ANALIZA KLINICZNA (AK) PRZEGLĄD SYSTEMATYCZNY BADAŃ.

Transkrypt

1 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego ANALIZA KLINICZNA (AK) PRZEGLĄD SYSTEMATYCZNY BADAŃ.

2 LISTA OSÓB ZAANGAŻOWANYCH W OPRACOWANIE ANALIZY KLINICZNEJ Analizę kliniczną opracowało (nazwa firmy, dane kontaktowe) Centrum HTA Sp. z o.o. Spółka komandytowa Os. Mozarta 1/29, Kraków centrumhta@centrumhta.com telefon: Imię i nazwisko (inicjały) Stanowisko Wkład pracy Autorzy analizy klinicznej Analiza kliniczna została wykonana na zlecenie i sfinansowana przez (nazwa firmy, dane kontaktowe) Novartis Poland Sp. z o. o. ul. Marynarska Warszawa Konflikt interesów Autorzy nie zgłosili konfliktu interesów. 2

3 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. SPIS TREŚCI INDEKS AKRONIMÓW WYKORZYSTANYCH W RAMACH ANALIZY KLINICZNEJ... 5 ZDEFINIOWANIE NIEKTÓRYCH OKREŚLEŃ UŻYTYCH W ANALIZIE KLINICZNEJ NA PODSTAWIE ROZPORZĄDZENIA MINISTRA ZDROWIA Z DNIA 2 KWIETNIA 2012 ROKU... 7 STRESZCZENIE CEL PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) METODY PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) SPOSÓB PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) METODY WYSZUKIWANIA OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH METODY WYSZUKIWANIA PIERWOTNYCH BADAŃ KLINICZNYCH KRYTERIA WŁĄCZENIA BADAŃ W RAMACH PRZEGLĄDU SYSTEMATYCZNEGO OCENA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA SELEKCJA INFORMACJI METODY OCENY WIARYGODNOŚCI BADAŃ KLINICZNYCH METODY EKSTRAKCJI DANYCH DO ANALIZY KLINICZNEJ SYNTEZA DANYCH ANALIZA PROBLEMU DECYZYJNEGO NA PODSTAWIE SCHEMATU PICO PRZEGLĄD MEDYCZNYCH BAZ DANYCH WSTĘP WYNIKI PRZEGLĄDU MEDYCZNYCH BAZ DANYCH ANALIZA EFEKTYWNOŚCI KLINICZNEJ EWEROLIMUSU (PRODUKT LECZNICZY VOTUBIA, TABLETKI) W LECZENIU PACJENTÓW Z GWIAŹDZIAKIEM PODWYŚCIÓŁKOWYM OLBRZYMIOKOMÓRKOWYM (ANG. SEGA) W PRZEBIEGU STWARDNIENIA GUZOWATEGO (ANG. TSC), KTÓRZY WYMAGAJĄ LECZENIA, ALE NIE KWALIFIKUJĄ SIĘ DO LECZENIA OPERACYJNEGO ANALIZA EFEKTYWNOŚCI KLINICZNEJ EWEROLIMUSU W LECZENIU PACJENTÓW Z GWIAŹDZIAKIEM PODWYŚCIÓŁKOWYM OLBRZYMIOKOMÓRKOWYM (ANG. SEGA) W PRZEBIEGU STWARDNIENIA GUZOWATEGO (ANG. TSC), KTÓRZY WYMAGAJĄ LECZENIA, ALE NIE KWALIFIKUJĄ SIĘ DO LECZENIA OPERACYJNEGO W PORÓWNANIU DO PLACEBO ANALIZA SKUTECZNOŚCI KLINICZNEJ EWEROLIMUSU W LECZENIU PACJENTÓW Z GWIAŹDZIAKIEM PODWYŚCIÓŁKOWYM OLBRZYMIOKOMÓRKOWYM (ANG. SEGA) W PRZEBIEGU STWARDNIENIA GUZOWATEGO (ANG. TSC), KTÓRZY WYMAGAJĄ LECZENIA, ALE NIE KWALIFIKUJĄ SIĘ DO LECZENIA OPERACYJNEGO W PORÓWNANIU DO PLACEBO ANALIZA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA EWEROLIMUSU W LECZENIU PACJENTÓW Z GWIAŹDZIAKIEM PODWYŚCIÓŁKOWYM OLBRZYMIOKOMÓRKOWYM (ANG. SEGA) W PRZEBIEGU STWARDNIENIA GUZOWATEGO (ANG. TSC), KTÓRZY WYMAGAJĄ LECZENIA, ALE NIE KWALIFIKUJĄ SIĘ DO LECZENIA OPERACYJNEGO W PORÓWNANIU DO PLACEBO ANALIZA EFEKTYWNOŚCI KLINICZNEJ EWEROLIMUSU W LECZENIU PACJENTÓW Z GWIAŹDZIAKIEM PODWYŚCIÓŁKOWYM OLBRZYMIOKOMÓRKOWYM (ANG. SEGA) W PRZEBIEGU STWARDNIENIA GUZOWATEGO (ANG. TSC) [BADANIE REJESTRACYJNE BEZ GRUPY KONTROLNEJ] ANALIZA SKUTECZNOŚCI KLINICZNEJ EWEROLIMUSU W LECZENIU PACJENTÓW Z GWIAŹDZIAKIEM PODWYŚCIÓŁKOWYM OLBRZYMIOKOMÓRKOWYM (ANG. SEGA) W PRZEBIEGU STWARDNIENIA GUZOWATEGO (ANG. TSC) [BADANIE REJESTRACYJNE BEZ GRUPY KONTROLNEJ]

