Leczenie eskalacyjne w terapii SM. Dr n. med. Katarzyna Kurowska

Transkrypt

1 Leczenie eskalacyjne w terapii SM Dr n. med. Katarzyna Kurowska

2 Wczesna i skuteczna terapia SM jest kluczowa dla opóźnienia nieodwracalnego uszkodzenia neurologicznego ZAPALENIE UTRATA TKANKI REGENERACJA NEURODEGENERACJA Trapp BD et al. Curr Opin Neurol. 1999;12: ; Trapp BD et al. J Neuroimmunol. 1999;98:49-56; Trapp BD et al. Neuroscientist. 1999;5:48.

3 Ostre uszkodzenie włókien nerwowych (aksonów) jest najbardziej intensywne we wczesnej fazie SM iczba aksonów APP-dodatnich a ksony: mniejszenie liczby w czasie 1 Ilościowe określenie przerwania aksonów w ogniskach SM 2, b ,000 Aksony APP-dodatnie/mm Przerwane aksony/mm 3 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 Nasilone procesy przerwania włókien nerwowych (aksonów) w aktywnych zmianach 0 <1rok 1-5 lat 5-10 lat >10 lat Czas trwania choroby 0 Aktywne zmiany Przewlekłe Przewlekłe Istota biała aktywne aktywne bez ognisk zmiany w zmiany w chorobowych korze mózgu korze mózgu Immunobarwienie z użyciem przeciwciał Zmniejszenie nasilenia uszkodzenia skierowanych przeciwko niefosforylowanym aksonów neurofilamentom (nonphysphorylated neurofilament, SMI-32) a) Wskaźnik uszkodzenia aksonów. b) Immunobarwienie tkanki mózgu zmarłych chorych (n=5). Piśmiennictwo: 1. Kuhlmann T et al. Brain. 202;125(Pt 10): Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:

4 Uszkodzenia % Uszkodzenia % Możliwości remielinizacji w przebiegu SM: Zmniejszenie w późniejszych stadiach choroby 1 Największe możliwości remielinizacji we wczesnych stadiach choroby Całkowita remielinizacja: wczesne fazy: 50% vs, faza przewlekła: 13% Zmiany we wczesnych fazach MS (Biopsje) Zmiany w przewlekłych fazach MS (Autobiopsje) Ocena Ocena Remielinizacja Remielinizacja Ocena 0: Całkowita demielinizacja Ocena 1: Remielinizacja pojedynczych włókien Ocena 2: Remielinizacja mniejszych obszarów Ocena 3: Remielinizacja na całej powierzchni Piśmiennictwo: 1. Goldschmidt T et al. Neurology. 2009;72:

5 Uzasadnienie dla wczesnej terapii stwardnienia rozsianego Zmieniające się koncepcje leczenia stwardnienia rozsianego Nieodwracalne uszkodzenie nerwów występuje bardzo wcześnie i jest (przynajmniej częściowo) związane z zapaleniem Pozytywne wyniki badań obejmujących pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym (CIS) Stopień nasilenia choroby Zmiany longitudinal ne podłoża immunopat ologicznego Lek immunomodul ujące wpływają na zapalenie, które dominuje we wczesnych fazach choroby Uzasadnienie dla wczesnej terapii stwardnienia rozsianego Wraz z czasem trwania stwardnienia rozsianego mechanizmy naprawcze mogą być mniej efektywne Rozprzestrz enianie się antygenu Korzyści odległe wczesnej terapii Wczesny przebieg choroby wpływa na jej rozwój w perspektywi e odległej Dane potwierdzające lepszą odpowiedź na leczenie we wczesnych fazach choroby Comi G, Radaelli M, Sørensen PS; Lancet. 23 listopada 2016r.. pii: S (16) doi: /S (16)

