Postępowanie w profilaktyce i leczeniu powikłań w jamie ustnej po leczeniu onkologicznym.

Transkrypt

1 Postępowanie w profilaktyce i leczeniu powikłań w jamie ustnej po leczeniu onkologicznym. Wraz ze wzrostem wyleczalności nowotworów coraz większego znaczenia nabiera leczenie wspomagające, a powikłania po leczeniu przeciwnowotworowym stają się nie tylko istotnym problemem klinicznym, ale także ważnym polem badań naukowych. Leczenie powikłań wymaga bliskiej współpracy specjalistów z zakresu różnych dziedzin medycyny. Jama ustna jest miejscem znacznej liczby powikłań leczenia onkologicznego przy napromienianiu okolic głowy i szyi częstość powikłań w obrębie jamy ustnej sięga nawet 100%. Polska Grupa Specjalistów ds. Profilaktyki i Leczenia Powikłań w Jamie Ustnej, skupiająca ekspertów z dziedziny Radioterapii Onkologicznej, Onkologii Klinicznej, Medycyny Paliatywnej, Hematologii, Periodontologii, Chirurgii Szczękowej, Protetyki Stomatologicznej, opracowała rekomendacje dotyczące postępowania w profilaktyce i leczeniu powikłań w jamie ustnym po chemioterapii i napromienianiu na obszar głowy i szyi oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u osób dorosłych. Rekomendacje te powstały podstawie wyników opublikowanych randomizowanych badań klinicznych, istniejących na świecie zaleceń postępowania oraz doświadczeń własnych. 1. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jak i całego przewodu pokarmowego jest jednym z najczęściej występujących objawów niepożądanych leczenia przeciwnowotworowego. Pojawia się ono zarówno po napromienianiu jak i po leczeniu systemowym, czyli chemioterapii i przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych oraz leczeniu ukierunkowanym molekularnie. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej związane z radioterapią dotyczy jedynie tego obszaru, który ze względów topograficznych znajduje się w objętości napromienianej, natomiast zapalenie bony śluzowej po chemioterapii dotyczy jej w całym przewodzie pokarmowym. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej może mieć różne nasilenie od zaczerwienienia i obrzęku do głębokich owrzodzeń, sięgających warstwy podśluzowej. Od stopnia uszkodzenia błony śluzowej zależy natężenie dolegliwości bólowych, które w wielu przypadkach uniemożliwiają przyjmowanie pokarmów stałych i płynnych. Wiążące się z tym ryzyko niedożywienia i kacheksji wymusza niejednokrotnie założenie sondy dożołądkowej lub gastrostomii odżywczej (PEG) lub zastosowanie żywienia pozajelitowego. Ból związany z zapaleniem błony śluzowej ogranicza również komunikację tak werbalną jak pozawerbalną i ogólny komfort pacjenta, znacznie obniżając jakość życia chorych; ponadto pacjenci wiążą zapalenie błony śluzowej z depresją oraz zaburzeniami snu. Zapalenie błony śluzowej jest odczuwane jako najbardziej dokuczliwe powikłanie leczenia przeciwnowotworowego przez 38% chorych leczonych napromienianiem z powodu nowotworów głowy i szyi oraz 42% pacjentów, którzy poddani byli chemioterapii w wysokich dawkach przed przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych odsetki te są znacząco większe niż dla drugiego w kolejności powikłania, czyli nudności i wymiotów. Coraz większa liczba badań dowodzi także, że stopień nasilenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej koreluje z ogólną śmiertelnością oraz przeżyciem wolnym od wznowy. Zniszczenie bariery śluzówkowej u pacjentów szczególnie podatnych na infekcje ze względu na neutropenię zwiększa ryzyko bakteriemii i posocznicy, a także inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Między innymi z tego powodu nasilone zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest coraz częściej postrzegane jako powikłanie uniemożliwiające prowadzenie optymalnego leczenia przeciwnowotworowego wymusza bowiem przerwy w radioterapii, ograniczenie dawek cytostatyków i odroczenie podaży kolejnych cykli chemioterapii, negatywnie wpływając na wyniki leczenia.