4 Spis treści ANALIZA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA EWEROLIMUSU W LECZENIU PACJENTÓW Z GWIAŹDZIAKIEM PODWYŚCIÓŁKOWYM OLBRZYMIOKOMÓRKOWYM (ANG. SEGA) W PRZEBIEGU STWARDNIENIA GUZOWATEGO (ANG. TSC) [BADANIE REJESTRACYJNE BEZ GRUPY KONTROLNEJ] BADANIA O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI WSTĘP DO OMÓWIENIA BADAŃ O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI PODSUMOWANIE WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z BADAŃ O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI DODATKOWA OCENA PROFILU BEZPIECZEŃSTWA DANE Z CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO I RAPORTÓW O DZIAŁANIACH NIEPOŻĄDANYCH INNE ŹRÓDŁA DANYCH DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA PODSUMOWANIE DODATKOWEJ OCENY PROFILU BEZPIECZEŃSTWA EWEROLIMUSU STOSOWANEGO W POPULACJI PACJENTÓW ZE STWARDNIENIEM GUZOWATYM OPRACOWANIA (BADANIA) WTÓRNE WSTĘP DO OMÓWIENIA OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH PODSUMOWANIE WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH DYSKUSJA OGRANICZENIA ANALIZY KLINICZNEJ WNIOSKI KOŃCOWE BIBLIOGRAFIA SPIS TABEL, SCHEMATÓW ANEKS PRZEGLĄD MEDYCZNYCH BAZ DANYCH TABELARYCZNE ZESTAWIENIE PUBLIKACJI WYKLUCZONYCH Z ANALIZY KLINICZNEJ CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO CHARAKTERYSTYKI BADAŃ KLINICZNYCH WŁĄCZONYCH DO ANALIZY KLINICZNEJ (ANG. CRITICAL APPRISAL) ORAZ CHARAKTERYSTYKI WYJŚCIOWE POPULACJI PACJENTÓW BIORĄCYCH UDZIAŁ W TYCH BADANIACH BADANIA NIEOPUBLIKOWANE ANALIZA WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z BADAŃ O NIŻSZEJ WIARYGODNOŚCI ANALIZA WYNIKÓW I WNIOSKÓW Z OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH OCENA WŁĄCZONYCH BADAŃ KLINICZNYCH (RCT) W SKALI JADAD OCENA WŁĄCZONYCH BADAŃ KLINICZNYCH (NON-RCT) W SKALI NOS OPIS SKALI/ KWESTIONARIUSZY WYKORZYSTANYCH W BADANIACH UWZGLĘDNIONYCH W ANALIZIE KLINICZNEJ ANALIZA WYNIKÓW W SKALI GRADE TABELE POMOCNICZE

5 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. INDEKS AKRONIMÓW WYKORZYSTANYCH W RAMACH ANALIZY KLINICZNEJ Akronim ACS AERS AHRQ ALT AOTM APD ASCO AST Bd. ChPL CI CRD CTCEA EBM EEG EMA EMTREE EPAR ESMO EXIST-1 EXIST-2 FAS FDA FLAIR FSH GRADE Rozwinięcie skrótu, interpretacja (pełna nazwa) ang. American Cancer Society; Amerykańskie Towarzystwo ds. Walki z Rakiem ang. Adverse Event Reporting System; System zgłaszania działań niepożądanych ang. Agency for Healthcare Research and Quality; Amerykańska Agencja Badawcza Aminotransferaza alaninowa Agencja Oceny Technologii Medycznych Analiza problemu decyzyjnego ang. American Society of Cancer Oncology; Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej Transaminaza asparaginianowa Brak danych Charakterystyka Produktu Leczniczego ang. Confidence Interval; Przedział ufności ang. Centre for Reviews and Dissemination; Brytyjska instytucja zajmująca się Oceną Technologii Medycznych ang. Common Criteria for Adverse Events; Klasyfikacja nasilenia działań niepożądanych ang. Evidence Based Medicine; Medycyna oparta na dowodach naukowych Elektroencefalogram ang. European Medicines Agency; Europejska Agencja ds. Leków ang. Elsevier s Life Science Thesaurus; Język haseł przedmiotowych z zakresu medycyny i nauk pokrewnych ang. European Public Assessment Report; Europejskie publiczne sprawozdanie oceniające ang. European Society for Medical Oncology; Europejskie Towarzystwo Medycyny Onkologicznej Akronim badania, w którym ewerolimus porównywano z placebo w randomizowanej, podwójnie zamaskowanej próbie klinicznej przeprowadzonej w populacji pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego Akronim badania dotyczącego zastosowaniu ewerolimusu w porównaniu z placebo u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki lub sporadyczną limfangioleiomiomatozą i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki ang. Full Analysis Set; Populacja w badaniu o akronimie EXIST-1, definiowana jako wszyscy zrandomizowani do badania pacjenci ang. Food and Drug Administration; Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków ang. Fluid Attenuated Inversion Recovery; Technika rezonansu magnetycznego z impulsem inwersji obliczonej na supresję sygnału z płynu ang. Follicle-Stimulating Hormone; Hormon folikulotropowy ang. The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; System oceny jakości danych i klasyfikacji siły zaleceń badań klinicznych 5

6 Indeks akronimów wykorzystanych w ramach opracowania HIV HR HTA INAHTA IQWIG ITT L3/L4 LAM LH LOCF MEDLINE MeSH mg ml MRI mtor N n NCI NFZ NICE NIHR NNH NNT NOS p Peto OR ang. Human Immunodeficiency Virus; Ludzki wirus niedoboru odporności ang. Hazard Ratio; Hazard względny ang. Health Technology Assessment; Ocena Technologii Medycznych ang. International Network of Agencies for Health Technology Assessment; Międzynarodowe Stowarzyszenie Agencji Oceny Technologii Medycznych niem. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; Niemiecka Agencja Oceny Technologii Medycznych ang. Intention To Treat; Analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem Trzeci/czwarty odcinek lędźwiowej części kręgosłupa ang. Lymphangioleiomyomatosis; Naczyniakowatośc limfatyczna (limfangioleiomiomatoza) rzadka choroba śródmiąższowa płuc ang. Luteinizing Hormone; Hormon lutenizujący ang. Last-Observation-Carried-Forward; Metoda polegająca na ekstrapolacji ostatniej obserwacji ang. Medical Literature Analysis and Retrieval System Online; Baza bibliograficzna z dziedziny medycyny i nauk pokrewnych ang. Medical Subject Reading; Język haseł przedmiotowych z zakresu medycyny i nauk pokrewnych Miligram Mililitr ang. Magnetic Resonance Imaging; Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ang. Mammalian Target of Rapamycin; Ssaczy cel rapamycyny - kinaza białkowa treoninowo-serynowa Liczebność grupy badanej/kontrolnej w badaniu klinicznym Liczba pacjentów, u których wystąpił analizowany punkt końcowy ang. National Cancer Institute; Dział amerykańskiej rządowej agencji National Institutes of Health, zajmujący się tematyką onkologiczną Narodowy Fundusz Zdrowia ang. National Institute for Health and Clinical Excellence; Brytyjska Agencja zajmująca sie oceną kliniczną i farmakoekonomiczną technologii medycznych ang. National Institute for Health Research; Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem ang. Number Needed to Harm; Liczba pacjentów, u których stosowanie danej technologii medycznej (technologii wnioskowanej) zamiast komparatora (technologii opcjonalnej refundowanej lub nierefundowanej) spowoduje pojawienie się jednego dodatkowego niekorzystnego efektu w określonym czasie ang. Number Needed to Treat; Liczba, która określa, ile osób musi zostać poddanych danej terapii, aby zapobiec wystąpieniu jednego niekorzystnego wyniku klinicznego lub uzyskać efekt pozytywny, w określonym czasie ang. Newcastle - Ottawa Quality Assessment Scale; Skala oceny nierandomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną Wartość p (współczynnik istotności statystycznej); miara prawdopodobieństwa popełnienia błędu I rodzaju (błąd alfa) ang. Peto Odds Ratio; Iloraz szans obliczany metodą Peto 6

