Skuteczność i bezpieczeństwo leków biologicznych w leczeniu spondyloartropatii. Warszawa

Transkrypt

1 Skuteczność i bezpieczeństwo leków biologicznych w leczeniu spondyloartropatii Warszawa MARIA MAJDAN KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ UNIWERSYTET MEDYCZNY LUBLIN

2 Piśmiennictwo Leczenie spondyloartropatii 2018 Van der Heijde D i wsp update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis ARD 2017; 76: Smolen JS i wsp. Treating axial spondyloarthritis and peripheral apondyloarthritis, especially psoriatic arthritis to target: 2017 update of recommendations by an international task force ARD 2018;77:3-17 Maxwell LJ (1 Cochrane Database Syst Rev. 2015;18;(4): CD005468:TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis (Review) Olivieri I. i wsp. Efficacy, safety and cost per responder of biologics in the treatment of non-radiographic axial spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol 2016; 34: Edwards CHJ i wsp. Dosing down with biologic therapies: a systematic review and clinicians perspective Rheumatology 2017; 56: Terenzi R i wsp. One year in review 2017:Spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol 2018; 36:1-14 Parma A i wsp. One year in review 2016:Spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol 2017; 35:3-17

3 Współczesna koncepcja podziału spondyloartropatii osiowe spondyloarthritis obwodowe spondyloarthritis ZZSK ŁZS przedradiologiczna osiowa SpA Reaktywne Artropatia w NZJ niezróżnicowana obwodowa SpA Courtesy of Atul Deodhar

4

5 Ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia spondyloartropatii musi brać pod uwagę różnorodność postaci chorobowych Wytyczne leczenia zalecają indywidualizację leczenia w oparciu o objawy choroby i potrzeby pacjenta Ward MM, et al. Arth Rheum 2016; 68: ; van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2017; 76: Gossec L, et al. Ann Rheum Dis 2016; 75: ; Coates LC et al. Arth Rheum 2016; 68:

6 Farmakologiczne leczenie axspa i nr-axspa czym dysponujemy? NLPZ Sulfasalazyna (objawy obwodowe) Inhibitory TNF Wskazania do zastosowania inhibitorów TNF: Czynniki złej prognozy: duża aktywność zapalna; wysokie parametry ostrej fazy; objawy pozastawowe Łuszczyca zapalenie przedniego odcinka naczyniówki (uveitis anterior) (naczyniówka = tęczówka +ciało rzęskowe) nawracające ostre zapalenia tęczówki (iritis) u 25-40% chorych z ZZSK może występować na wiele lat przed rozpoznaniem ZZSK

7 T2T ALGORYTM PROPONOWANY DLA SPA Aktywna SpA Główny cel Dostosuj terapię do aktywności choroby Zastosuj kliniczną ocenę aktywności choroby plus CRP (ASDAS dla axspa i DAPSA lub MDA dla PsA) Remisja Dostosuj terapię jeżeli stan się pogorszył Zastosuj kliniczną ocenę aktywności choroby plus CRP (ASDAS dla axspa i DAPSA lub MDA dla PsA) Utrwalona remisja Uwzględnij objawy pozastawowe, współchorobowość inne uwarunkowania oraz ryzyko polekowe Cel alternatywny Dostosuj terapię do aktywności choroby Niska aktywność choroby Dostosuj terapię gdy stan się pogorszył Trwała niska aktywność choroby Smolen JS i wsp. Treating axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis to target: 2017 update of recommendations by an international task force ARD 2018;77:3-17

8 Opublikowane w 2018 wspólne zalecenia T2T dla SpA dla osiowej i obwodowej SpA oraz dla PsA. Dyskusja czy powinno się oceniać PsA z użyciem jednowymiarowych skal gdy musimy uwzględnić wiele domen charakterystycznych dla PsA. Na to pytanie nie ma odpowiedzi Remisja, nieaktywna choroba alternatywnie: Niska/minimalna aktywność - dla PsA Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - (ASAS) dla osiowej SpA Disease Activity Index for PsA (DAPSA) i Minimal Disease Activity (MDA) for PsA OSTATECZNIE: CEL leczenia dla SpA: REMISJA lub NISKA AKTYWNOŚĆ CHOROBY

9 Trzy różne metody hamowania TNF: 9 Białko fuzyjne, przeciwciała, PEGylowany fragment Fab etanercept (Enbrel ) Receptor infliksymab (Remicade ) Fab adalimumab (Humira ) golimumab (Simponi ) certolizumab pegol (Cimzia ) Fab IgG1 Fc IgG1 Fc PEG Rekombinowane białko fuzyjne (receptor/fc) Przeciwciało monoklonalne PEGylowany fragment Fab 40 kda PEG Znaczenie kliniczne przedstawionych różnic strukturalnych jest nieznane 2012 UCB, Inc. Wszelkie prawa zastrzeżone. Bourne T, et al. Biodrugs 2008;22:331-37