2 2. Kserostomia Kserostomia, czyli suchość błon śluzowych jamy ustnej i gardła, jest powikłaniem związanym z dysfunkcją ślinianek, wywołaną napromienianiem narządów głowy i szyi lub leczeniem systemowym cytostatykami. Zaburzenia wydzielania śliny dodatkowo utrudniają połykanie, jak również nasilają ogólny dyskomfort odczuwany przez pacjenta przy zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej. Kserostomia zwiększa także ryzyko wystąpienia zmian próchniczych ze względu na zmniejszenie funkcji buforującej i odkażającej śliny, co powoduje wzrost kolonii bakterii szczepu Streptococcus pyogenes odpowiedzialnego w głównej mierze za powstawanie zmian próchniczych. 3. Zaburzenia smaku Zaburzenia smaku związane są ze stanem zapalnym kubków smakowych i dotyczą chorych leczonych zarówno napromienianiem jak i chemioterapią, przy czym są one bardziej nasilone u pacjentów poddanych radioterapii z objęciem rejonu jamy ustnej. Częściej dotyczą smaków gorzkich i kwaśnych, rzadziej słodkich i słonych. Ustępują zazwyczaj w czasie 4 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. 4. Problemy z uzębieniem choroba próchnicowa - wywołana zarówno pośrednio zmianą środowiska jamy ustnej m.in. przez spadek wydzielania śliny czy wymioty w trakcie chemioterapii, jak i bezpośrednim działaniem leków i promieni jonizujących. Promieniowanie jonizujące powoduje zmiany zwyrodnieniowe w miazdze zęba upośledzając jej funkcję, a także wtórne zmiany strukturalne w zębinie. Szkliwo staje się kruche i bardziej podatne na czynniki próchnicogenne, powstają ubytki szkliwa. U pacjentów po radioterapii obserwuje się tzw. próchnicę popromienną, o ostrym przebiegu. zapalenie dziąseł i przyzębia - powodujące ból, obrzęk i krwawienie, a w dalszym przebiegu rozchwianie zęba i obnażenie korzenia. zapalenie kości żuchwy i szczęki popromienna martwica kości (osteoradionekroza), wynikająca z hipowaskularyzacji, hipoksji i zmniejszenia liczby żywych komórek w tkance, jest najcięższym miejscowym powikłaniem radioterapii. Jej częstość szacuje się w zależności od źródła na 5-15%. Najczęstszą lokalizacją zmian są gałęzie i kąty żuchwy. Do wystąpienia radionekrozy dochodzi zazwyczaj w czasie od kilku miesięcy do 3 lat po zakończeniu radioterapii. W około 1/3 przypadków pojawia się spontanicznie, ale jej częstość znacznie zwiększają urazy jatrogenne, przede wszystkim zabiegi stomatologiczne. Wszyscy chorzy zakwalifikowani do napromieniania na rejon głowy i szyi lub chemoterapii i przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych przed rozpoczęciem leczenia powinni zostać skierowani na konsultację stomatologiczną. W ramach przygotowania stomatologicznego wskazane jest: 1. Wykonanie zdjęcia panoramicznego jamy ustnej (ortopantomogram), obrazującego nieprawidłowości kostne w obrębie szczęki i żuchwy. 2. Sanacja jamy ustnej, obejmująca leczenie zachowawcze, leczenie periodontologiczne oraz usunięcie złogów nazębnych (skaling), a także ekstrakcję wymagających tego zębów i usunięcie korzeni. Konieczne jest zszycie rany po ekstrakcji. 3. U chorych przed przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych bezwzględnie konieczne jest usunięcie wszystkich nieprawidłowo położonych trzecich zębów

3 trzonowych. 4. Przed przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych wskazane jest usuniecie wszystkich zębów leczonych endodontycznie. 5. W przypadku głębokich ubytków próchnicowych należy rozważyć leczenie endodontyczne lub ekstrakcję zęba. 6. U chorych zakwalifikowanych do zabiegów w rejonie zatoki szczękowej i wyrostka zębodołowego szczęki wraz z podniebieniem twardym konieczna jest konsultacja w celu przygotowania protezy natychmiastowej. 7. U chorych zakwalifikowanych do zabiegów chirurgicznych szczególny nacisk powinien być położony na leczenie zachowawcze, dla zachowania zębów w celu dalszego leczenia protetycznego szczególnie w żuchwie. 8. Konieczne jest zaprzestanie leczenia ortodontycznego i czasowe usunięcie stałych aparatów ortodontycznych. 1. Zalecenia ogólne 1.1 Podstawowa higiena jamy ustnej Należy podkreślić rolę ścisłej higieny jamy ustnej jako istotnego elementu leczenia przeciwnowotworowego. Jej celem jest ograniczenie wpływu flory jamy ustnej i zmniejszenie liczby zakażeń tkanek miękkich o potencjalnie systemowych powikłaniach; ma także zasadnicze znaczenie w zapobieganiu powikłaniom zębowym terapii, takim jak próchnica czy zapalenie dziąseł. Konieczna jest zatem właściwa edukacja pacjentów w zakresie zachowania higieny jamy ustnej. Podstawowe zalecenia obejmują: Szczotkowanie zębów 3x dziennie bardzo miękką szczoteczką z włosia nylonowego. Szczoteczka powinna być regularnie wymieniana. Wskazane jest także używanie nici dentystycznych. Regularne płukanie jamy ustnej obojętnymi płynami (5 x dziennie) np. solą fizjologiczną lub roztworem sody oczyszczonej - jedna łyżeczka rozpuszczona w ½ szklanki przegotowanej wody. Należy unikać gotowych płukanek do jamy ustnej na bazie alkoholu. Czyszczenie wodą z mydłem i dokładne płukanie ruchomych uzupełnień protetycznych po każdym posiłku. Podczas przerwy nocnej należy je przechowywać w suchym perforowanym pojemniku. 