6 Wyniki kontrolowanych placebo badań klinicznych oceniających leki zarejestrowane do leczenia chorych na rzutowo-remisyjne stwardnienie rozsiane Dawka i droga podania Suteczność Wskaźnik rzutów (% redukcji) Progresja niesprawno ści (% redukcji) Aktywność MRI (% redukcji) Bezpieczeństwo i tolerancja* Częste działania niepożądane Ciężkie działania niepożądane Interferon beta-1a; badanie MSCRG 3 ; n=301 Interferon beta-1a; badanie PRISMS 4 ; n=560 Interferon beta-1b; badanie MSSG 5 ; n=372 Octan glatirameru; badanie CMSSG 6 ; n= μg 1 raz na tydzień, domięśniowo 44 μg 3 razy/tydzień, podskórnie 250 μg, co drugi dzień, podskórnie 20 mg, 1 raz/dobę, podskórnie 32% (18% ) 37% 27% (NS) Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zespół Bardzo rzadko hepatotoksyczność grypopodobny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, depresja 33% 31% 78% Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zespół Rzadko hepatotoksyczność grypopodobny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, depresja 34% 29% (NS) 83% Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zespół Bardzo rzadko hepatotoksyczność grypopodobny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, depresja 29% 12% (NS) 35% Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, Brak lipoatrofia, zespół grypopodobny, reakcja ogólnoustrojowa Natalizumab; AFFIRM 7 ; n=942 badanie 300 mg, 1 raz na 4 tygodnie, dożylnie 68% 54% 83% Reakcje związane z infuzją i zakażenia Rzadko reakcje nadwrażliwości, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Fingolimod; badanie 0,5 mg raz na dobę, FREEDOMS 1 8, n=1272 oraz doustnie badanie FREEDOMS 2 9, n= % i 50% 37% i 28% (NS) 75% i 74% Bradykardia, blok przewodzenia, obrzęk plamki, zakażenia Uogólnione zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV), postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, opryszczkowe zapalenie mózgu Mitoksantron; MIMS 10 ; n=194 badanie 12 mg/m 2, 1 raz na 3 miesiące, dożylnie 68% 64% 85% Nudności, łysienie, leukopenia, nieregularne miesiączki Kardiotoksyczność, ostra białaczka polekowa Teryflunomid; badanie 14 mg, 1 raz na dobę, TEMSO 11, n=1086 oraz doustnie badanie TOWER 12, n= % i 32% 30% i 33% 69%; nie oceniono Biegunka, przerzedzenie włosów, wysypki skórne Brak Fumaran dimetylu; badanie 240 mg, dwa razy na 53% i 44% 38% i 21% 85% i 71% Zaczerwienienie twarzy, zaburzenia DEFINE 13, n=1237 oraz dobę, doustnie (NS) żołądkowo-jelitowe badanie CONFIRM 14, n=1430 Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa Alemtuzumab ; badanie 12 mg 1 raz/dobę przez 55% i 48% 30% (NS) i (NS) i (NS) Reakcje związane z infuzją, zespół Zaburzenia tarczycy, małopłytkowość CARE-MS I 15, n=578 oraz 5 dni, a po 12 41% uwalniania cytokin, zakażenia immunologiczna, zespół Good-Pasture badanie Comi CARE-MS G, Radaelli II 16, n=628 M, Sørensen miesiącach raz PS; na Lancet. dobę 23 listopada 2016r. pii: S (16) doi: /S (16)