10 Programy lekowe w spondyloatropatiach B.35 ŁZS: adalimumab; certolizumab pegol; etanercept; golimumab; infliksymab B.36 ZZSK: adalimumab; certolizumab pegol; etanercept; golimumab; infliksymab B.82: Leczenie ciężkiej aktywnej spondyloartropatii osiowej bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK: certolizumab pegol

11 Rekomendacje do leczenia bdmards axspa Rozpoznanie przez reumatologa osiowej SpA Podwyższone CRP i/lub pozytywny wynik MRI i/lub radiologicznie sacroilitis Rtg sacroilitis konieczne przy infliksymabie i i IL-17 i Nieskuteczność leczenia u wszystkich chorych przynajmniej 2 NLPZ przez ponad 4 tygodnie w dominujących objawach obwodowych Jedno podanie lokalne GKS Próba sulfasalazyny Wysoka aktywność choroby: ASDAS 2,1 lub BASDAI 4 i i i Pozytywna opinia reumatologa

12 Miejsce inhibitorów TNF-α w zaleceniach ASAS-EULAR 2016 do leczenia osiowych spondyloartropatii Zalecenie 9 Powinno się rozważyć włączenie biologicznego LMPCh u pacjentów z utrzymującą się wysoką aktywnością choroby pomimo standardowego leczenia, obecna praktyka wskazuje na rozpoczynanie terapii za pomocą inhibitorów TNF-α Zalecenie 10 Jeśli terapia inhibitorem TNF-α jest nieskuteczna, należy rozważyć zamianę na inny inhibitor TNF-α lub inhibitor IL-17 Zalecenie 11 Jeżeli chory jest w trwałej remisji można rozważyć obniżanie dawki van der Heijde D. Ramiro S, Landewe R. et al update of the ASAS- EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann. Rheum.Dis.2017;76:

13 Zalecenia ASAS-EULAR biologiczne DMARDs Jednakże powinno się unikać użycia inhibitora IL-17 w aktywnych NZJ (nieskuteczny w chorobie Crohna działania niepożądane ale skuteczny w łuszczycy Poza i IL-17 nie ma innych nie inhibitorów TNF; innych bdmards na rynku Różne inhibitory IL-6 były badane w dobrze zaplanowanych badaniach klinicznych ale nie wykazano ich skuteczności w SpA Do leczenia osiowych SpA jest zarejestrowanych wiele itnf- poza infiksymabem wszystkie są zarejestrowane dla nrtg SpA. Skuteczność itnf w objawach osiowych jest bardzo podobna chociaż nie ma badań head-to- head Jednakże wydaje się, że różnią się w zakresie skuteczności w leczeniu objawów pozastawowych Przeciwciała monoklonalne ( infliksymab, adalimumab, certolizumab, golimumab) są skuteczne w leczeniu NZJ i zapobieganiu uveitis ( brak danych dla golimumabu) podczas gdy etanercept niejednoznaczne dane w uveitis i nieskuteczny w NZJ. Etanercept mniej skuteczny w zajęciu skóry w łuszczycy niż inne itnf ale brak badań head to head Terapia itnf to znaczy bodmards i bs DMARDs - wykazano podobną skuteczność i bezpieczeństwo

14 Wskaźniki (predyktory) dobrej odpowiedzi (SKUTECZNOŚCI) inhibitorów TNF w osiowej SpA według zaleceń ASAS-EULAR Podwyższone stężenie CRP jest najsilniejszym predyktorem dobrej odpowiedzi (SKUTECZNOŚCI) na leczenia i TNF u chorych na rtgspa i nrtg SpA Zapalenie potwierdzone w MRI wydaje się drugim predyktorem odpowiedzi na itnf niezależnie od obecności radiograficznie potwierdzonego sacroilitis Grupa ASAS/EULAR ma nadzieję, że reumatolodzy wezmą pod uwagę CRP i gdy jest dostępne MRI gdy podejmują decyzję o rozpoczęciu leczenia bdmard niezależnie od tego, czy obecne jest radiologicznie potwierdzone sacroillitis czy nie Rtg sacroilitis nie jest predyktorem odpowiedzi na leczenie Jest nawet kwestionowane czy ( It may even be questioned) czy chorzy: z tylko radiograficznym sacroilitis ( bez syndesmofitów) przy normalnym CRP braku zapalenia w MRI są dobrymi kandydatami do terapii bdmards??????? Mylne rozpoznanie tylko przy rtg sacroilitis?? Brak jednoznaczności przy rozpoznaniu radiograficznego sacroilitis jest możliwe i konieczna jest większa wiedza o skuteczności bdmards u tych chorych Ale Infliksymab i i IL-17 są zarejestrowane tylko w radiograficznym sacroilitis i do kwalifikacji do leczenia jest konieczne potwierdzenie rtg sacroilitis