7 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. PICO PICOS PPS PRISMA QoL QOLCE RB RCT RR SBU SD SEGA SEN TS Alliance TSC TSC1 TSC2 URPL WHO ang. Population, Intervention, Comparison, Outcome; Populacja, interwencja (technologia wnioskowana), komparator (technologia opcjonalna), wyniki zdrowotne ang. Population, Intervention, Comparator, Outcome, Study; Populacja, interwencja (technologia wnioskowana), komparator (technologia opcjonalna), wyniki zdrowotne, badanie ang. Per-Protocol Set; Populacja definiowana w badaniu EXIST-1 jako wszyscy chorzy z populacji FAS, u których nie wystąpiły poważne zaburzenia protokołu leczenia, u których możliwe było dokonanie oceny w zakresie skuteczności, i którzy ukończyli minimalny wymagany okres leczenia (definiowany jako przyjmowanie przydzielonego leczenia przez 50% dni podczas pierwszych 12 tygodni trwania badania) ang. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses; Preferowany sposób raportowania wyników przeglądów systematycznych ang. Quality of Life; Jakość życia ang. Health-Related Quality of Life in Childhood Epilepsy; Kwestionariusz jakości życia w padaczce dziecięcej ang. Relative Benefit; Korzyść względna ang. Randomized Clinical Trial; Randomizowane badanie kliniczne ang. Relative Risk; Ryzyko względne ang. Swedish Council on Technology Assessment in Health Care; Szwedzka Rada ds. Oceny Technologii Medycznych w Służbie Zdrowia ang. Standard Deviation; Odchylenie standardowe ang. Subependymal Giant Cell Astrocytoma; Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy ang. Subependymal Nodules; Podwyściółkowe guzki okołokomorowe ang. Tuberous Sclerosis Alliance; Amerykańskie Stowarzyszenie Chorych na Stwardnienie Guzowate ang. Tuberous Sclerosis Complex; Stwardnienie guzowate ang. Tuberous Sclerosis Protein 1; Gen kodujący białko człowieka - hamartynę ang. Tuberous Sclerosis Protein 2; Gen kodujący białko człowieka - tuberynę Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych ang. World Health Organization; Światowa Organizacja Zdrowia ZDEFINIOWANIE NIEKTÓRYCH OKREŚLEŃ UŻYTYCH W ANALIZIE KLINICZNEJ NA PODSTAWIE ROZPORZĄDZENIA MINISTRA ZDROWIA Z DNIA 2 KWIETNIA 2012 ROKU Pojęcie Definicja na podstawie Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 roku [150] Porównanie Refundowana technologia opcjonalna Technologia Przedstawienie badań, których przedmiotem jest wykazanie lub opis różnic pomiędzy technologią wnioskowaną a technologią opcjonalną, a w przypadku braku takich badań przedstawienie odrębnych badań odnoszących się do technologii wnioskowanej oraz technologii opcjonalnej lub naturalnego przebiegu choroby. Technologia opcjonalna finansowana ze środków publicznych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, zgodnie ze stanem faktycznym w dniu złożenia wniosku. Technologia medyczna w rozumieniu art. 5 pkt. 42a ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 roku o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027, z późn. zm.2) lub środek spożywczy specjalnego przeznaczenia żywieniowego lub wyrób medyczny w rozumieniu art. 2 pkt. 21 i 28 ustawy. 7

8 Indeks akronimów wykorzystanych w ramach opracowania Pojęcie Definicja na podstawie Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 roku [150] Technologia opcjonalna Procedura medyczna w rozumieniu art. 5 pkt. 42 ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 roku o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych możliwą do zastosowania w danym stanie klinicznym, we wnioskowanym wskazaniu, dostępną na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, zgodnie ze stanem faktycznym w dniu złożenia wniosku. 8

9 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. STRESZCZENIE Cel analizy klinicznej: ocena efektów klinicznych (skuteczności klinicznej i profilu bezpieczeństwa) stosowania produktu leczniczego Votubia (ewerolimus, tabletki) w porównaniu do braku leczenia przyczynowego/ podania placebo w terapii pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego (zgodnie ze wskazaniem rejestracyjnym [67] oraz przy uwzględnieniu kryteriów włączenia i wykluczenia z proponowanego przez Wnioskodawcę programu lekowego NFZ [188]). Metody: analizę przygotowano z wykorzystaniem kryteriów oceny wiarygodności publikacji naukowych oraz na podstawie wytycznych, dotyczących przeprowadzania klinicznej oceny technologii medycznych według Agencji Oceny Technologii Medycznych [148], jak również w oparciu o wytyczne opracowane przez Cochrane Collaboration - Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, wersja z marca 2011 roku [149] oraz Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 roku [150], analizę przeprowadzono w oparciu o randomizowane oraz nierandomizowane (bez grupy kontrolnej) badania kliniczne oceniające skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa analizowanych opcji terapeutycznych oraz badania o niższej wiarygodności, przeszukano najważniejsze źródła informacji medycznej (w tym MEDLINE dostęp przez PubMed, EMBASE, Cochrane, CRD oraz inne), wiarygodność badań klinicznych, spełniających kryteria włączenia do analizy została określona na podstawie skali Jadad (randomizowane badania kliniczne) [184], a siłę dowodów naukowych oceniono za pomocą skali GRADE [185]-[187], na wszystkich etapach selekcja odnalezionych publikacji była dokonywana przez co najmniej dwóch analityków, pracujących w sposób niezależny, przy opracowaniu wyników korzystano z następujących narzędzi analitycznych: MS Excel 2007 oraz pakietu statystycznego StatsDirect. Badania włączone do analizy klinicznej: W wyniku przeprowadzonego przeglądu medycznych baz danych zidentyfikowano i omówiono: 1 randomizowane, podwójnie zamaskowane badanie kliniczne bezpośrednio porównujące ewerolimus z placebo w terapii pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego badanie o akronimie EXIST-1 [1]-[23], 1 nierandomizowane badanie kliniczne bez grupy kontrolnej oceniające zastosowanie ewerolimusu w terapii pacjentów w wieku 3 lat i starszych z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC) badanie rejestracyjne bez grupy kontrolnej [24]-[49], 13 badań klinicznych o niższej wiarygodności - opisy przypadków/serii przypadków dotyczących stosowania ewerolimusu w analizowanej populacji [50], [51], [52], [53]-[54], [55]-[56], [57]-[58], [59]-[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66] oraz opis dwóch przypadków odnalezionych w dokumencie dostarczonym przez Zamawiającego [47], referencje dotyczące dodatkowej oceny bezpieczeństwa: ChPL [67], EPAR [68], raporty FDA [69]-[71], [72], [73], [74], Raporty Health Canada [75], [76] oraz inne dowody naukowe [77], [78], [79], [80], opracowania (badania) wtórne: 3 przeglądy systematyczne [81], [82], [83] oraz 2 raporty HTA [84], [85]. Wyniki: 9