7 Algorytm terapeutyczny dla uprzednio nieleczonych pacjentów z RRSM (European Journal of Neurology 2016) działania niepożądane Aktywność choroby Działania niepożądane Stratyfikacja ryzyka Zmieniające się koncepcje leczenia rzutowo-remisyjnego stwardnienia rozsianego Leczenie pierwszej linii* Leczenie drugiej linii* Leczenie eksperymentalne Fumaran dimetylu Teryflunomid Aktywność przebijająca choroby Aktywność przebijająca choroby Leczenie poza wskazaniami rejestracyjnymi/ eksperymentalne Interferon beta Octan glatirameru Stratyfikacja ryzyka Stratyfikacja ryzyka Przeszczepienie autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych *Pacjenci z szybko postępującym, ciężkim RRSM powinni rozpoczynać leczenie bezpośrednio od leków drugiej linii. Aktywność przebijająca choroby jest definiowana jako jeden nowy nawrót kliniczny o istotnym wpływie na niewydolność ruchową i/lub pojawienie się nowych objawów radiologicznej aktywności choroby ( 3 aktywne zmiany w MRI) w okresie ostatniego roku leczenia pierwszej linii. Mając na uwadze wiedzę na temat profilu korzyść/ryzyko dostępnych na rynku leków stosowanych w SM, w tym na temat czynników wpływających na adherencję do leczenia, zasugerowano, że leczenie doustnefumaranem dimetylu lub teryflunomidem powinno być preferowane do rozpoczynania terapii pierwszej linii u pacjentów z rozpoznanym de novo RRSM. W przypadku stwierdzenia aktywności przebijającej choroby w trakcie leczenia pierwszej linii lub szybko postępującego ciężkiego RRSM należy w leczeniu drugiej linii, po dokładnej stratyfikacji profilu korzyść/ryzyko, zastosować natalizumab, fingolimod lub alemtuzumab. Torkildsen Ø, Myhr KM, Bø L; Eur J Neurol Jan;23 Suppl 1: doi: /ene Przegląd informacji.

8 Algorytm terapeutyczny dla pacjentów z rzutowo-remisyjnym SM (Lancet; listopad 2016r.) Wstępny wybór leczenia Intensyfikacja leczenia Leczenie poza wskazaniami rejestracyjnymi Pacjenci z SM o średniej aktywności Fumaran dimetylu Teryflunomid* Interferon beta i octan glatirameru Pacjenci z agresywnym SM Natalizumab JCV Ab- JCV Ab+ (wysokie) JCV Ab+ (niskie) Fingolimod Alemtuzumab Wybór Działania niepożądane Wybór Suboptymalny efekt Natalizumab JCV Ab- JCV Ab+ (wysokie) JCV Ab+ (niskie) Fingolimod Alemtuzumab Mitoksantron Wybór Skutki uboczne Działania niepożądane Subopt Działania niepożądane ymalny efekt Suboptymalny efekt Suboptymalny efekt Leki eliminujące limfocyty B Rytuksymab Ofatumumab Suboptymalny efekt Intensywna immunosupresja z przeszczepieniem autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych Generalnie wybór leku do terapii początkowej lub intensyfikacji leczenia powinien opierać się na analizie profilu korzyść/ryzyko; poza tym leczenie powinno być dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta określanych na podstawie rozmowy między pacjentem i neurologiem prowadzącym. W przypadkach rozwoju działań niepożądanych lub suboptymalnego efektu leczenia można spróbować alternatywnego leku o innym mechanizmie działania. Ab=przeciwciało. SM = stwardnienie rozsiane. *Kobiety planujące zajście w ciążę w okresie kolejnych 1 2 lat nie powinny wybierać teryflunomidu. Mając na uwadze ciężkie działania niepożądane, mitoksantron nie jest zalecany do stosowania w zwykłej terapii pacjentów z rzutowo-remisyjnym SM Comi G, Radaelli M, Sørensen PS; Lancet. 23 listopada 2016r.. pii: S (16) doi: /S (16)

9 Terapia rekonstytucyjna układu immunologicznego (IRT) różni się od przewlekłej immunosupresji i immunomodulacji Terapia rekonstytucyjna układu immunologicznego Przewlekła immunosupresja Immunomodulacja Krótki kurs leczenia powodujący rekonstytucję układu immunologicznego wpływa na długotrwałą, jakościową zmianę funkcji immunologicznej Leczenie podtrzymujące/ eskalacyjne powodujące ciągłą immunosupresję leczenie przewlekłe, które jest utrzymywane i/lub intensyfikowane w czasie powoduje zmianę funkcji immunologicznej wyłącznie w fazie aktywnej terapii Leczenie podtrzymujące/ eskalacyjne powodujące ciągłą immunomodulację 9 Giovannoni G., Imune system resetting and long-term remission in MS: rationale and possibilities

