po zahamowaniu chemoreceptorów kłębka szyjnego. Rozbieżność tę tłumaczy się jako wynik bezpośredniego obwodowego działania hiperoksji, która poza działaniem hamującym chemoreceptory kłębka szyjnego, wywiera także efekt naczyniokurczący. W kolejnej pracy (Deactivation of carotid body chemoreceptors by hyperoxia decreases blood pressure in hypertensive patients. Hypertension Research 2014; 37: ) analizowano wczesne efekty hemodynamiczne zahamowania aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego pod wpływem hiperoksji. Odniesiono się do obserwacji z poprzedniej pracy, 6

7 w której nie stwierdzono zmian w ciśnieniu tętniczym po zahamowaniu aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego. Zastosowano analizę parametrów hemodynamicznych, w tym: (1) pojemności minutowej serca, (2) rzutu serca i (3) oporu obwodowego, z zastosowaniem metody reograficznej uzupełnionej przez ciągły nieinwazyjny pomiar ciśnienia tętniczego metodą pletyzmograficzną oraz oscylometryczną. W badaniach tych wykorzystano nowoczesny system reograficzny Task Force Monitor (TFM, CNSystems, Medizintechnik, Graz, Austria). System ten pozwala także na ocenę czułości odruchu z baroreceptorów tętniczych z uzyskanych zapisów EKG oraz ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu metody sekwencyjnej. Rejestrowano wczesne zmiany hemodynamiczne po rozpoczęciu oddychania czystym tlenem oraz porównano je z parametrami hemodynamicznymi po dłuższym stosowaniu hiperoksycznej mieszanki oddechowej. Wyniki tych badań wskazują na zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego, które prowadzi do spadku wartości ciśnienia tętniczego i wzrostu oporu obwodowego (Rycina 2). Rycina 2. Średnie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i całkowitego oporu obwodowego ocenione w trakcie oddychania powietrzem atmosferycznym przez maskę (P0) po 30 sekundach od rozpoczęcia oddychania 100% tlenem (P1), po 90 sekundach (P2) i po 20 minutach (P3).!&$#!&"# P=0.035 P= SBP (mmhg)!%$#!%"#!!$# H N!!"#!"$#!""# '"# '!# '%# '&#!,""#!+""#!*""# P=0.041 P= TPR (dyne* sec/cm 5 )!)""#!$""#!(""#!&""# H N!%""#!!""# '"# '!# '%# '&# 7

8 Jest to krótkotrwały efekt, ponieważ obwodowe działanie hiperoksji doprowadza do wzrostu oporu obwodowego i zwiększenia wartości ciśnienia tętniczego. Mimo że zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego pod wpływem zahamowania aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego jest krótkotrwałe, nie świadczy to, że efekt hipotensyjny interwencji jest nieskuteczny. Wydaje się tylko, że to hiperoksja, jako bodziec hamujący aktywność chemoreceptorów, ma swoje istotne ograniczenia. Jednakże hiperoksja jest jedyną nieinwazyjną metodą pozwalającą na badanie efektów ograniczenia aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego. W badaniu oceniono dodatkowo czułość odruchu z baroreceptorów tętniczych. Okazało się, że zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego prowadzi do wzrostu czułości odruchu z baroreceptorów tętniczych (Rycina 3). Rycina 3. Średnie wartości czułości odruchu z baroreceptorów tętniczych (BRS) w trakcie oddychania powietrzem atmosferycznym przez maskę (P0) po 30 sekundach od rozpoczęcia oddychania 100% tlenem (P1), po 20 minutach (P3) i po zakończeniu oddychania tlenem (P4). p = p = Wynik ten potwierdza wcześniejsze obserwacje oraz dodatkowo wskazuje, że interwencja w obrębie kłębków szyjnych może wywierać inne korzystne efekty na układ autonomiczny i układ krążenia. 8