10 Streszczenie Ewerolimus vs placebo W wyniku przeprowadzonego przeglądu medycznych baz danych zidentyfikowano 1 opublikowane, randomizowane badanie kliniczne (badanie o akronimie EXIST-1) opisane w referencjach [1]-[23], na podstawie którego porównano bezpośrednio zastosowanie ewerolimusu względem placebo w terapii pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego (zgodnie ze wskazaniem rejestracyjnym [67] oraz przy uwzględnieniu kryteriów włączenia i wykluczenia z proponowanego przez Wnioskodawcę programu lekowego NFZ [188]). Przedstawiono wyniki z fazy głównej badania podwójnie zamaskowanej oraz fazy otwartej, do której mogli przejść pacjenci z grupy placebo, u których wystąpiła udokumentowana progresja choroby. Dodatkowo założono również, że w przypadku wykazania przewagi ewerolimusu nad placebo zostanie uruchomiona dodatkowa, przedłużona faza badania; na chwilę obecną brak jednak dostępu do wyników z tej fazy [1]-[2]. Wyniki podane w referencjach [1]-[4] odnoszą się do okresu ekspozycji, którego mediana w grupie badanej wyniosła 41,9 tygodni, a w grupie kontrolnej 36,1 tygodni (mediana okresu obserwacji to 9,7 miesięcy 42 tygodnie). W referencjach dotyczących subpopulacji pacjentów poniżej 3 roku życia przedstawiono wyniki dla okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 35 miesięcy (zakres: miesięcy) [23], 36 miesięcy [22] oraz 19 miesięcy (średnia) [21]. W zakresie profilu bezpieczeństwa przedstawiono również wyniki dla okresu obserwacji, który zakończył się w lipcu 2011 roku i dla którego mediana okresu leczenia w grupie ewerolimusu wyniosła 52 tygodnie, a w grupie placebo 47 tygodni [17]. Początkowa zastosowana dawka leku 4,5 mg/m 2 na dobę, dostosowywana do osiągnięcia stężenia leku we krwi w zakresie 5-15 ng/ml była zgodna z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego Votubia (początkowa dawka ewerolimusu zależna od powierzchni ciała pacjenta wynosi od 2,5 do 7,5 mg/m 2 na dobę) [67]. Przeprowadzona analiza w zakresie skuteczności klinicznej wykazała, że podanie ewerolimusu w porównaniu do placebo wiąże się z: istotnie statystycznie (p<0,05) większym prawdopodobieństwem wystąpienia: odpowiedzi na leczenie dotyczącej zmniejszenia objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego w populacji ogólnej (populacja FAS i PPA), jak również w następujących subpopulacjach pacjentów: z mutacją TSC2, bez mutacji w obrębie TSC, niestosujących leków przeciwpadaczkowych, w populacji mężczyzn (wynik uzyskany przez Autorów niniejszego opracowania), kobiet, w populacji pacjentów w przedziale wiekowym 3-18 lat oraz 18 lat (według danych z referencji [19]); zmniejszenia objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego; zmniejszenia objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego o 50%, 30% oraz powyżej 0% po 12, 24 i 48 tygodniach; częściowej oraz ogólnej odpowiedzi na leczenie dotyczącej zmian skórnych związanych ze stwardnieniem guzowatym, ogólnej odpowiedzi na leczenie dotyczącej zmian skórnych w subpopulacji pacjentów w przedziale wiekowym 3-18 lat oraz 18 lat; ogólnej odpowiedzi na leczenie dotyczącej zmian w zakresie naczyniakomięśniakotłuszczaków związanych ze stwardnieniem guzowatym; odsetka pacjentów kontynuujących leczenie (w momencie zakończenia okresu obserwacji wynoszącego 9,7 miesiąca) [1]- [23], istotną statystycznie (p<0,05) przewagą ewerolimusu nad placebo w zakresie: zmniejszenia objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego w 12 i 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii oraz zmniejszenia objętości podwyściółkowych guzków okołokomorowych w odniesieniu do wartości początkowej w 12, 24 i 48 tygodni od rozpoczęcia leczenia [1]-[23], istotnie statystycznie (p<0,05) mniejszym ryzykiem (mierzonym odsetkiem pacjentów u których raportowano analizowany punkt końcowy) wystąpienia: stabilizacji choroby; choroby postępującej (w ocenie centralnego komitetu), progresji gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego; zwiększenia objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego o 0% oraz 10% po 12, 24 i 48 tygodniach i 25% po 12 i 24 tygodniach; stabilizacji w zakresie zmian skórnych związanych ze stwardnieniem guzowatym; stabilizacji oraz progresji w zakresie naczyniakomięśniakotłuszczaków związanych ze stwardnieniem guzowatym; rezygnacji z udziału w badaniu z powodu wystąpienia progresji choroby oraz w fazie podwójnie zamaskowanej [1]-[23], 10

