Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych

Transkrypt

1 Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Charakterystyka kliniczna pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w populacji polskiej na podstawie danych z Krajowego Rejestru choroby Leśniowskiego-Crohna. Michał Łodyga Promotor: prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Chorób Zapalnych Jelit Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji Warszawa 2019

2 Streszczenie Wstęp Choroba Leśniowskiego-Crohna charakteryzuje się pełnościennym, odcinkowym procesem zapalnym, który może dotyczyć każdego odcinka przewodu pokarmowego od jamy ustnej do odbytu. Należy ona, obok wrzodziejącego zapalenia jelita grubego do grupy nieswoistych zapaleń jelit. To stosunkowo nowa grupa jednostek chorobowych, u podłoża których leży przewlekły proces zapalny przewodu pokarmowego. Główną rolę w wywołaniu i podtrzymywaniu tego stanu przypisuje się procesom autoimmunologicznym. Choroba Leśniowskiego-Crohna może rozpocząć się w każdym wieku, jednakże zdecydowanie częstsza jest u osób młodych, ze szczytem zachorowań pomiędzy 16 a 25 r.ż. Nie istnieje objaw ani zespół objawów patognomonicznych dla tej jednostki chorobowej, dlatego rozpoznanie choroby Leśniowskiego-Crohna często jest trudne. Ocena wskaźników zapadalności i chorobowości napotyka wiele trudności. Wynikają one zarówno z charakteru samej choroby, jak i jakości organizacji opieki zdrowotnej. Najlepszymi danymi epidemiologicznymi dysponujemy z obszaru Stanów Zjednoczonych i Europy Północno-Zachodniej. W ujęciu globalnym, od dawna obserwowano zwiększoną zapadalność i chorobowość w krajach północnych w porównaniu z południowymi, oraz zachodnich w porównaniu ze wschodnimi. Na tej podstawie wysnuto wniosek o zwiększonej częstości występowania choroby Leśniowskiego-Crohna w krajach wysoko uprzemysłowionych, przedstawicielach tzw. zachodniego modelu życia. Po latach wzrostu globalnych wskaźników epidemiologicznych obserwujemy stabilizację zapadalności w krajach o dużej częstości występowania choroby Leśniowskiego-Crohna. Z kolei na obszarach o dotychczas mniejszej częstości występowania tej choroby zapadalność nadal wzrasta (np. Azja, Ameryka Łacińska, Europa Środkowo-Wschodnia). Powoduje to zacieranie się typowego gradientu północ-południe i zachód-wschód. Zjawiska tego nie można wytłumaczyć jedynie stopniową poprawą organizacji ochrony zdrowia powodującą większą rozpoznawalność choroby, ale stoi za nim niewątpliwie znaczny wzrost zapadalności w regionach tradycyjnie uznawanych za mające niższe wskaźniki epidemiologiczne. Epidemiologia zajmuje się nie tylko opisem wskaźników rozprzestrzenienia danej jednostki chorobowej. Jej istotnym elementem jest poszukiwanie zależności pomiędzy zwiększoną zapadalnością a czynnikami środowiskowymi, ich wpływem na przebieg 2

3 naturalny choroby czy skuteczność leczenia. Wyodrębnienie czynników ryzyka zachorowania czy cięższego przebiegu choroby może być pomocne w określeniu etiologii choroby. Z drugiej zaś strony pomaga w lepszej organizacji ochrony zdrowia i poprawie jej funkcjonowania poprzez określenie potrzeb w danej populacji. Dotychczas zidentyfikowano wiele czynników, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na chorobę Leśniowskiego-Crohna. W wielu przypadkach nie ma jednak dużych badań populacyjnych, a grupy badane są bardzo heterogenne. Dodatkowo, wykazano znaczne niekiedy różnice w roli poszczególnych czynników ryzyka w odmiennych populacjach. Do czynników ryzyka zachorowania należą: infekcje jelitowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, antybiotykoterapia, czynniki hormonalne, palenie tytoniu, dieta, czynniki genetyczne, miejsce zamieszkania. Badania ostatnich lat pozwalają mieć nadzieję na znalezienie wspólnego mianownika dla wielu czynników wpływających na ryzyko zachorowania na chorobę Leśniowskiego-Crohna. Jest nim rola mikrobioty jelitowej. Wykazano, że zaburzenia jej składu i ilości mają istotne znaczenie w wystąpieniu choroby. W chwili obecnej nie znamy leczenia przyczynowego choroby Leśniowskiego-Crohna. Stosowane strategie leczenia mają na celu osiągnięcie i utrzymanie remisji klinicznej i endoskopowej (głęboka remisja). Rozpoczynając leczenie pacjenta z chorobą Leśniowskiego- Crohna należy uwzględnić aktywność choroby, lokalizację zmian zapalnych, obecność powikłań, objawów pozajelitowych, a także plany życiowe pacjenta w tym plany prokreacyjne. Składową, która pozwoliłaby planować leczenie w sposób jeszcze bardziej optymalny jest ustalenie naturalnego przebiegu choroby u danego pacjenta, a więc ocena ryzyka ciężkiego przebiegu choroby. Kluczowe znaczenie dla dalszych losów pacjenta ma jak najwcześniejsze rozpoznanie i jak najszybsze osiągnięcie głębokiej remisji, tak, aby zminimalizować uszkodzenie przewodu pokarmowego. Wyniki wielu badań pokazują, że im dłużej trwa osiąganie remisji, tym jest ono trudniejsze. Dlatego też szybkie zidentyfikowanie pacjentów o ciężkim przebiegu choroby pozwoliłoby na intensywne leczenie lekami o dużym potencjale przeciwzapalnym już w chwili rozpoznania, bez straty czasu na stopniowe włączanie leków wg tradycyjnego modelu piramidy terapeutycznej. Cele pracy Celem niniejszej pracy doktorskiej jest opracowanie danych demograficznych i klinicznych o populacji polskiej pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, ze szczególnym uwzględnieniem wyodrębnienia czynników ryzyka ciężkiego przebiegu choroby. Uzyskanie 3