9 W kolejnej publikacji (The effect of hyperoxiaon central blood pressure in healthy subjects. Archives of Medical Science. DOI: /aoms ) oceniono po raz pierwszy wpływ hiperoksji na ciśnienie centralne u zdrowych ochotników. Wielkość ciśnienia centralnego, panującego w początkowym odcinku aorty, uważa się za lepszy wskaźnik ryzyka sercowo- naczyniowego aniżeli wartości mierzone na tętnicach obwodowych. Istnieją także dane, które wskazują, że preparaty hipotensyjne wywierają odmienny wpływ na ciśnienie centralne i obwodowe przez co mogą się różnić skutecznością w prewencji powikłań nadciśnienia. Nawiązując do wyników przedstawionych w poprzedniej publikacji zbadano wpływ krótkotrwałego zastosowania 100% tlenu do oddychania na ciśnienie centralne oraz efekt dłuższej ekspozycji na hiperoksję. Ocena ciśnienia centralnego dobrze koreluje ze zmianami narządowymi w przebiegu nadciśnienia tętniczego, stąd ważne było zbadanie, na ile zmniejszenie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego wpłynie na wartość i parametry ciśnienia centralnego. Ocena ciśnienia centralnego wydaje się także istotna wobec rozbieżnych doniesień w piśmiennictwie na temat efektów hemodynamicznych długotrwałej ekspozycji na hiperoksję. W badaniach zastosowano metodę tonometryczną oceny ciśnienia centralnego z zastosowaniem aparatu Sphygmocor TM system (AtCor Medical, Sydney, Australia). Jest to powszechnie uznany system do oceny ciśnienia centralnego i prędkości fali tętna. Wykorzystuje on zapis fali tętna z tętnicy promieniowej, a poprzez walidowaną funkcję matematyczną (transfer function) wylicza automatycznie falę ciśnienia centralnego. Z kształtu fali wyliczane są wartości ciśnienia centralnego i dodatkowe parametry, takie jak: ciśnienie wzmocnienia, współczynnik wzmocnienia czy wskaźnik Buckberga. W pracy wykazano, że u zdrowych ochotników zastosowanie hiperoksji nie wpływa na parametry ciśnienia centralnego. Jest to nowa, bardzo istotna obserwacja. Dodatkowo, nie potwierdzono wcześniejszych danych z literatury sugerujących, że hiperoksja może doprowadzać do wzrostu wartości ciśnienia obwodowego. Analizując parametry ciśnienia centralnego wykazano zwiększenie wartości wskaźnika ukrwienia podwsierdziowego (SEVR (subendocardial viability ratio), zwanego inaczej wskaźnikiem Buckberga), co nastąpiło w krótkim czasie po rozpoczęciu oddychania czystym tlenem przez uczestników badania, i czemu towarzyszyło zmniejszenie częstości serca. Powyższy wynik sugeruje dodatkowe istotne korzyści z zahamowania aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego (Rycina 4).W odróżnieniu od wczesnej fazy hiperoksji, w okresie późniejszym oddychania 100% tlenem dochodzi do wzrostu wartości ciśnienia wzmocnienia (AP 9

10 augmentation pressure) i wskaźnik wzmocnienia (AI augmentation index), parametrów związanych ze wzrostem sztywności naczyń a także oporu obwodowego. (Rycina 4). Potwierdza to wyniki dwóch wcześniej omawianych prac, wskazując na dwufazowy efekt hemodynamiczny hiperoksji: efekt wczesny (przejściowy) - związany z zahamowaniem aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego oraz efekt późniejszy - związany z obwodowym naczyniokurczącym wpływem hiperoksji na łożysko naczyniowe. Rycina 4. Średnie wartości parametrów ciśnienia centralnego: wskaźnika ukrwienia podwsierdziowego (SEVR), czasu wyrzutu (ED), ciśnienia wzmocnienia (AP) i wskaźnika wzmocnienia (AI) w trakcie oddychania powietrzem atmosferycznym przez maskę z 100% tlenem (P0), po 2 minutach od rozpoczęcia oddychania (P1) i po 15 minutach (P2)..!/0#$-'# %""# $.-# $."# $'-# $'"# $,-# $,"# $)-# $)"# $--# $-"# &&(# /#0#"1"".