1.2 Zalecenia dietetyczne W trakcie leczenia onkologicznego zaleca się unikanie niektórych pokarmów: Pokarmy pikantne, kwaśne i gorące, a także owoce i soki owocowe mają działanie drażniące błonę śluzową. Twarde i szorstkie pokarmy bezpośrednio uszkadzają błonę śluzową. W niektórych wypadkach wskazane może być spożywanie pokarmów drobno pokrojonych lub papkowatych. Ze względu na zwiększone ryzyko próchnicy wskazane jest unikanie pokarmów zawierających cukry proste, również słodzonych napojów i soków, a także ograniczenie ich spożycia do czasu posiłków. Należy wyeliminować z diety napoje gazowane, utrudniające buforowanie kwaśnego ph w jamie ustnej w szczególności przy zaburzeniach wydzielania śliny. W trakcie leczenia obowiązuje bezwzględny zakaz spożywania alkoholu oraz palenia produktów tytoniowych, należy także ograniczyć spożycie napojów zawierających kofeinę. Substancje te nasilają zaburzenia wydzielania śliny.

4 Zaleca się stosowanie diety wysokobiałkowej i wysokoenergetycznej, także z użyciem preparatów przemysłowych. Należy także zwrócić uwagę na odpowiednie nawodnienie pacjenta, przy czym preferowana jest droga doustna. 2. Postępowanie w trakcie chemioterapii Częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów poddanych chemioterapii zależy od rodzaju i kombinacji leków oraz od zastosowanych dawek, a także w pewnym stopniu od choroby podstawowej. Do leków o największym ryzyku zapalenia błony śluzowej należą antymetabolity: metotreksat, 5-fluorouracyl, kapecytabina i tegafur (20-60% toksyczności w stopniu 3 lub 4 wg WHO w zależności od dawki). U pacjentów poddanych przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego częstość zapalenia błony śluzowej jamy ustnej w stopniu 3 lub 4 wg WHO sięga 75% w zależności od zastosowanego kondycjonowania. Najnowsze doniesienia wskazują także na toksyczności ze strony jamy ustnej leczenia celowanego, takiego jak inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory szlaku mtor (mammalian target of rapamycin) wstępnie dane świadczą o zmianach w jamie ustnej u 66% pacjentów otrzymujących deferolimus. 2.1 profilaktyka 1. Krioterapia miejscowa - ssanie skruszonych kostek lodu u pacjentów otrzymujących bolus z 5-fluorouracylu. 2. Zalecane jest stosowanie doustne kostek lodu u chorych otrzymujących bolus z 5- fluorouracylu na 5 minut przed podaniem cytostatyku, przez 30 minut. Randomizowane badania kliniczne wykazały skuteczność krioterapii w zmniejszeniu ryzyka wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, prawdopodobnie w mechanizmie miejscowej wazokonstrykcji. Wydłużenie czasu krioterapii powyżej 30 minut nie wiązało się ze zwiększeniem jej skuteczności. 3. Stosowanie doustnej krioterapii zalecane jest również u chorych otrzymujących wysokodawkową chemioterapię (w szczególności wysokodawkowy melfalan) i napromienianie całego ciała przed przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych. 4. Palifermina (rekombinowany czynnik wzrostu keratynocytów) - jest zalecana u chorych otrzymujących chemioterapię wysokodawkową i napromienianie całego ciała przed autologicznym przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych, podawana dożylnie w dawce 60µg/kg/dobę przez 3 dni przed kondycjonowaniem i przez 3 dni po przeszczepieniu. 5. Roztwór elektrolitowy Caphosol przesycony roztwór jonów wapniowych i fosforanowych do płukania jamy ustnej 4-6 x dziennie 6. Płukanie jamy ustnej preparatami złożonymi (patrz rozdział VI) 7. Probiotyki 2.2 leczenie W przypadku infekcji grzybiczej zaleca się zarówno miejscowe, jak i systemowe leczenie przeciwgrzybicze: miejscowo roztwory nystatyny stosowane do pędzlowania jamy ustnej oraz nakrapiane na dośluzówkową powierzchnię ruchomych uzupełnień protetycznych (również w przerwie nocnej) systemowo zaleca się stosowanie flukonazolu w dawce mg/dobę. Przy podejrzeniu infekcji bakteryjnej wskazana jest empiryczna antybiotykoterapia w zależności od lokalnej lekowrażliwości drobnoustrojów (np. klindamycyna, amoksycylina z kwasem klawulanowym) W przypadku podejrzenia infekcji wirusowej stosuje się leki przeciwwirusowe, np.