11 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. porównywalnym (p>0,05) prawdopodobieństwem (mierzonym odsetkiem pacjentów u których raportowano analizowany punkt końcowy) wystąpienia: odpowiedzi na leczenie dotyczącej zmian objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego w subpopulacji pacjentów z mutacją TSC1, stosujących leki przeciwpadaczkowe, w subpopulacji mężczyzn (wynik uzyskany przez Autorów publikacji referencyjnych [1], [2]), chorych w wieku < 3 lat oraz 18 lat (należy podkreślić, iż w powyższych subpopulacjach liczebności poszczególnych grup były bardzo niskie od kliku do kilkunastu pacjentów na grupę, co najprawdopodobniej wpłynęło na brak uzyskania istotności statystycznej pomiędzy grupami); wskaźnika kontroli choroby (dotyczącego zmian: objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego, nasilenia zmian skórnych związanych ze stwardnieniem guzowatym oraz zmian w zakresie naczyniakomięśniakotłuszczaków związanych ze stwardnieniem guzowatym) [1]-[23], porównywalnym ryzykiem (p>0,05) wystąpienia: pogorszenia w zakresie gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego oraz porównywalnym odsetkiem pacjentów, u których nie było możliwe przeprowadzenie oceny w zakresie: odpowiedzi na leczenie dotyczącej zmian objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego, odpowiedzi na leczenie dotyczącej zmian skórnych oraz naczyniakomięśniakotłuszczaków związanych ze stwardnieniem guzowatym [1]-[23], brakiem istotnych statystycznie różnic (p>0,05) pomiędzy analizowanymi grupami w odniesieniu do: zmiany objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego w 48 tygodni od rozpoczęcia badania, zmniejszenia objętości gwiaździaków podwyściółkowych mózgu w odniesieniu do wartości początkowej oraz w odniesieniu do zmiany częstości napadów padaczkowych po 24 tygodniach leczenia względem wartości początkowej (zarówno w populacji ogólnej, jak również w subpopulacji chorych u których raportowano napady padaczkowe w momencie rozpoczęcia badania) [1]-[23]. W zakresie profilu bezpieczeństwa, podanie ewerolimusu w porównaniu do placebo wiąże się z: o istotnie statystycznie (p<0,05) mniejszym ryzykiem wystąpienia: nowotworów łagodnych, złośliwych i nieokreślonych według klasyfikacji układów i narządów oraz zmniejszenia poziomu fibrynogenu, o brakiem istotnych statystycznie (p>0,05) różnic w zakresie ryzyka wystąpienia: jakichkolwiek działań niepożądanych - bez względu na stopień nasilenia (również w 3 lub 4 stopniu nasilenia, działań niepożądanych podejrzewanych o związek z zastosowanym leczeniem w 3 lub 4 stopniu nasilenia, ciężkich działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych podejrzewanych o związek z zastosowanym leczeniem, działań niepożądanych wymagających redukcji dawki; następujących działań niepożądanych klasyfikowanych według układów i narządów: infekcje i choroby pasożytnicze, zaburzenia ogólne i zmiany chorobowe w miejscu podania, zaburzenia systemu nerwowego, zaburzenia układu oddechowego, w obrębie klatki piersiowej i śródpiersia, konieczności ponownego badania lekarskiego (ang. investigations), zaburzenia metabolizmu i odżywiania, zranienia, zatrucia i komplikacje związane z leczeniem, zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego, zaburzenia układu rozrodczego i choroby piersi, zaburzenia ucha, zaburzenia naczyniowe, zaburzenia układu immunologicznego, zaburzenia nerek i dróg moczowych, zaburzenia ucha i błędnika, zaburzenia endokrynne; następujących działań niepożądanych bez względu na ich związek z zastosowanym leczeniem i bez względu na stopnień nasilenia: zapalenie jamy ustnej, drgawki, gorączka, zapalenie nosogardzieli, wymioty, infekcja górnych dróg oddechowych, zmęczenie, kaszel, biegunka, wysypka, zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha środkowego, zapalenie gardła, infekcja ucha, paciorkowcowe zapalenie gardła, trądzik, agresja, zapalenie płuc, obniżony poziom neutrofili, ból głowy, zmniejszenie łaknienia, katar, zaparcia, nudności, bóle kończyn, wirusowe infekcje dróg oddechowych, podwyższony poziom cholesterolu we krwi, hipercholesterolemia, infekcje dróg oddechowych, podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej we krwi, neutropenia, wirusowy nieżyt żołądka i jelit, nieżyt żołądka i jelit, zawroty głowy, ból brzuszny, krwawienie z nosa, drażliwość, podwyższenie poziomu lipoprotein o niskiej gęstości, bezsenność, ból jamy ustnej, brak miesiączki (dziewczęta w wieku 13 lat), infekcje ogółem; następujących działań niepożądanych bez względu na ich związek z zastosowanym leczeniem i w 3 lub 4 stopniu nasilenia: owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, drgawki, wymioty, infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha środkowego, infekcja ucha, agresja, zapalenie płuc, obniżony poziom neutrofili, wirusowe infekcje dróg oddechowych, neutropenia, wirusowy nieżyt żołądka i jelit, nieżyt żołądka i jelit; następujących działań niepożądanych podejrzewanych o 11