4 tych informacji może być pomocne w opracowania najbardziej efektywnych strategii terapeutycznych, zwłaszcza w grupie pacjentów z prognozowanym powikłanym przebiegu choroby. Materiał i metody Dane wykorzystane w niniejszej pracy pochodzą z Krajowego Rejestru choroby Leśniowskiego-Crohna. Został on utworzony w 2005 r. Dane gromadzone są prospektywnie za pomocą internetowego formularza, przechowywane następnie w centralnym rejestrze. Dane te obejmują: demografię, historię rodzinną, lokalizację i postać choroby w chwili rozpoznania, choroby współistniejące, objawy pozajelitowe, diagnostykę, oraz stosowane leczenie i jego efektywność. W pracach rejestru uczestniczy obecnie 95 jednostek szpitalnych i ambulatoryjnych. Analizie poddano dane zgromadzone w bazie Rejestru z dnia roku. Znajdowały się w niej wówczas dane 6029 pacjentów. Uzyskano zgodę Komisji Etycznej przy Centralnym Szpitalu Klinicznym MSWiA na analizę retrospektywną danych zawartych w Rejestrze (decyzja nr 42/2017). Wnioski Dane zawarte w Rejestrze pozwoliły po raz pierwszy w Polsce określić profil pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Profil ten jest w większości zbieżny z obserwacjami z innych krajów Europy Zachodniej. Czynnikami ryzyka wystąpienia ciężkiego, powikłanego przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna na podstawie danych zawartych w Rejestrze są: płeć męska, wczesny początek choroby, palenie papierosów Stosunkowo częste występowanie zmian w górnym odcinki przewodu pokarmowego powinno skłonić do rutynowego wykonywania gastroskopii u każdego pacjenta z rozpoznaniem choroby Leśniowskiego-Crohna Długi czas od początku wystąpienia objawów do rozpoznania choroby świadczy o słabej dostępności do odpowiedniej diagnostyki. Z drugiej jednak strony opóźnienie to jest największe w przypadku lokalizacji i powikłań typowych dla omawianej jednostki chorobowej. Może to sugerować małą świadomość istnienia tej choroby wśród lekarzy różnych specjalności, do których zgłaszają się pacjenci z objawami sugerującymi chorobę Leśniowskiego-Crohna. Podobnie niski odsetek zabiegów chirurgicznych wśród pacjentów ze zmianami okołoodbytowymi, czyli z lokalizacją w której wskaźnik ten powinien być zdecydowanie 4

5 najwyższy, może sugerować konieczność dalszej edukacji w zakresie standardów postepowania z pacjentem z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Leczenie operacyjne jest często niezbędnym elementem terapii, niejednokrotnie jednak nieakceptowanym przez pacjenta. Wyższy odsetek pacjentów leczonych operacyjnie wśród osób z wykształceniem wyższym sugeruje lepszą współpracę z pacjentem świadomym swojej choroby, a zatem wskazuje na wielką rolę edukacji pacjentów. Abstract Introduction Crohn's disease is characterized by a full-wall, segmental inflammatory process that can affect every segment of the digestive tract - from the mouth to the anus. It belongs to the group of inflammatory bowel diseases beside ulcerative colitis. It is a relatively new group of disease entities underlying the chronic inflammatory process of the digestive tract. The main role in inducing and maintaining this state is attributed to autoimmune processes. Crohn's disease can start at any age, however, it is much more common in young people, with a peak of 16 to 25 years of age. There is no symptom or set of pathognomonic symptoms for this disease entity, therefore diagnosis of Crohn's disease is often difficult. The assessment of incidence and prevalence rates is difficult. They result both from the nature of the disease itself and the quality of healthcare organization. The best epidemiological data comes from the from the United States and North-West Europe. In global, increased incidence and prevalence have been observed for a long time in the northern countries compared to the southern and western ones compared to the eastern ones. On this basis, a conclusion was drawn about the increased incidence of Crohn`s disease in industrialized countries, representatives of the so-called the western model of life. After years of growth of global epidemiological indicators, we can observe the stabilization of incidence in countries with a high prevalence of Crohn's disease. In turn, in areas with a lower incidence of this disease, the incidence is still increasing (eg Asia, Latin America, Central and Eastern Europe). This causes blurring of the typical north-south and west-east gradient. This phenomenon can not be explained only by a gradual improvement of 5