## /#0#"1""""&# /#0#"1"""%# /#0#"1"%$#!"#!$#!%#!"#$%&'# &&%# &&"# &%'# &%)# &%(# &%%# &%"# &$'#!"#!$#!%# "+""##!"#!$#!%# "+""##!"#!$#!%# *"+%"## *"+("## *"+)"## *$+""## *%+""## ()#$%%*+'# *"+'"## *$+""## *$+%"## *$+("## (,#$-#'# *&+""## *(+""## *-+""## *$+)"## *)+""## *$+'"## /#0#"1""&# /#0#"1"$%# /#0#"1""-# /#0#"1""$-# *,+""## W pracy (Wpływ krótkotrwałej hiperoksji na zmienność rytmu serca i zmienność ciśnienia tętniczego u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i u zdrowych ochotników. Nadciśnienie Tętnicze. 2014;18(3): ) zbadano czy krótkotrwałe oddychanie 100% tlenem, które zmniejsza toniczną aktywność chemoreceptorów kłębka szyjnego, wpłynie na oceniane nieinwazyjnie parametry aktywności układu autonomicznego 10

11 zmienność rytmu serca i zmienność ciśnienia tętniczego. Badanie analizy zmienności rytmu serca i ciśnienia tętniczego przeprowadzono za pomocą aparatu Task Force Monitor (TFM, CNSystems, Medizintechnik, Graz, Austria). Zmienność rytmu serca (HRV) oraz zmienność ciśnienia tętniczego (BPV) były wyliczane przez TFM z sygnałów ciśnienia tętniczego oraz EKG metodą spektralną. Poza całkowitą gęstością widma mocy (PSD) pod uwagę brane były składowe widma o niskiej (LF) i wysokiej (HF) częstotliwości, ponieważ tylko one są związane z szybką regulacją autonomiczną ciśnienia tętniczego i rytmu serca. Wyniki pracy wskazały, że zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego poprzez zastosowanie krótkotrwałego oddychania 100% tlenem prowadzi do zmniejszenia całkowitej gęstości widma mocy zmienności ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (PSD dbp i PSD sbp) oraz składowych o niskiej częstotliwości (LF dbp i LF sbp) a więc zmniejszenia aktywności współczulnej ocenianej za pomocą analizy zmienności ciśnienia tętniczego. Potwierdza to wyniki wcześniej omawianego badania, w którym do oceny aktywności współczulnej stosowano mikroneurografię. Wyniki pracy sugerują także możliwość zastosowania technik nieinwazyjnych badania układu współczulnego w celu oceny roli chemoreceptorów tętniczych w patogenezie i leczeniu nadciśnienia tętniczego a także jako potencjalnej metody potwierdzającej efekt odnerwienia kłębków szyjnych. W kolejnej publikacji (Hyperoxia increases central aortic pressure in hypertensive patients. XXVIII European Meeting of International Society for Heart Research. International Proceedings 2008; 33-36) przedstawiono wstępne wyniki dotyczące wpływu hiperoksji na ciśnienie centralne u chorych z nadciśnieniem tętniczym. W badaniach tych stwierdzono zwiększenie wartości ciśnienia centralnego w aorcie chorych z leczonym nadciśnieniem tętniczym, w zróżnicowanej grupie wiekowej. Jest to w dostępnym piśmiennictwie pierwsza analiza tego typu. Istotną obserwacją jest także fakt, że zwiększeniu wartości ciśnienia centralnego nie towarzyszyła zmiana wartości ciśnienia mierzonego na tętnicy ramiennej metodą oscylometryczną. Dane uzyskane w badaniu wskazują na rolę, jaką może pełnić pomiar ciśnienia centralnego w ocenie wpływu rożnych interwencji u chorych z nadciśnieniem tętniczym (brak zmian w ciśnieniu mierzonym metodą tradycyjną przy zmianach obecnych w ocenie w ciśnienia centralnego). W publikacji przeglądowej (Why study sympathetic nervous system? J Physiol Pharmacol. 2006;57 : 79-92) przedstawiono informacje dotyczące metod i znaczenia badania 11