15 Rekomendacje do kontynuacji bdmards (2016) Odpowiedź powinna być skonfrontowana z opinią reumatologa z oceną zysków i ryzyka (skuteczność i bezpieczeństwo) i decyzja podjęta wspólnie z chorym czy kontynuować Rozważ kontynuację bdmards jeżeli po przynajmniej 12 tygodniach poprawa Ocena skuteczności bdmards i w jakich okolicznościach jest zalecana kontynuacja leczenia: ASAS 1,1 lub BASDAI 2 (0-10) i Pozytywna decyzja reumatologa o kontynuacji Poprawa w ASAS/lub BASDAI powinna być skonfrontowana z opinią reumatologa i chorego

16 Problemy kliniczne związane z długotrwałym leczeniem lekami biologicznymi 30-40% leczonych inhibitorami TNFα nie uzyskuje wystarczającej odpowiedzi terapeutycznej (nieskuteczność pierwotna) obserwuje się spadek skuteczności w czasie leczenia (nieskuteczność wtórna) ograniczony wpływ tej grupy leków na objawy ogólnoustrojowe ryzyko / ograniczenia stosowania (np. ciężkie zakażenia, gruźlica, nowotwory, immunogenność) 1. Shankar S and Handi R. J Postgrad Med 2004; 50: Smolen J, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8(suppl 2):S5. 3. Olsen J, et al. NEJM 2004; 350: NICE, Rheumatoid Arthritis Consultation Document;

17 30-40% leczonych inhibitorami TNFα nie uzyskuje wystarczającej odpowiedzi terapeutycznej (nieskuteczność pierwotna) , ,8 43,5 54,3 * * 49,350,7 * Placebo Golimumab 50 mg 40 Golimumab 100 mg 23, ,4 12,8 ACR 20 ACR 50 ACR 70 0 ASAS 20 ASAS 40 ASAS 5/6 RAPID-PsA, 24 tydzień po uprzednim innym TNF (certolizumab) Badanie GO-RAISE Ocena ASAS w 24 tygodniu (golimumab)

18 Wynik msasss, średnia Badanie Rapid-AxSpA Ograniczenie progresji zmian radiologicznych w ciągu 4 lat u chorych na ZZSK i nr-spa wyniki msasss scores; analiza MMRM; wszyscy pacjenci leczeni CZP z 1 msasss na wejściu Certolizumab w leczeniu wczesnej nr- axspa działa szybko i odpowiedź utrzymuje się przez 204 tygodnie; potwierdzono również możliwość zahamowania stanu zapalnego kości progresji radiograficznej w ciągu 4 lat Tydzień AS (N=113) nr-axspa (N=83) UCB Data on File, data available on request (van der Heijde et al. ACR Oral Presentation 1042)

19 Porównywano RCTs ADA, ETA, GOLI, INF u chorych na ZZSK ASAS 40; BASFI; BASDAI; ASAS częściowa remisja; MRI- dowody na zapalenie; progresję radiologiczną; przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych; SAE Profil toksyczności ( krótkotrwały) wydaje się akceptowalny Bazując na zastosowanej metodologii porównania nie jesteśmy pewni, że istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi inhibitorami TNF w zakresie działań pozytywnych lub negatywnych Dowody o wysokiej i umiarkowanej jakości że TNF inhibitory poprawiają objawy kliniczne w leczeniu ZZSK Więcej chorych przerwało leczenie gdy była na leczeniu z powodu działań niepożądanych ale nie znaleziono dowodów, że istotnie wzrastała liczba SAE ( ale krótki okres obserwacji) Systematyczny przegląd piśmiennictwa 13 RCTs z ADA, ETA, GOLI, INF i INF biosimilar (2395 pts) Pierwsze badanie porównujące skuteczność biosimilarów w metaanalizie leczenia biologicznego w AS 20% poprawa (ASAS20) w tyg 12 i 24 dla skuteczności oraz SAE dla bezpieczeństwa Nie wykazano istotnych róznic między biosimilarem INF i innymi lekami biologicznymi w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa Badanie wykazało taką samą skuteczność i bezpieczeństwo biosimilaru infliksymabu z innymi lekami biologicznymi