6 the organization of health care resulting in greater recognition of the disease, but is undoubtedly followed by a significant increase in incidence in regions traditionally considered to have lower epidemiological indicators. Epidemiology deals not only with the description of indicators of the spread of a given disease entity. Its important element is the search for the relationship between increased incidence and environmental factors, their impact on the natural course of the disease and the effectiveness of treatment. Identification of risk factors for severe course of the disease may be helpful in determining the etiology of the disease. On the other hand, it helps in better organization of healthcare organization and improvement of its functioning by defining needs in a given population. So far, many factors have been identified that are associated with an increased risk of Crohn's disease. In many cases, however, there are no large population studies, and the study groups are very heterogeneous. Additionally, significant differences in the role of individual risk factors in different populations have been demonstrated. The risk factors include: intestinal infections, non-steroidal anti-inflammatory drugs, antibiotic therapy, hormonal factors, smoking, diet, genetic factors, and place of residence. Recent studies allow us to hope to find a common denominator for many factors affecting the risk of Crohn's disease. This is the role of intestinal microbiota. It has been shown that disturbances in its composition and amount are important in the occurrence of the disease. At present, we do not know the causal treatment of Crohn's disease. The treatment strategies applied are aimed at achieving and maintaining clinical and endoscopic remission (deep remission). When initiating treatment of a patient with Crohn's disease, it is necessary to consider the activity of the disease, the location of inflammatory changes, the presence of complications, parenteral symptoms, as well as the patient's life plans, including procreative plans. The component that would allow planning the treatment in an even more optimal way is to determine the natural course of the disease in a given patient, and thus to assess the risk of a serious course of the disease. The early diagnosis and the achievement of deep remission as soon as possible to minimize gastrointestinal damage is of key importance for the patient's further fate. The results of many studies show that the longer it takes to achieve remission, the more difficult it is. Therefore, the rapid identification of patients with a severe course of the disease would allow intensive treatment with drugs with a high anti-inflammatory potential 6

7 already at the time of diagnosis, without wasting time on gradual inclusion of drugs according to the traditional model of therapeutic pyramid. Aim of the study The aim of this doctoral dissertation is to develop demographic and clinical data about the Polish population of patients with Crohn's disease, with particular emphasis on the identification of risk factors for the serious course of the disease. Obtaining this information may be helpful in developing the most effective therapeutic strategies, especially in the group of patients with predicted complicated disease course. Material and methods The data used in this work come from the National Register of Crohn's disease. It was created in Data is collected prospectively using an online form, then stored in a central register. These data include: demographics, family history, location and form of the disease at the time of diagnosis, co-morbidities, parenteral symptoms, diagnosis, and the treatment used and its effectiveness. At present, 95 hospital and outpatient units are participating in the register. The data collected in the Register database of December 31, 2016 has been analyzed. There were 6029 patients in it at that time. The consent of the Ethics Committee at the Central Clinical Hospital of the Ministry of Interior and Administration for a retrospective analysis of data contained in the Register (Decision No. 42/2017). Conclusions Data included in the Register allowed for the first time in Poland to define the profile of patients with Crohn's disease. This profile is mostly convergent with observations from other Western European countries. Risk factors for a serious, complicated course of Crohn`s disease based on data contained in the Registry are: male gender, early onset of the disease, smoking cigarettes. A relatively frequent occurrence of changes in the upper gastrointestinal tract should prompt routine gastroscopy in any patient diagnosed with Crohn's disease. A long time from the beginning of the onset of symptoms to the diagnosis of the disease indicates a poor availability of appropriate diagnostics. On the other hand, this delay is greatest in the case of localization and complications typical for the disease entity in question. This may suggest a small awareness of the disease among doctors of various specialties, to which patients with symptoms suggesting Crohn's disease suggest. 7

8 A similarly low percentage of surgical procedures among patients with perianal lesions, a location where the rate should be by far the highest, may suggest the need for further education in the field of patient management standards with Crohn`s disease. Surgical treatment is often an indispensable element of therapy, often not accepted by the patient. A higher percentage of patients treated surgically among persons with higher education suggests a better cooperation with a patient aware of their illness, and thus points to the great role of patient education. 8