12 części współczulnej autonomicznego układu nerwowego, które były podstawą pogłębionych badań dotyczących omawianej problematyki. Oceny układu współczulnego dokonuje się na różnych poziomach, z wykorzystaniem bardzo odmiennych metod. W pracy omówiono metody biochemiczne do oznaczania stężenia katecholamin oraz ich prekursorów i metabolitów oraz metody pośrednie, polegające na wyliczaniu parametrów aktywności układu autonomicznego z zapisów elektrokardiograficznych oraz zapisu ciśnienia (HRV - zmienność rytmu serca, BRS - czułość odruchu z baroreceptorów kłębka szyjnego). Opisano także szczegółowo metodę mikroneurografii (MSNA). Podsumowanie takie wydaje się bardzo istotne w związku z rozwojem metod diagnostycznych, które pozwalają na ocenę parametrów układu autonomicznego, jednocześnie wiążąc je z czynnikami ryzyka sercowo - naczyniowego. Ponadto, nowe metody niefarmakologicznych interwencji w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca odnoszą się do wpływu na części składowe autonomicznego układu nerwowego (unerwienie współczulne nerki, baroreceptory tętnicze, chemoreceptory kłębka szyjnego). W tym kontekście, przedstawiona krytyczna ocena metod badania układu autonomicznego jest ważna. Kluczowym także wydaje się być wybór adekwatnych metod do oceny skuteczności i bezpieczeństwa terapii niefarmakologicznej nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca, poza parametrami hemodynamicznymi (np. ciśnienie tętnicze) i epidemiologicznymi (np. śmiertelność). Uzasadnienie podjęcia prac i potencjalne wykorzystanie uzyskanych wyników Według danych WHO nadciśnienie tętnicze jest przyczyną największej liczby zgonów na świecie. Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego zmniejsza w sposób bardzo znaczący ryzyko zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Tym niemniej okazuje się, że jedynie u ponad 30% leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego udaje się uzyskać prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego. Co więcej, istnieją dane wskazujące, że ponad 50% chorych przerywa terapię nadciśnienia tętniczego po roku. Przyczyn powyższej sytuacji jest wiele. Jako alternatywę dla farmakoterapii rozpoczęto prace nad zabiegowymi metodami leczenia, polegającymi głównie na interwencjach w obrębie autonomicznego układu nerwowego, który jest jednym z najważniejszych mechanizmów regulujących funkcje układu krążenia. Od wczesnych lat osiemdziesiątych ubiegłego stulecia dostępne są dane na temat roli chemoreceptorów kłębka szyjnego w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Koncepcja wpływu na wartości ciśnienia tętniczego poprzez interwencje w obrębie kłębka szyjnego 12

13 wydaje się więc być logiczną kontynuacją wcześniejszych obserwacji. Tym bardziej, że ponad 40 lat temu wykonywano już zabiegi obustronnego chirurgicznego odnerwienia chemoreceptorów kłębka szyjnego w populacji chorych z astmą. U chorych po takim zabiegu obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem badań nad metodami inwazyjnymi wskazane jest jednak zastosowanie metod nieinwazyjnych, eliminujących wpływ chemoreceptorów kłębka szyjnego. Taką metodą jest zastosowanie w mieszaninie oddechowej wysokich stężeń tlenu, np. 100%. Oddychanie 100% tlenem zmniejsza toniczną aktywność chemoreceptorów kłębka szyjnego, powodując modyfikację parametrów hemodynamicznych, oddechowych i aktywności układu autonomicznego. Ocena, czy zahamowanie aktywności kłębka szyjnego wpłynie zasadniczo na wyżej wymienione parametry u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, była główną i istotną częścią podjętych badań zawartych w przedstawionym przewodzie habilitacyjnym. W przeprowadzonych badaniach wykazano przede wszystkim, że : zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego prowadzi do zmniejszenia