5 acyklovir 800 mg/dobę p.o. Leczenie dolegliwości bólowych Optymalna kontrola bólu jest jednym z najistotniejszych elementów leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Wymaga ona ścisłej współpracy z pacjentem i indywidualizacji dawek. Wskazane jest zarówno leczenie miejscowo znieczulające (patrz rozdział VI) jak i leczenie systemowe, zgodnie z tzw. drabiną WHO: - Niesterydowe leki przeciwzapalne, słabe opioidy (tramadol) oraz preparaty złożone (paracetamol z kodeiną, paracetamol z tramadolem) - Opioidy: morfina lub oksykodon podawane doustnie lub dożylnie (także w formie tzw. analgezji kontrolowanej przez pacjenta), jak również buprenorfina lub fentanyl w systemach transdermalnych. Probiotyki Substytuty śliny łagodzące suchość błon śluzowych 3. Postępowanie w trakcie radioterapii lub leczenia skojarzonego z chemioterapią Częstość występowania zapalenia błony śluzowej w stopniu 3 lub 4 wg WHO w trakcie wysokodawkowej radioterapii na obszar głowy i szyi sięga 85%, a mniej nasilone dolegliwości dotyczą wszystkich pacjentów. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej po radioterapii zazwyczaj rozwija się po podaniu dawki skumulowanej 15 Gy (po około 10 dniach), typowo osiąga szczyt nasilenia po dawce 30Gy i trwa tygodniami lub nawet miesiącami. 3.1 Profilaktyka Benzydamina - stosowana miejscowo jako płyn płukania jamy ustnej 4 x dziennie Benzydamina jest substancją o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym, miejscowo znieczulającym i antyseptycznym. Hamuje wydzielanie cytokin prozapalnych, w szczególności TNF-α. Wieloośrodkowe, randomizowane i kontrolowane badania wykazały jej skuteczność przy stosowaniu miejscowym w ograniczaniu częstości zapalenia jamy ustnej indukowanego napromienianiem. L-glutamina 3 x dziennie do picia Glutamina jest naturalnym aminokwasem o właściwościach regulujących liczne procesy wewnątrzkomórkowe, w tym warunkujące metabolizm komórkowy, utrzymanie integralności błony komórkowej, syntezę białek i macierzy pozakomórkowej. Istnieją pewne dane literaturowe świadczące o jej skuteczności w zapobieganiu rozwojowi zapalenia jamy ustnej przy radioterapii. przesycony roztwór jonów wapniowych i fosforanowych (Caphosol ) stosowany miejscowo do płukania jamy ustnej 4-6 x dziennie. Płukanie jamy ustnej preparatami złożonymi (patrz rozdział VI) Stosowanie leków rozrzedzających wydzielinę (patrz rozdział VI) Fluoryzacja 1x w tygodniu (patrz rozdział VI) Stosowanie substytutów śliny jako najistotniejszy czynnik zapobiegający zmianom w uzębieniu 3.2 Leczenie Benzydamina - stosowana miejscowo jako płyn płukania jamy ustnej 4 x dziennie

6 Wieloośrodkowe, randomizowane i kontrolowane badania wykazały jej skuteczność przy stosowaniu miejscowym w zmniejszaniu nasilenia zapalenia jamy ustnej, redukcji liczby i głębokości nadżerek oraz zmniejszeniu dolegliwości bólowych u pacjentów poddanych napromienianiu na obszar głowy i szyi. Przesycony roztwór jonów wapniowych i fosforanowych (Caphosol ) stosowany miejscowo do płukania jamy ustnej 6-10 x dziennie. W przypadku infekcji grzybiczej zaleca się zarówno miejscowe, jak i systemowe leczenie przeciwgrzybicze: - miejscowo - roztwory nystatyny stosowane do pędzlowania jamy ustnej oraz nakrapiane na dośluzówkową powierzchnię ruchomych uzupełnień protetycznych (również w przerwie nocnej) - systemowo zaleca się stosowanie flukonazolu w dawce mg/dobę. Przy podejrzeniu infekcji bakteryjnej wskazana jest empiryczna antybiotykoterapia w zależności od lokalnej lekowrażliwości drobnoustrojów (np. klindamycyna, amoksycylina z kwasem