12 Streszczenie o związek z badanym lekiem (bez względu na stopień nasilenia): wzrost poziomu cholesterolu we krwi, hipercholesterolemia, zmęczenie, infekcje górnych dróg oddechowych, neutropenia, kaszel, drażliwość, podwyższenie poziomu lipoprotein o niskiej gęstości, spadek poziomu neutrofili, zapalenie płuc, gorączka; następujących hematologicznych działań niepożądanych (bez względu na stopień nasilenia): obniżenie bezwzględnej liczby neutrofili, zmniejszenie całkowitej liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi, obniżenie bezwzględnej liczby limfocytów; następujących biochemicznych działań niepożądanych (bez względu na stopień nasilenia): wzrost poziomu trójglicerydów, wzrost poziomu alkalicznej fosfatazy w osoczu, zmniejszenie poziomu glukozy, wzrost poziomu wapnia, zmniejszenie poziomu fosforanów (fosfor nieorganiczny), zmniejszenie poziomu potasu, wzrost poziomu glukozy, podniesienie poziomu kreatyniny, podniesienie poziomu magnezu, obniżenie poziomu wapnia, obniżenie poziomu sodu, podniesienie poziomu sodu, podniesienie poziomu całkowitej bilirubiny, obniżenie poziomu magnezu, podniesienie poziomu potasu; następujących klinicznie istotnych działań niepożądanych (bez względu na ich związek z zastosowanym leczeniem): infekcje i choroby pasożytnicze, wysypka i podobne działania, krwotoki, brak miesiączki, reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne), nieinfekcyjne zapalenie płuc, zdarzenia nerkowe; następujących ciężkich działań niepożądanych podejrzanych o związek z badanym lekiem: drgawki, gorączka, zapalenie oskrzeli, nieżyt żołądka i jelit, wirusowy nieżyt żołądka i jelit, zapalenie płuc, stan padaczkowy, infekcje górnych dróg oddechowych, ból brzucha, zakażenie adenowirusem, pobudzenie, odoskrzelowe zapalenie płuc, odwodnienie, infekcja z gorączką, zakażenie przewodu pokarmowego, napady typu grand mal, nadwrażliwość, zapalenie ucha środkowego, wirusowe infekcje dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych; następujące działania niepożądane wymagające modyfikacji dawki leku lub czasowego przerwania leczenia: owrzodzenie jamy ustnej, gorączka, zapalenie płuc, neutropenia, zapalenie oskrzeli, nieżyt żołądka i jelit, wirusowy nieżyt żołądka i jelit, zapalenie nosogardzieli, infekcje górnych dróg oddechowych, wzrost poziomu alkalicznej fosfatazy w osoczu, zapalenie gardła; następujące działania niepożądane wymagające zastosowania dodatkowej terapii: zapalenie jamy ustnej, gorączka, zapalenie nosogardzieli, drgawki, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha środkowego, infekcje ucha, angina, kaszel, zapalenie gardła, trądzik, zapalenie płuc, wysypka, zapalenie dróg oddechowych, katar, biegunka, zaparcia, wirusowe zapalenie dróg oddechowych, istotnie statystycznie (p<0,05) większym ryzykiem wystąpienia: działań niepożądanych podejrzewanych o związek z zastosowanym leczeniem - bez względu na stopień nasilenia, działań niepożądanych wymagających zastosowania dodatkowej terapii, klinicznie istotnych działań niepożądanych, klinicznie istotnych działań niepożądanych podejrzewanych o związek z zastosowanym leczeniem, działań niepożądanych wymagających redukcji dawki lub czasowego przerwania leczenia, działań niepożądanych wymagających czasowego przerwania leczenia; następujących działań niepożądanych klasyfikowanych według układów i narządów: choroby układu pokarmowego, choroby skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia psychiczne, choroby układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej; następujących działań niepożądanych bez względu na ich związek z zastosowanym leczeniem: owrzodzenie jamy ustnej; następujących działań niepożądanych podejrzewanych o związek z badanym lekiem (bez względu na stopień nasilenia): zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej; następujących hematologicznych działań niepożądanych (bez względu na stopień nasilenia): przedłużony czas częściowej tromboplastyny, obniżenie poziomu hemoglobiny; następujących biochemicznych działań niepożądanych (bez względu na stopień nasilenia): wzrost poziomu całkowitego cholesterolu, zmniejszenie poziomu wodorowęglanów, wzrost poziomu AST, wzrost poziomu ALT oraz następujących klinicznie istotnych działań niepożądanych (bez względu na ich związek z zastosowanym leczeniem): działania niepożądane ogółem, zapalenie jamy ustnej/owrzodzenie jamy, cytopenia; zapalenia jamy ustnej wymagającego modyfikacji dawki leku lub czasowego przerwania leczenia oraz owrzodzenia jamy ustnej wymagającego zastosowania dodatkowej terapii [1]-[23]. W fazie otwartej, głównej części badania EXIST-1, u 2 z 5 pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie ewerolimusem. U 3 pozostałych pacjentów raportowano stabilizację choroby (oznaczającą redukcję zmian nowotworowych o 40% względem wartości początkowej). U żadnego z pacjentów uczestniczących w tej fazie badania nie obserwowano pogorszenia w zakresie wodogłowia. 12

13 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. Profil bezpieczeństwa ewerolimusu w leczeniu chorych poniżej 3 lat z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego, nie różnił się od obserwowanego w populacji ogólnej pacjentów; obserwowano jednak wysoki odsetek pacjentów, u których wystąpiły infekcje górnych dróg oddechowych (100%) [23]. Najczęściej raportowanymi w tej subpopulacji pacjentów działaniami niepożądanymi były: aftowe zapalenia jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, wysypka i zaburzenia w wynikach badań laboratoryjnych [22]. Ewerolimus (badanie rejestracyjne bez grupy kontrolnej) W wyniku przeprowadzonego przeglądu medycznych baz danych zidentyfikowano 1 opublikowane, nierandomizowane badanie kliniczne bez grupy kontrolnej (badanie rejestracyjne) opisane w referencjach [24]-[49], oceniające zastosowanie ewerolimusu w terapii pacjentów w wieku 3 lat i starszych z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC). Wyniki podane w referencjach [24]-[39], [49] dotyczyły fazy głównej badania (trwającej 6 miesięcy), referencje [40]-[47], [49] fazy przedłużonej badania, do której mogli przejść pacjenci jeżeli w fazie głównej wystąpiła u nich redukcja guza. Mediana okresu obserwacji w fazie głównej badania wyniosła 21,5 miesiąca [24]-[39], [49], a w fazie przedłużonej 34,2 miesiąca [40]-[47], [49], przedstawiono również wyniki dla okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 45,7 miesiąca [47]. Początkowo zastosowana dawka leku ewerolimus wyniosła 3,5 mg/m 2 na dobę, dostosowywana do osiągnięcia stężenia leku we krwi w zakresie 5-15 ng/ml była zgodna z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego Votubia (początkowa dawka ewerolimusu zależna od powierzchni ciała pacjenta wynosi od 2,5 do 7,5 mg/m 2 na dobę) [67]. Przeprowadzona analiza w zakresie skuteczności klinicznej wykazała, że podanie ewerolimusu prowadzi do: istotnej statystycznie (p<0,05) redukcji objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego względem wartości początkowej (w okresie do 36 miesięcy obserwacji, w ocenie niezależnego ośrodka referencyjnego wynik ten był istotny statystycznie po 6, 12, 24 (na podstawie danych z referencji [24] oraz po 36 miesiącach) [24]-[49], istotnego statystycznie (p<0,05) zmniejszenia częstości napadów padaczkowych po 6 miesiącach terapii względem wartości początkowej oraz zmniejszenia odsetka chorych, u których występował co najmniej jeden napad padaczkowy na dobę po 12 miesiącach leczenia ewerolimusem, względem wartości z początku badania [26], (w 36 miesiącu terapii ewerolimusem raportowano zmniejszenie o 34,2% odsetka pacjentów, u których nie wystąpił napad padaczkowy przez okres ponad 6 miesięcy od ostatniego napadu padaczkowego mierzonego przed okresem początkowym lub ostatniej wizyty oraz redukcję odsetka chorych z 1 napadem padaczkowym na dzień o 22,4% względem wartości początkowej), brakiem istotnych statystycznie (p>0,05) różnic względem wartości początkowej w zakresie: zmniejszenia objętości guzów korowych i podkorowych oraz podwyściółkowych guzków okołokomorowych w okresie od 3 do 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem, jak również w zakresie jakości życia chorych, odsetka pacjentów z napadami padaczkowymi występującymi każdego dnia po 6 i 24 miesiącach leczenia, odsetka pacjentów którzy nie raportowali napadów padaczkowych od czasu poprzedniej wizyty [26], [40]. W badaniu rejestracyjnym, w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 34,2 miesiąca, 89% pacjentów kontynuowało terapię. U 75% pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano ponad 30% zmniejszenie objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego. Ponad 30% redukcja pierwotnego gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego utrzymywała się przez okres, którego mediana wynosiła 23,8 miesiąca (zakres: 0-39,4). Redukcja objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego utrzymywała się na podobnym poziomie w okresie do ponad 4 lat obserwacji (mediana 45,7 miesiąca). Nie udało się oszacować mediany czasu do progresji gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego, z powodu zbyt małej liczby przypadków progresji w badaniu. U żadnego z pacjentów uczestniczących w badaniu nie obserwowano pojawienia się nowych zmian nowotworowych związanych z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym, pogorszenia wodogłowia czy nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, jak również żaden chory nie wymagał zastosowania zabiegu chirurgicznego lub innej formy terapii gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego. Również w 13