aktywności współczulnej ocenianej bezpośrednią metodą mikroneurograficzną zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego prowadzi do zmniejszenia parametrów aktywności współczulnej ocenianej metodą analizy zmienności ciśnienia tętniczego zahamowanie aktywności chemoreceptorów kłębka szyjnego prowadzi do krótkotrwałego zmniejszenia wartości ciśnienia tętniczego i spadku oporu obwodowego krótkotrwała hiperoksja nie wywołuje niekorzystnych zmian hemodynamicznych u zdrowych ochotników, w tym również zmian w zakresie ciśnienia centralnego Pierwsze badania kliniczne nad odnerwieniem terapeutycznym chemoreceptorów kłębka szyjnego są już prowadzone w kraju i za granicą. Badania przedstawione w tezach mojej rozprawy habilitacyjnej mają więc bezpośrednie implikacje terapeutyczne i stanowią istotny wkład do wiedzy o nadciśnieniu tętniczym. 13

14 V. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo- badawczych A. Analiza bibliometryczna (sporządzona przez Bibliotekę Główną Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego) Liczba publikacji, w tym jako pierwszy autor lub autor korespondujący: 45(20) Liczba publikacji oryginalnych pełnotekstowych, w tym jako pierwszy autor lub autor korespondujący: 27(14) Liczba rozdziałów w podręcznikach: 5 Liczba doniesień zjazdowych: 33 Całkowity wskaźnik IF publikacji: 60,952 Publikacje oryginalne pełnotekstowe: 51,408 Prace poglądowe: 4,43 Prace pełnotekstowe w suplementach czasopism: 2,974 Listy do redakcji czasopism: 2,132 Punkty MNiSW/KBN: 523 Liczba cytowań z bazy Web of Science: (z wyłączeniem autocytowań): 189 Wskaźnik Hirscha: 7 B. Tematyka pozostałych prac badawczych Po rozpoczęciu pracy w Klinice Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii rozpocząłem badania nad mechanizmem korzystnego wpływu leków z grupy inhibitorów reduktazy 3- hydroksy- 3- metyloglutarylo- koenzymu A (statyn) na układ sercowo- naczyniowy. Byłem autorem i współautorem cyklu badań dotyczących korzystnego wpływu leków z tej grupy na parametry aktywności układu współczulnego. W badaniach tych wykazano, że statyny (simwastatyna i atorwastatyna) mają działanie poza lipidowe, polegające na zmniejszeniu aktywności współczulnej. Aktywność współczulna była oceniana 14

15 metodą mikroneurografii. Metodę tą opanowałem i posługuję się nią do dzisiaj w pracy badawczej. Ośrodek w którym pracuję jest jednym z nielicznych wykonujących te skomplikowane badania, pozwalające na bezpośrednią ocenę aktywności układu współczulnego. Siński M, Lewandowski J, Ciarka A, Bidiuk J, Abramczyk P, Dobosiewicz A, Gaciong Z. Atorvastatin reduces sympathetic activity and increases baroreceptor reflex sensitivity in patients with hypercholesterolemia and systemic arterial hypertension. Kardiologia Polska. 2009;67(6): Lewandowski J, Siński M, Bidiuk J, Abramczyk P, Dobosiewicz A, Ciarka A, Gaciong Z. Simvastatin reduces sympathetic activity in men with hypertension and hypercholesterolemia. Hypertension Research. 2010;33(10): Lewandowski J, Siński M, Puchalska L, Symonides B, Gaciong Z. Simvastatin but not ezetimibe reduces sympathetic activity despite similar reductions in cholesterol levels. JASH. 2014;8(10): Lewandowski J, Symonides B, Gaciong Z, Siński M.The effect of statins on sympathetic activity: a meta- analysis. Clinical Autonomic Research. DOI /s Konsekwencją zainteresowania się statynami był mój udział w badaniach nad wpływem i rolą inhibitorów reduktazy 3- hydroksy- 3- metyloglutarylo- koenzymu A (statyn) w modyfikacji struktury błon komórkowych i kliniczną rolą tego zjawiska. Badania