leczenia i poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych.

Transkrypt

1 WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY Klinika Dermatologiczna CSK MON Różnorodny obraz zmian skórnych w przebiegu zapalenia skórnomięśniowego, aktualne możliwości leczenia i poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych. Witold Owczarek

2 Zapalenie skórno-mięśniowe (DM) Należy do grupy idiopatycznych miopatii zapalnych (IIM). Ma podłoże autoimmunologiczne. Cechuje się obecnością zmian skórnych i/lub objawami zapalenia mięśni. Rozpowszechnienie 5-11 przypadków na mieszkańców.

3 Charakterystyka zmian skórnych w DM Zwykle pojawiają się jako pierwsze przed objawami mięśniowymi (od kilku miesięcy do kilku lat) Mogą pojawić się równocześnie z objawami mięśniowymi Przy niespecyficznych zmianach rumieniowych bez objawów mięśniowych- problem diagnostyczny

4 Patofizjologia zmian skórnych w DM i innych IIM- polimorfizm genowy Polimorfizm alleli genu TNF-α ( zwiększone wydzielanie TNF-α; czynnik ryzyka rozwoju DM młodzieńczego i dorosłego) Nadwrażliwość na promieniowanie UV (UVA i UVB)- wywoływanie i zaostrzanie zmian skórnych; być może jest ona związana z allelem TNF-α -308A (zwiększa indukowaną UV apoptozę keratynocytów) Allel TNF-α -308A- związany z przewlekłością JDM, z rozwojem kalcynozy oraz owrzodzeń skóry Polimorfizm IL-1α-889 CC- rozwój kalcynozy w JDM

5 Patofizjologia zmian skórnych w DM i innych IIM- waskulopatia Zmiany naczyń włosowatych w okolicy paznokci, w tym dylatacja, okluzja, pętle drzewkowate, krwotoki i zanik naczyń korelują z aktywnością choroby skóry, ogólną aktywnością choroby, nasileniem przebiegu choroby i czasem trwania nieleczonej choroby. Wykazano, że u osób dorosłych z DM skórny przepływ krwi jest zwiększony w porównaniu z osobami zdrowymi, nawet w obszarach pozornie niezmienionej skóry. Sugeruje to nieprawidłowości w regulacji kapilarnego przepływu krwi.

6 Patofizjologia zmian skórnych w DM i innych IIM-complement-mediated injury Mascaro i in. wykazali rolę urazu, w którym pośredniczy dopełniacz, ukazując kompleksy atakujące błonę (MAC, C5-9) w ścianach naczyń krwionośnych zajętej skóry i mięśni. Crowson i Magro wykazali większy stopień poszerzenia naczyń, uszkodzenia śródbłonka, odkładania się MAC i fibryny oraz zanik naczyń u dorosłych pacjentów z DM w porównaniu z pacjentami z SCLE poprzez zastosowanie pośredniej techniki immunofluorescencyjnej.

7 Patofizjologia zmian skórnych w DM i innych IIM- plazmocytoidalne DC Plazmacytoidalne komórki dendrytyczne (PDC) wydają się mieć kluczowe znaczenie w patofizjologii IIM. PDC znalezione w normalnej tkance mięśniowej są niedojrzałe i rozproszone w mięśniu; znalezione biopsjach DM są dojrzałe i zlokalizowane w obszarach nacieków z komórek jednojądrzastych. Sugeruje to, że dojrzewanie i lokalizacja PDC są ważne w patogenezie IIM. Ostatnie badania wykazały preferencyjną lokalizację PDC w naskórku z biopsji skóry pobranych od pacjentów z DM; potwierdza to specyficzną miejscowo patogenną rolę PDC w zmianach skórnych DM. Dojrzałe PDC wytwarzają duże ilości interferonu typu 1, który pobudza wydzielanie wielu białek m.in. o właściwościach angiostatycznych.

8 Patofizjologia zmian skórnych w DM i innych IIM- mikrochimeryzm U dzieci z JDM istnieje większe prawdopodobieństwo posiadania komórek chimerycznych, przy czym komórki te znajdują się zarówno w biopsjach mięśni, jak i w krwi obwodowej. Są to głównie limfocyty B i komórki dendrytyczne. Zaobserwowano, że przenoszone przez matki komórki T są reaktywne wobec komórek T dziecka, co oznacza, że te komórki chimeryczne są immunologicznie czynne i mogą uczestniczyć w procesie chorobowym.