14 Streszczenie długim okresie obserwacji (mediana 45,7 miesiąca) przedłużona faza badania, żaden z pacjentów nie wymagał zabiegu chirurgicznego lub innej formy leczenia gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego lub wodogłowia. W badaniu rejestracyjnym, do najczęściej raportowanych działań niepożądanych należały: zapalenia jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok i ucha środkowego. U wszystkich pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane związane z zastosowanym leczeniem, jednak większość obserwowanych w badaniu działań miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Podczas obydwu faz badania raportowano niewielką liczbę działań niepożądanych związanych z zastosowanym leczeniem w 3 stopniu nasilenia oraz brak działań niepożądanych w stopniu 4 i 5. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych z zastosowanym leczeniem stopnia 3 należały: zapalenie jamy ustnej i neutropenia. Działania niepożądane 3 stopnia ustępowały po zmniejszeniu dawki leku, czasowym zaprzestaniu jego stosowania lub zastosowaniu dodatkowych leków. W badaniu nie obserwowano działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia, jak również zgonów. W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 45,7 miesiąca, profil bezpieczeństwa ewerolimusu był korzystny i nie odbiegał od raportowanego dla wcześniejszych okresów obserwacji, nie ujawniły się też nowe, nieprzewidziane działania niepożądane [46], [47]. Badania o niższej wiarygodności (opisy przypadków/ serii przypadków): Wyniki i wnioski z uwzględnionych w ramach niniejszej analizy klinicznej badań o niższej wiarygodności potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo ewerolimusu stosowanego w terapii gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego występującego w przebiegu stwardnienia guzowatego [47], [50]-[66]. Zastosowanie ewerolimusu stanowi alternatywę dla leczenia chirurgicznego pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym zwłaszcza u tych chorych, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego, a dodatkową zaletę stosowanej terapii stanowi redukcja napadów padaczkowych w przypadku opornej na standardowe leczenie padaczki [50]-[66]. Dodatkowa ocena profilu bezpieczeństwa: Publikacje uwzględnione w dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa [67]-[80] wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa ewerolimusu w populacji pacjentów ze stwardnieniem guzowatym. Do najczęstszych działań niepożądanych towarzyszących terapii ewerolimusem należą: zapalenie jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego oraz gorączka [69], [70], [71], [76]. Należy podkreślić, iż raportowane działania niepożądane towarzyszące terapii ewerolimusem są w większości przypadków łatwe w leczeniu i w większości przypadków nie stanowią zagrożenia dla życia pacjentów. Opracowania (badania) wtórne: Wnioski Autorów opracowań (badań) wtórnych opierają się na wynikach badania o akronimie EXIST-1 oraz badania rejestracyjnego i wskazują, iż uzyskane wyniki dotyczące redukcji objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego w wyniku zastosowania ewerolimusu przekładają się na korzyści kliniczne dla pacjentów, do których należy między innymi brak objawów wodogłowia i nadciśnienia wewnątrzczaszkowego [81]-[85]. Wnioski z analizy klinicznej: Podsumowując, ewerolimus stanowi skuteczną i dobrze tolerowaną strategię terapeutyczną w populacji pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym w przebiegu stwardnienia guzowatego. Należy podkreślić, iż w populacji chorych, u których nie jest możliwe przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego SEGA, jest to jedyna dostępna forma leczenia. Zastosowanie ewerolimusu prowadzi nie tylko do istotnego statystycznie względem placebo zmniejszenia objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego, ale również przyczynia się do poprawy w zakresie innych objawów stwardnienia guzowatego, do których należą: napady padaczkowe, naczyniakomięśniakotłuszczaki zlokalizowane w nerkach czy zmiany skórne. Zmniejszenie objętości gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego przekłada się na korzyści 14

15 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. kliniczne związane ze zmniejszeniem objawów wodogłowia mogącego stanowić przyczynę zgonu w analizowanej populacji. Ważnym podkreślenia jest fakt, iż oceniana terapia jest stosowana głównie w populacji dzieci i młodzieży, ze względu na charakter schorzenia rozpoznawanego zazwyczaj już we wczesnym dzieciństwie. 15