przeprowadzone były przez grupę badaczy specjalizujących się w różnych dziedzinach medycyny i nauki. Współpraca zaowocowała powstaniem publikacji w wysokiej rangi czasopismach naukowych i była dowodem na skuteczność kooperacji zespołu badawczego. Malenda A, Skrobanska A, Issat T, Winiarska M, Bil J, Oleszczak B, Siński M, Firczuk M, Bujnicki JM, Chlebowska J, Staruch AD, Glodkowska- Mrowka E, Kunikowska J, Krolicki L, Szablewski L, Gaciong Z, Koziak K, Jakobisiak M, Golab J, Nowis DA. Statins impair glucose uptake in tumor cells. Neoplasia. 2012;14(4):

16 Winiarska M, Bil J, Wilczek E, Wilczynski GM, Lekka M, Engelberts PJ, Mackus WJ, Gorska E, Bojarski L, Stoklosa T, Nowis D, Kurzaj Z, Makowski M, Glodkowska E, Issat T, Mrowka P, Lasek W, Dabrowska- Iwanicka A, Basak GW, Wasik M, Warzocha K, Siński M, Gaciong Z, Jakobisiak M, Parren PW, Golab J. Statins impair antitumor effects of rituximab by inducing conformational changes of CD20. PLoS Med Mar 25;5(3):e64. W ramach działalności statutowej Kliniki brałem udział w badaniach dotyczących aktywności układu autonomicznego u chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Lewandowski J, Abramczyk P, Dobosiewicz A, Bidiuk J, Siński M, Gaciong Z. The effect of enalapril and telmisartan on clinical and biochemical indices of sympathetic activity in hypertensive patients. Clin Exp Hypertens. 2008;30(5): Zalewski P, Buszko K, Zawadka- Kunikowska M, Słomko J, Szrajda J, Klawe JJ, Tafil- Klawe M, Siński M, Newton J.Cardiovascular and autonomic responses to whole- body cryostimulation in essential hypertension. Cryobiology. 2014;69(2): Kaźmierczak A, Lewandowski M, Artyszuk Ł, Siński M, Łapiński M. Wpływ melatoniny na profil dobowy ciśnienia u chorych z brakiem nocnego obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze. 2014;18(3): Prowadziłem także badania dotyczące diagnostyki i leczenia chorób układu krążenia. Szczególnie istotna wydaje się praca, której byłem pierwszym autorem, dotycząca krytycznej oceny automatycznej metody oceny indeksu- kostkowo ramiennego u chorych z chorobą wieńcową. Przeprowadzone badania wykazały, że metoda automatyczna oceny wskaźnika kostkowo- ramiennego wykazuje zbyt małą czułość w populacji chorych z rozpoznaną chorobą wieńcową. Kolejne badania dotyczyły terapii układu krążenia i chorób gruczołu krokowego. Podjęto temat oceny, czy karwedilol będący β adrenolitykiem z komponentą α adrenolityczną, może mieć działanie zmniejszające objawy rozrostu gruczołu krokowego. W pracy, w której pełniłem rolę autora korespondencyjnego, wykazano, że karwedilol może być w skutecznie stosowany w rozroście gruczołu krokowego, zmniejszając objawy prostatyzmu. Jest to pierwsze doniesienia tego typu, mogące wpływać na praktykę kliniczną. Badanie to przeprowadzono w ramach współpracy z ośrodkami urologicznym w kraju. 16

17 Siński M, Styczynski G, Szmigielski C. Automated oscillometric measurement of the ankle- brachial index in patients with coronary artery disease. Hypertension Research 2013;36: Lewandowski J, Siński M, Symonides B, Korecki J, Rogowski K, Judycki J, Sieczych A, Możeńska O, Gaciong Z. Beneficial influence of carvedilol on urologic indices in patients with hypertension and benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, crossover study. Urology. 