10 Terapie podtrzymujące (MET) a terapie rekonstytucyjne układu immunologicznego (IRT) Terapie podtrzymujące (MET) Terapie rekonstytucyjne (IRT) Terapie przewlekłe, stosowane w sposób ciągły, powtarzalny Skuteczność niska do bardzo wysokiej Działanie odwracalne Postrzegane jako terapie o niższym ryzyku ryzyko skumulowane lub zwiększone w czasie Przykłady GA, IFN β, teryflunomid, fumaran dimetylu, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab Nawrót aktywności choroby Odpowiedź suboptymalna lub niepowodzenie Aktywność choroby z odbicia wysoce prawdopodobna, może stanowić zagrożenie życia Ciąża Brak szans na wyleczenie Choroba z odbicia SP SM i postępujący zanik mózgu Krótki kurs leczenia Wysoka lub bardzo wysoka skuteczność Działanie nieodwracalne Postrzegane jako terapie o wyższym ryzyku, ale zmniejszającym się w czasie Przykłady Mitoksantron, kladrybina doustna, alemtuzumab, HSCT-BMT Nawrót aktywności choroby Marker ponownego leczenia Aktywność choroby z odbicia mniej prawdopodobna, mało prawdopodobne zagrożenie życia Ciąża Potencjalnie prowadząca do wyleczenia (?) lat badań Giovannoni G., Imune system resetting and long-term remission in MS: rationale and possibilities :

11 Propozycja nowej klasyfikacji terapii stwardnienia rozsianego Leczenie podtrzymujące/ eskalacyjne (MET) Terapia rekonstytucyjna układu immunologicznego (IRT) Leczenie przewlekłe, modyfikujące funkcje ukł. immunologicznego tak długo jak długo jest stosowane Krótki kurs leczenia, powodujący długotrwałą zmianę jakościową w układzie immunologicznym Immunomodulacja Immunosupresja Selektywna IRT (SIRT) Nieselektywn a IRT (NIRT) MET zapewniające przewlekłą immunomodulację np. interferon ß MET zapewniające przewlekłą immunosupresję np. fingolimod, natalizumab, ocrelizumab IRT selektywnie hamująca adaptacyjny układ immunologiczny kladrybina w postaci tabletek IRT hamująca zarówno adaptacyjny jak i wrodzony układ immunologiczny np. alemtuzumab 1. Giovannoni G., Neurotherapeutics October 2017, Volume 14, Issue 4, pp , 2. Giovannoni G., Imune system resetting and long-term remission in MS: rationale and possibilities :

12 Propozycja zmiany algorytmu leczenia chorych z SM Określ postać SM u pacjenta Wybierz strategię leczenia Leczenie podtrzymujące-eskalacyjne Terapia rekonstytucyjna układu immunologicznego (IRT) Wybierz terapię Wybierz terapię IFNbeta /GA Fingo/DMF/ Tery Nz/Ocr Alem Klad HSCT + Rozpocznij lub zmień lub zintensyfikuj leczenie Ponowny początek leczenia Pełny kurs leczenia/ ponowne leczenie Ponowny początek leczenia Monitorowanie Monitorowanie Tak Niepowodzenie leczenia? Nie Aktywność choroby Tak IFNβ = interferon beta; NAB = przeciwciała neutralizujące; T2T = leczenie do osiągnięcia celu; NEDA = brak oznak aktywności choroby; *HSCT = przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych Giovannoni G., Imune system resetting and long-term remission in MS: rationale and possibilities :

13 Wczesna terapia dane naukowe potwierdzają istotne znaczenie wczesnego leczenia (2016) Stopień nasilenia Zapalenie Degeneracja Niewydolność ruchowa Odpowiedź na leczenie Pierwszy rzut kliniczny Aktywność choroby we wczesnych fazach rzutowych stanowi czynnik predykcyjny odległej niewydolności ruchowej W początkowej fazie choroby dominuje aktywność zapalna, która zmniejsza się wraz z czasem trwania tego schorzenia Aktywność zapalna cel stosowania leków modyfikujących przebieg choroby w rzutowo-remisyjnym stwardnieniu rozsianym Comi G, Radaelli M, Sørensen PS; Lancet. 23 listopada 2016r.. pii: S (16) doi: /S (16) Czas

14 Dziękuję za uwagę.