9 Patofizjologia zmian skórnych w DM i innych IIM- podobieństwo do GVHD Poikiloderma występuje w GVHD i DM, chociaż może być również obserwowana w innych patologiach, jak np. w uszkodzeniu słonecznym skóry. Histopatologiczne cechy biopsji skóry w obu chorobach mogą być nie do odróżnienia; charakteryzują się interface dermatitis, z łagodnym stanem zapalnym i apoptotycznymi keratynocytami. Ponadto istnieją podobne zmiany w mikrokrążeniu IIM, twardzinie skóry i GVHD.

10 Kryteria diagnostyczne DM Dalakas and Hohlfeld s

11 Kryteria diagnostyczne DM Bohan and Peter Rozpoznanie zapalenia skórno-mięśniowego (DM) uważa się za pewne, prawdopodobne i możliwe gdy zmiany skórne są związane odpowiednio z 3, 2 lub 1 kryterium mięśniowym. Kryteria wykluczenia: centralne lub obwodowe choroby neurologiczne, dystrofie mięśniowe, ziarniniakowe i zakaźne zapalenie mięśni, miopatie metaboliczne i endokrynologiczne, myasthenia gravis.

12 Kryteria diagnostyczne DM Bohan and Peter

13 Kryteria rozpoznania ADM Rozpoznanie: 2 główne kryteria lub 1 główne kryterium i 2 mniejsze kryteria Biopsja co najmniej jednej zmiany skórnej powinna wykazywać zmiany typowe dla DM

14 Postaci DM Klasyczna Dziecięca Paraneoplastyczna Indukowana lekami Bez zajęcia mięśni

15 Podział zmian skórnych w DM (wg Euwera i Sontheimera) PATOGNOMONICZNE dla DM - grudki Gottrona - objaw Gottrona WYSOCE CHARAKTERYSTYCZNE dla DM - rumień heliotropowy wokół oczu - teleangiektazje okołopaznokciowe - symetryczny rumień MOGĄCE ODPOWIADAĆ DM - poikilodermia - wapnica podskórna

16 Grudki Gottrona Zmiany grudkowe zlokalizowane głównie na powierzchniach grzbietowych stawów międzypaliczkowych lub śródręcznopaliczkowych, barwy sinoczerwonej, o hiperkeratotycznej powierzchni, z centralną atrofią. U 54% pacjentów z DM (najczęściej w ADM)

17 Grudki Gottrona

18

19

20

21 Objaw Gottrona symetryczny, sino-czerwony rumień z obrzękiem lub bez obrzęku obejmuje powierzchnie grzbietowe stawów międzypaliczkowych lub śródręcznopaliczkowych, powierzchnie wyprostne stawów kolanowych i kostki przyśrodkowe. U 46% chorych z DM (najczęściej w ADM)

22

23 Rumień heliotropowy wokół oczu Sino-czerwone lub fiołkowe zabarwienie rumienia Z obrzękiem lub bez obrzęku powiek i tkanki oczodołowej

24 Rumień heliotropowy wokół oczu

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34 Teleangiektazje okołopaznokciowe ( z atrofią lub bez atrofii oskórka)

35

36

37 Symetryczny rumień Fiołkowe zabarwienie Zlokalizowany na powierzchniach grzbietowych rąk i palców, wzdłuż przebiegu ścięgien rąk, na wyprostnych powierzchniach ramion i przedramion, barkach, szyi, dekolcie, górnej części klatki piersiowej, centralnej części twarzy i czoła Rumień w obrębie karku i ramion (tzw. objaw szala) Rumień bocznych powierzchni okolicy biodrowej i ud (objaw kabury)

38 Symetryczny rumień

39

40

41

42

43

44 Symetryczny rumień (flagellate erythema)

45

46 Objaw kabury

47 Poikilodermia Fiołkowy rumień z towarzyszącymi teleangiektazjami, hipopigmentacją, hiperpigmentacją i powierzchowną atrofią Obejmuje głównie tylną powierzchnię barków, plecy, pośladki, dekolt i górną część klatki piersiowej

48 Poikilodermia (objaw szala)

49 Poikilodermia

50 Wapnica Wapnica tkanek miękkich występuje często w DM, szczególnie u dzieci, i jest niezależna od czasu trwania choroby. Ok. 50% dzieci z DM; wykazuje tendencję do spontanicznego ustępowania u części chorych. Wapnica u dzieci rzadko ulega regresji. Złogi wapnia mogą występować śródskórnie, podskórnie, w obrębie powięzi albo mięśni, ze szczególną predyspozycją do umiejscawiania się w obrębie mikrourazów. Powikłania to owrzodzenia skóry z przetokami i wtórne zakażenia.