klawulanowym) W przypadku infekcji wirusowej należy rozważyć zastosowanie leków przeciwwirusowych, np. acyklovir 800 mg/dzień p.o. Optymalna kontrola bólu zarówno leczenie miejscowe (patrz rozdział VI), jak i leczenie systemowe zgodnie z zaleceniami WHO: - Niesterydowe leki przeciwzapalne, słabe opioidy (tramadol) oraz preparaty złożone (paracetamol z kodeiną, paracetamol z tramadolem) - Opioidy: morfina lub oksykodon podawane doustnie lub dożylnie (także w formie tzw. analgezji kontrolowanej przez pacjenta), jak również buprenorfina lub fentanyl w systemach transdermalnych. Łagodzenie objawów zapalenia błony śluzowej - siemię lniane z kwitem malwy do płukania i kąpieli jamy ustnej - mieszanka laryngologiczna do płukania jamy ustnej (patrz rozdział VI) - oleje (oliwa, olej liany) - do łagodzenia pieczenia błon śluzowych 1. Po wygojeniu ostrego odczynu popromiennego wskazana konsultacja stomatologiczna, w celu: oceny stanu uzębienia oceny stanu przyzębia oceny stanu błony śluzowej jamy ustnej motywacji i instruktażu higieny jamy ustnej - codzienne stosowanie miękkich i super miękkich szczotek do zębów i past do mycia zębów o wysokiej zawartości fluoru (np.:duraphat 5000), szczotkowanie po każdym posiłku przez 3 minuty planowania i wykonania ewentualnych zabiegów w zakresie stomatologii zachowawczej takich jak: fluoryzacja 1 x tygodniu (pomimo danych świadczących o ograniczonej skuteczności) leczenie ubytków próchnicowych 2. Konieczne zabiegi z zakresu chirurgii stomatologicznej: Po radioterapii w rejonie głowy i szyi z lub bez chemioterapii mogą być planowane co najmniej 6 miesięcy po zakończonym leczeniu. Konieczna jest osłona antybiotykowa przez min. dwa tygodnie, tj. jeden tydzień przed i jeden tydzień po zabiegu U chorych leczonych systemowo (chemioterapia lub leczenie celowane) zabiegi za zakresu

7 chirurgii stomatologicznej mogą być wykonywane w każdym momencie U pacjentów po rekonstrukcjach po upływie co najmniej 6 miesięcy należy rozważyć konieczne korekcje przeniesionych płatów, a po upływie co najmniej 12 miesięcy do rozważenia leczenie implantoprotetyczne. 3. Leczenie protetyczne Pacjent z ubytkami pooperacyjnymi po usunięciu nowotworu w rejonie głowy i szyi powinien być skierowany na konsultację i leczenie protetyczne. U pacjentów po resekcjach szczęki i leczeniu protetycznym w trybie natychmiastowym konieczna jest ścisła kontrola i korekcje w bezpośrednim okresie pooperacyjnym nawet przed rozpoczęciem leczenie onkologicznego 4. U pacjentów poddanych leczeniu chemioterapią w wysokich dawkach oraz radioterapii na obszar głowy i szyi konieczna stała opieka stomatologiczna co 3 miesiące do końca życia. Biorąc po uwagę różnorodność zarówno gotowych preparatów będących na rynku jak i mieszanek recepturowych oraz brak dostępnych danych literaturowych dotyczących ich skuteczności, na podstawie własnych wieloletnich doświadczeń klinicznych Polska Grupa Specjalistów ds. Profilaktyki i Leczenia Powikłań w Jamie Ustnej rekomenduje stosowanie następujących preparatów: 1. Preparaty złożone do płukania jamy ustnej Alpha implant med. specjalistyczny płyn do płukania jamy ustnej mieszanka laryngologiczna Rp. Vit A 20,0 Vit E 20,0 Menthe 0,01 Glicerini ad 400,0 Mf. Solutio S. 1 łyżka stołowa na ½ szklanki letniej, przegotowanej wody 2. Leki miejscowo znieczulające zawiesina z anestezyną Rp. Anestesini 1,0 Nystatyni 500,0 j.m. Vit A liq qs Vit E liq qs Gliceryni ad 30,0 Mf. Zawiesina S. Do pędzlowania jamy ustnej 4 x dziennie zawiesina z paracetamolu 2 tabletki paracetamolu rozpuszczone w 1 łyżce wody, do pędzlowania jamy ustnej. lignokaina - 2% żel do smarowania powierzchnia dziąseł i języka morfina - roztwór 0,2% do płukania jamy ustnej 3. Leki rozrzedzające wydzielinę ACC mg w dawce zwiększającej się do 600 mg /dobę Flegamina - 2 x dziennie jedna łyżka stołowa lub tabletka do godz. 18-nastej