2013;82(3): W ramach pracy klinicznej zajmuję się także diagnostyką ultrasonograficzną serca. Problem powikłań chemioterapii, w tym jej efekt kardiotoksyczny, jest oczywistym problemem praktyki codziennej. Ze względu na współpracę naszej Kliniki z ośrodkiem hematologicznym i onkologicznym, populacja chorych poddawanych chemioterapii jest bardzo często oceniana w naszej pracowni echokardiograficznej. Z tego wynika także zainteresowanie narastającym problemem kardiotoksyczności chemioterapii nowotworów. Włączyłem się do zespołu badaczy prowadzących prace nad kardiotoksycznością bortezomibu, leku stosowanego w terapii szpiczaka. Zainteresowanie problemem kardiotoksyczności chemioterapii było też powodem uczestnictwa w wieloośrodkowym programie ONCOECHO, w którym jestem głównym badaczem w naszym ośrodku. Nowis D, Maczewski M, Mackiewicz U, Kujawa M, Ratajska A, Wieckowski MR, Wilczyński GM, Malinowska M, Bil J, Salwa P, Bugajski M, Wójcik C, Siński M, Abramczyk P, Winiarska M, Dabrowska- Iwanicka A, Duszyński J, Jakóbisiak M, Golab J. Cardiotoxicity of the anticancer therapeutic agent bortezomib. Am J Pathol. 2010;176(6): Różewicz M, Maciejewski M, Szmit S, Wita K, Mizia- Stec K, Bodys A, Siński M, Braksator W, Zdziarska B, Gościniak P, Chlasta J, Płońska- Gościniak E. Powikłania sercowo- naczyniowe chemioterapii stosowanej w oddziale hematologicznym na przykładzie chłoniaka nieziarniczego. Kardiologia po Dyplomie. 2012;11(12): W okresie poprzedzającym pracę w Katedrze i Klinice Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii brałem udział w badaniach nad regulacją przepływu w mikrokrążeniu trzewnym i nerwowym na modelu zwierzęcym oraz mechanizmów presyjnego działania erytropoetyny. Badania te przeprowadzone były w Zakładzie Fizjologii Człowieka AM w 17

18 Warszawie. Cześć z zebranych przeze mnie w tym czasie wyników posłużyła do przygotowania rozprawy doktorskiej. Wyniki te również w późniejszym czasie zostały opublikowane w 6 pracach w czasopismach o zasięgu międzynarodowym: Przybylski J, Siński M, Koziak K, LisieckaA, Wiśniewski M, Gaciong Z. Erythropoietin- induced hypertension In the rat is not caused by increased haematocrit and endothelin blood level. Med Sci Res. 1996;24(6): Siński M, Przybylski J.The effect of stimulating carotid body chemoreceptors on gastric mucosal blood flow in the rat. Med Sci Res. 1996;24(3): Przybylski J, Skotnicka- Fedorowicz B, Lisiecka A, Siński M, Abramczyk P. The increased concentration of 2,3- diphosphoglycerate in red blood cells of spontaneously hypertensive rats. J Physiol Pharmacol. 1997;48(4): Stolarczyk A, Papierski K, Adamczyk G, Siński M, Sawionek L, Przybylski J. Functional studies on sciatic nerve blood flow in respect to its vascular supply and tonic neural activity. J Physiol Pharmacol. 2000;51(3): Siński M, Kowalczyk P, Stolarczyk A, Sawionek L, Przybylski J. Influence of the stimulation of carotid body chemoreceptors on the gastric mucosal blood flow in artificially ventilated and spontaneously breathing rats. J Physiol Pharmacol. 2002;53(3): Siński M, Kowalczyk P, Stolarczyk A, Sawionek Ł, Przybylski J. Influence of the stimulation of central chemoreceptors on the gastric mucosal blood flow in artificially ventilated and spontaneously breathing rats. J Physiol Pharmacol. 2003;54(4): VI. Członkostwo w Towarzystwach Naukowych / Recenzent w czasopismach naukowych A. Członkostwa: Polskie Towarzystwo Kardiologiczne Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego 18