20 Działania niepożądanie leków biologicznych Odczyny związane z podaniem leku Miejscowe: adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab Ogólne (w tym reakcje anafilaktyczne) infliksymab, rytuksymab Zakażenia Ciężkie zakażenia (zapalenia płuc, odmiedniczkowe zapalenia nerek) Zakażenia oportunistyczne reaktywacja utajonego zakażenia gruźlicą (rzadziej; świeże zakażenie) zakażenia grzybicze (kokcydioidomykoza, histoplazmoza, pneumocystoza zakażenia bakteryjne (listerioza) Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne zwiększenie ryzyka nie zostało dokładnie oszacowane zależy ono od choroby podstawowej Inne: Immunogenność Leczenie inhibitorami TNF: przeciwciała przeciwko lekowi zespoły toczniopodobne zespoły demielinizacyjne

21 Immunogenność leków biologicznych oznacza wywoływanie przez nie takich niezamierzonych reakcji immunologicznych jak wytwarzanie przeciwciał Przeciwciała wytwarzane w wyniku zastosowania u chorego leku biologicznego mogą mieć charakter autoprzeciwciał lub mogą być przeciwciałami przeciwko lekowi biologicznemu Nie jest jasny mechanizm powstawania przeciwciał przeciwko lekowi biologicznemu oraz autoimmunizacji po zastosowaniu leku biologicznego Niewątpliwie bardzo istotną role odgrywają uwarunkowania genetyczne chorego, struktura leku Różne leki biologiczne stosowane w reumatologii są w różnym stopniu immunogenne

22 3 istotne klinicznie potencjalne konsekwencje immunogenności bioleków Wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych bądź anafilaktycznych Odpowiedź immunologiczna na stosowane w celach terapeutycznych białko może zmniejszyć efektywność jego działania Odpowiedź immunologiczna na egzogenne białko może stymulować odpowiedź autoimmunologiczną (przeciw endogennym białkom chorego, ale i de novo procesy autoimmunizacyjne)

23 Indukowanie powstawania autoprzeciwciał przez leki biologiczne Wkrótce po wprowadzeniu antagonistów TNF- do praktyki klinicznej, pojawiły się doniesienia o indukowaniu powstawania autoprzeciwciał przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA antykardiolipinowych (acl) autoprzeciwciał narządowo swoistych 1. Kolarz B. i wsp. Autoimmunizacja w trakcie terapii biologicznej z zastosowaniem antagonistów TNF. Postępy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: Kolarz B, Majdan i wsp. M ApL during 6 month treatment with infliximab Med. Scien Mon 2014; 20:

24 Obecność przeciwciał przeciw lekom biologicznym zwiększa ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak: Anti-drug antibodies (ADAbs) u około 50% na ADA, INF, biosymilary INF; w około 20% sekukinumab, etanercept, golimumab reakcje ogólne i miejscowe przy podawaniu leku prowadzi do zmniejszenia skuteczności leczenia wtórnej utraty pozytywnej odpowiedzi na zastosowane leczenie

25 Anty-Adalimumab przeciwciała With MTX Without MTX Adalimumab EU SPC APR 2012.

26 Autoimmune diseases induced by biological agents. A double - edged sword Ramos-Casals M i wsp., 2010, 9, 188 Na podstawie analizy bazy Medline Ponad 800 przypadków opisanych wtórnych do terapii biologicznych Bardzo różne schorzenia opisano: systemowe: SLE; vasculitis; sarkoidozę; zespół antyfosfolipidowy narządowo- specyficzne: śródmiąższową chorobę płuc; uveitis; zapalenie nerwu wzrokowego; obwodowe neuropatie; SM; autoimmunologiczne zapalenie wątroby Miesiąc do roku od rozpoczęcia terapii Całkowite ustąpienie objawów chorobowych u 75% po przerwaniu terapii Najgorsze rokowanie w zapalnej chorobie oczu; śródmiąższowej chorobie płuc i chorobach demielizacyjnych

27 Podsumowanie Długotrwała ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia lekami biologicznymi musi uwzględniać bardzo zróżnicowane postacie kliniczne spondyloatropatii (osiowe, obwodowe, 5 postaci klinicznych ŁZS) - dlatego też muszą być do tej oceny użyte bardzo różne narzędzia Opublikowano w 2018 wspólne zalecenia T2T dla SpA dla osiowej i obwodowej SpA oraz dla PsA. Dyskusja czy powinno się oceniać PsA z użyciem jednowymiarowych skal gdy musimy uwzględnić wiele domen charakterystycznych dla PsA Na to pytanie nie ma odpowiedzi Dostępne oceny porównawcze przemawiają za tym: - skuteczność i bezpieczeństwo poszczególnych inhibitorów TNF stosowanych w leczeniu objawów stawowych SpA są podobne - różnią się natomiast w skuteczności leczenia objawów pozastawowych Ze względu na ograniczenie w skuteczności dostępnych leków biologicznych konieczne są dalsze badania nad nowymi cząsteczkami bardziej skutecznie opanowującymi chorobę

28 Dziękuję za uwagę