8 Mucosolvan - 2 x dziennie jedna łyżka stołowa lub tabletka do godz. 18-nastej 4. Fluoryzacja 1x w tygodniu Elmex gel stosować na powierzchnię zębów raz na tydzień Borowski B, Benhamou E, Pico JL,et al.prevention of oral mucositis in patientstreated with highdose chemotherapy and bone-marrow transplantation: a randomized controlled trial comparing two protocols of dental care. Eur J Cancer B Oral Oncol 1994;30:93 7. Djuric M, Hillier-Kolarov V, Belic A, et al. Mucositis prevention by improved dental care in acute leukemia patients. Support Care Cancer 2006;14: Dodd MJ, Miaskowski C, Shiba GH, et al. Risk factors for chemotherapy- induced oral mucositis: dental appliances, oral hygiene, previous oral lesions, and history of smoking. Cancer Invest 1999;17: Eilers J, Million R. Clinical update: prevention and management of oral mucositis in patients with cancer. Semin Oncol Nurs Nov;27(4):e1-16. Judith E. Raber-Durlacher, Inger von Bultzingslowen, et al. Study Group of MASCC/ISOO. Systemic review of cytokines and growth factors for management of oral mucositis in cancer patients. Supportive Cancer Care (2013) 21: Kazemian A, Kamian S, Aghili M, et al. Benzydamine for prophylaxis of radiation-induced oral mucositis in head and neck cancers: a dou ble-blind placebo-controlled randomized clinical trial. Eur J Cancer Care (Engl) 2009;18: Nicolatou-Galitis O, Sarri T, Bowen J, et al. Systematic review of anti-inflammatory agents for the management of oral mucositis in cancer patients. Support Care Cancer May 24. [Epub ahead of print] Papas AS, Clark RE, Martuscelli G, et al. A prospective, randomized trial for the prevention of mucositis in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant Apr;31(8): Peterson DE, Bensadoun RJ, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO clinical recommendations. Ann Oncol May;20 Suppl 4: Peterson DE, Ohrn K, Bowen J, et al. Systematic review of oral cryotherapy for management of oral mucositis caused by cancer therapy. Support Care Cancer Jan;21(1): Raber-Durlacher JE, Elad S, Barasch A. Oral mucositis. Oral Oncol Jun;46(6): Rachel J. Gibson et al. Mucositis study Group of the MASCC/ISOO. Systemic review of new agents for the management of gastrointestinal mucositis in cancer patients. Support Care Cancer(2013) 21: Rajesh V. Lalla, B.D.S. Management of Oral Mucositis in Patients with Cancer. Dent Clin North Am January ; 52(1): 61. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer May 1;100(9 Suppl): Saunders DP, Epstein JB, Elad S et al. Systematic review of antimicrobials, mucosal coating agents, anesthetics, and analgesics for the management of oral mucositis in cancer patients. Support Care Cancer 2013,Jul 6. [Epub ahead of print]

9 Sonis ST, Elting LS, Keefe D, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer May 1;100(9 Suppl): Stone R, Potting CM, Clare S, et al. Management of oral mucositis at European transplantation centres. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 1:S3-9. Vera-Llonch M, Oster G, Hagiwara M, et al. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma. Cancer Jan 15; (2): Yarom N, Ariyawardana A, Hovan A,et al. Systematic review of natural agents for the management of oral mucositis in cancer patients. Support Care Cancer Jun 14. [Epub ahead of print]