51

52

53

54 Inne objawy skórne w przebiegu DM Ręce mechanika Stopy wędrowca (zmiany skórne przypominające wyprysk rogowaciejący) Nadwrażliwość na światło słoneczne Łysienie ogniskowe niebliznowaciejące Objaw Raynauda (w około 40%) Zapalenie tkanki podskórnej (panniculitis) Obrzęki tkanki podskórnej Postać Wonga (???)- postać imitująca łupież czerwony mieszkowy (zmiany skórne zlokalizowane są okołomieszkowo) Świąd skóry- w bad. Shirani i wsp. u 80% osób; w skali VAS 44,7 (0-100pkt)

55

56

57 DM dermatomyositis, PM polymyositis, ILD interstitial lung disease, Jo-1 anti-jo-1 autoantibodies, U1RNP anti-u1-ribonucleoprotein autoantibodies Charakterystyka kliniczna 9 pacjentów ze stopami wędrowca

58

59 Łysienie ogniskowe niebliznowaciejące

60

61

62

63 Both CDM and CADM have skin features that serve as classification criteria, including scalp dermatomyositis (SDM). To date, SDM with or without alopecia has been poorly characterized ; however, SDM was shown to have a relatively high frequency, even if studies are relatively small (range: 28 82%). In addition to clinical changes that are observed by the naked eye, DM also causes vascular changes that have been extensively studied by capillaroscopy of the proximal nail fold.

64 In 24 patients, SDM was evident on clinical examination with a prevalence of 77.4%. SDM was characterized by erythema in all cases. Other symptoms included: -scales,(as erythemato-squamous plaques) in 20 (83.3%) patients, -alopecia in 21 (87.5%) patients -pruritus in 17 (70.8%) patients -scalp poikiloderma in 16 (51.6%) patients. No patient presented with calcinosis or ulceration. Eighteen patients (75%) had classical findings of a DM flare in association with SDM, and only 6 patients had scalp involvement as isolated symptom. 20 biopsies (64.5%) were performed, mostly finding interface dermatitis in all cases

65 Biopsja skóry głowy

66

67

68 Panniculitis in dermatomyositis is rare. Histopathologic findings of panniculitis dermatomyositis are identical to those of lupus panniculitis. The final diagnosis requires clinic pathologic correlation.

69

70

71

72

73

74

75 Autoantibody Antigen Target Associated Clinical Phenotype Anti-Mi-2 Nuclear helicase Reduced risk of interstitial lung disease, better response to therapy with fewer flares, overall good prognosis Associated Cutaneous Features Heliotrope rash, Gottron s papules, V- and shawl-sign rashes, cuticular overgrowth Anti-synthetase (anti-jo-1, anti-pl-7, anti-pl-12, anti- EJ, anti-oj, anti-ks, anti- Zo, others) Aminoacyl trna synthetase Fever, polyarthritis, interstitial lung disease, moderate to severe myositis; good response to corticosteroid therapy, but flare after tapering, less favorable prognosis Mechanic s hands, Raynaud s Anti-PM-Scl PM-Scl complex, comprising nucleolar polypeptides Overlap with scleroderma, risk of pulmonary/renal disease En coup de sabre, beaklike facies, severe Raynaud s, and sclerodactyly Anti-p kd protein preliminarily identified as transcriptional intermediary factor 1 gamma Common in adult and juvenile DM, malignancy associated DM, overlap myositis in DM, decreased risk of interstitial lung disease Skin ulceration, erythroderma, edema, generalized lipodystrophy, V- and shawl-sign rashes, Gottron s papules Anti-CADM kd protein of unknown specificity Amyopathic DM, increased risk of interstitial lung disease Classic cutaneous features of DM Heliotrope rash, Gottron s papules

76 Pacjenci z DM Kliniki Dermatologicznej WIM

77 1 pacjentka (sierpień 2014)