19 Stowarzyszenie na rzecz Dobrej Praktyki Klinicznej członek zarządu European Society of Cardiology European Association of Cardiovascular Imaging B. Recenzent: Archives of Medical Science VII. Udział w projektach i grantach badawczych Udział w wieloośrodkowym projekcie niesponsorowanym, prowadzonym przez Sekcję Echokardiografii Polskiego Towarzystwa Echokardiograficznego ONCOECHO. Program aktualnie jest realizowany. Rola główny badacz w ośrodku. Udział w grancie finansowanym przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr N Tytuł: Badanie wpływu statyn na wychwyt glukozy przez komórki człowieka ( ). Rola wykonawca. Udział w grancie finansowanym przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr N Tytuł: Badanie wpływu związków hamujących syntezę cholesterolu na pobieranie glukozy przez komórki nowotworowe ( ). Rola wykonawca. Udział w Programie Operacyjnym Innowacyjna Gospodarka Tytuł :Poszukiwanie innowacyjnego leku śródbłonkowego w grupie pochodnych escyny ( ). Rola wykonawca. Udział w Programie NCBIR Badania nad nowatorskim zastosowaniem statyn w terapii chorób zapalnych i nowotworowych ( ). Rola wykonawca. Udział w grancie finansowanym przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr PO Tytuł: Wpływ leczenia inhibitorem reduktazy 3- hydroksy- 3 metyloglutarylo- koenzymu A (HMG- CoA) na aktywność współczulną u chorych z umiarkowana hiperocholesterolemią ( ). Rola wykonawca. Udział w programie RESPECT. Badanie RESPECT to akademicki projekt zainicjowany przez Uniwersytet w Kolonii i BAYER VITAL. Dotyczył efektów działania ceriwastatyny. 19

20 Udział w badaniu brały 4 kliniki z różnych uczelni w Polsce (z Krakowa, Katowic, Gdańska i Łodzi). Koordynatorem projektu była Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Akademii Medycznej w Warszawie, z ramienia której byłem odpowiedzialny za organizację badania i koordynację jego wykonania. Na niespotykaną dotychczas skalę przeprowadzono badanie kliniczne III fazy, włączając w nie ponad 1000 chorych. Byłem także kierownikiem zespołu monitorującego badanie. Przeprowadziłem pełne szkolenie lekarzy organizujących i nadzorujących badanie w ponad 100 ośrodkach w kraju. Badanie zostało zakończone przedwcześnie, w związku z wycofaniem leku z rynku. Należy jednak podkreślić, że projekt ten był także dużym wyzwaniem organizacyjnym. W dziedzinie organizacji badań naukowych zakończył się on niewątpliwie sukcesem. VIII. Inne formy działalności naukowej i dydaktycznej Poza działalnością typowo naukową, od 1997 roku jestem zaangażowany w badania stosowane (applied science) w dziedzinie badań klinicznych. Pracując w firmie typu CRO zdobyłem podstawową wiedzę dotyczącą prowadzenia i nadzorowania badań klinicznych leków, zgodnie z obowiązującymi zasadami. Wiedzę tą pogłębiałem, szczególnie w zakresie projektowania badań. Jestem autorem protokołów badań klinicznych leków na zlecenie firm innowacyjnych oraz pełnej dokumentacji badania. Powyższe doświadczenia, razem ze wspominanym już udziałem w projekcie RESPECT, dały mi gruntowną wiedzą dotyczącą problematyki badań klinicznych. Jestem także członkiem zarządu Stowarzyszenia na rzecz Dobrej Praktyki Klinicznej i w sposób aktywny działam na rzecz dydaktyki i legislacji badań klinicznych w Polsce. Moje dotychczasowe doświadczenie dotyczące badań klinicznych oraz w pracy dydaktycznej na uczelni sprawiły, że w 2008 roku wspólnie z prof. Zbigniewem Gaciongiem stworzyliśmy od podstaw program i struktury kierunku studiów podyplomowych na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym Metodologia Badań Klinicznych. W tamtych latach był to pomysł pionierski i nowatorskie przedsięwzięcie. Od 6 lat jestem kierownikiem naukowym programu i bezpośrednio odpowiadam za organizację tego kierunku studiów. W ramach pięciu edycji tego programu wykształciliśmy w tym zakresie ponad dwustu pięćdziesięciu wysokiej klasy specjalistów z całej Polski. 20