16 1. Cel przeprowadzenia Analizy Klinicznej (AK) 2.1. Sposób przeprowadzenia Analizy Klinicznej (AK) 1. CEL PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) Celem niniejszej analizy klinicznej jest ocena efektywności klinicznej (skuteczności klinicznej i profilu bezpieczeństwa) stosowania produktu leczniczego Votubia (ewerolimus, tabletki) w porównaniu do braku leczenia przyczynowego/ podania placebo w terapii pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego (zgodnie ze wskazaniem rejestracyjnym [67] oraz przy uwzględnieniu kryteriów włączenia i wykluczenia z proponowanego przez Wnioskodawcę programu lekowego NFZ [188]). 2. METODY PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) 2.1. SPOSÓB PRZEPROWADZENIA ANALIZY KLINICZNEJ (AK) Analizę przygotowano z wykorzystaniem kryteriów oceny wiarygodności publikacji naukowych oraz w oparciu o Wytyczne Przeprowadzania Oceny Technologii Medycznych opublikowane na stronach Agencji Oceny Technologii Medycznych (AOTM) w kwietniu 2009 roku [148], jak również w oparciu o wytyczne opracowane przez Cochrane Collaboration Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, wersja z marca 2011 roku [149] oraz Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 2 kwietnia 2012 roku [150]. Schemat przeprowadzenia oceny efektywności klinicznej analizowanego produktu leczniczego polega na: zdefiniowaniu elementów pytania klinicznego, zgodnie ze schematem PICO, odnoszącym się do populacji pacjentów (P), zastosowanej interwencji wnioskowanej (I), komparatorów/ technologii opcjonalnych, poszukiwanych punktów końcowych wyników zdrowotnych (O), opracowaniu strategii wyszukiwania doniesień naukowych (korygowaną metodą iteracyjną) w bazach informacji medycznych w odniesieniu do: opracowań (badań) wtórnych, badań pierwotnych, badań o niższej wiarygodności, z uwzględnieniem słów kluczowych według schematu PICOS (populacja (P), interwencja wnioskowana (I), komparatory/ technologie opcjonalne, wyniki zdrowotne (O), badania (S)), przeszukaniu najważniejszych baz danych medycznych oraz światowych rejestrów badań klinicznych w poszukiwaniu opracowań (badań) wtórnych, badań pierwotnych oraz badań o niższej wiarygodności (dokonane niezależnie, przez co najmniej dwie osoby), 16

17 Votubia (ewerolimus, tabletki) w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Analiza Kliniczna (AK) przegląd systematyczny badań. przeprowadzeniu selekcji odnalezionych doniesień, w pierwszej kolejności na podstawie tytułów i streszczeń, eliminacji powtórzeń, wstępnej selekcji publikacji na podstawie abstraktów oraz selekcji publikacji z wykorzystaniem pełnych tekstów (dokonane niezależnie przez co najmniej dwie osoby), ocenie wiarygodności badań włączonych do analizy (dokonane niezależnie przez co najmniej dwie osoby), ekstrakcji danych zawartych w doniesieniach naukowych, analizie i interpretacji wyników badań klinicznych włączonych do analizy, interpretacji wyników uzyskanych poprzez analizę porównawczą, dodatkowej ocenie profilu bezpieczeństwa w oparciu o wyniki inne niż pochodzące z badań prowadzonych w warunkach klinicznych, przedstawieniu wyników z gradacją dowodów w skali GRADE, przedstawieniu dyskusji wraz z ograniczeniami wynikającymi z przeprowadzenia analizy, opracowaniu wniosków końcowych i streszczenia analizy (kluczowych informacji z analizy klinicznej oraz streszczenia). Punktem wyjścia dla przeprowadzenia oceny efektywności klinicznej w analizowanym wskazaniu był przegląd medycznych baz danych, w wyniku którego uzyskano opracowania (badania) wtórne oraz pierwotne badania kliniczne, które oceniono wstępnie pod kątem wiarygodności (czyli zgodności z zasadami prawidłowego przeprowadzania badań klinicznych) METODY WYSZUKIWANIA OPRACOWAŃ (BADAŃ) WTÓRNYCH Zgodnie z zaleceniami zawartymi w Wytycznych Oceny Technologii Medycznych [148] w pierwszej kolejności zidentyfikowano opracowania (badania) wtórne, tj. niezależne przeglądy systematyczne, meta-analizy, opracowania HTA czy analizy zbiorcze dotyczące analizowanego problemu zdrowotnego. Strategię wyszukiwania opracowań (badań) wtórnych projektowano metodą ciągu prób i korekt przez dwóch analityków pracujących niezależnie (K.F., N.W.). W strategii wyszukiwania wykorzystano indeksację synonimów MeSH (ang. Medical Subject Headings) oraz EMTREE (ang. Elsevier`s Life Science Thesaurus). W celu odnalezienia opracowań (badań) wtórnych (raportów HTA, meta-analiz, przeglądów systematycznych oraz analiz zbiorczych), dotyczących efektywności klinicznej ocenianych w opracowaniu schematów leczenia, przeprowadzono przegląd medycznych baz danych oraz baz danych organizacji zajmujących się oceną technologii medycznych (poniżej przedstawiono najważniejsze bazy danych, w których przeprowadzono wyszukiwanie): 17

18 2.2. Metody wyszukiwania opracowań (badań) wtórnych 2.3. Metody wyszukiwania pierwotnych badań klinicznych Medline dostęp przez PubMed, Embase, Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA), European Medicines Agency (EMA), Health Canada. Hasła, kwerendy, strategię wyszukiwania oraz wyniki zaprezentowano w Aneksie do niniejszego opracowania. W momencie odnalezienia wiarygodnych opracowań (badań) wtórnych, w których uwzględniono poszukiwaną populację, wnioskowaną interwencję oraz punkty końcowe, brano pod uwagę pierwotne badania kliniczne włączone do tych opracowań (badań) wtórnych. Wyszukiwanie opracowań (badań) wtórnych przeprowadzono w bazach: PubMed, Cochrane Library, Embase oraz w innych bazach w dniach roku (data ostatniego wyszukiwania: ). Przedział czasowy objęty wyszukiwaniem nie był ograniczony (uwzględniono wszystkie doniesienia bez względu na datę opublikowania). Wnioski płynące z odnalezionych opracowań (badań) wtórnych przedstawiono w rozdziale poświęconym opracowaniom (badaniom) wtórnym oraz w Dyskusji. Opracowania (badania) wtórne w postaci: przeglądów systematycznych, meta-analiz, raportów HTA oraz analiz zbiorczych, przedstawiono w formie tabel, natomiast pozostałe opracowania i publikacje przeglądowe dotyczące rozpatrywanej interwencji wnioskowanej wykluczono z analizy METODY WYSZUKIWANIA PIERWOTNYCH BADAŃ KLINICZNYCH W pierwszej kolejności do analizy włączano pierwotne badania kliniczne uwzględnione w zidentyfikowanych, wiarygodnych opracowaniach (badaniach) wtórnych. Następnie, punktem wyjścia dla przeprowadzenia oceny efektywności klinicznej w analizowanym wskazaniu był przegląd medycznych baz danych, w wyniku którego uzyskano dodatkowe pierwotne badania kliniczne, nieujęte w opracowaniach (badaniach) wtórnych, które oceniono wstępnie pod kątem wiarygodności. W celu odnalezienia wszystkich pierwotnych badań klinicznych, dotyczących rozpatrywanego problemu decyzyjnego, skonstruowano strategię wyszukiwania o wysokiej czułości. Poszukiwano zarówno badań 18